专利名称：一种新的马来酸依那普利的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新的化学合成方法，特别是一种马来酸依那普利的制备方法。
马来酸依那普利是一种新型降低血压的药物，口服后迅速水解成活性产物，可有效地抑制血管紧张素转化酶，从而抑制肾素——血管紧张素系统，以达到降低血压的作用。
其化学名称为N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸(Z)-2-丁烯二酸盐。
英文名称Enalapril Maleate.
分子式 C20H28N2O5.C4H4O4分子量 492.52外观白色粉末结晶化学结构式
马来酸依那普利是血管紧张素转换酶抑制剂，也是一种前体药物，口服后其乙酯部分在肝内被迅速水解，转化成它的有效代谢物—依那普利拉(Enalaprilat)，从而强烈抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素的含量，造成全身血管舒张，起到降压作用。口服马来酸依那普利，大约能有68％被吸收；与食物同服时，不影响它的生物利用度。服药后1-2小时，血浆依那普利浓度可达峰值；服药后3-6小时，依那普利拉血浆浓度也达峰值，半衰期为11小时，最终由肾脏排泄。所以，目前是治疗高血压的最优药物之一。
在美国专利U、S、Pat 4 374 829、日本公开特许公报0 121 298、欧洲专利EP79,521，以及匈牙利HU 44,578专利文献中披露了马来酸依那普利的制备方法，其中间体制备条件苛刻，所用原料中氰化钾、氰基硼氢化钠(NaBH3CN)都属剧毒品，在Pd/C催化下氢化还原，所得的产品纯度不理想，必须精制。
本发明专利的目的是提供一种新的简捷而又直接地引入一种能保护双基的马来酸依那普利的有机合成制备方法。
本发明的新的马来酸依那普利的制备方法包括将脯氨酸原料在催化剂的作用下进行甲硅烷基化反应，得到N,O-双三甲基硅脯氨酸(Ⅱ)；另将N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酸与咪唑进行脱水反应，得到N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰基咪唑(Ⅲ)；将所述(Ⅱ)和(Ⅲ)在四氢呋喃和二氯甲烷溶剂下进行缩合反应；将缩合反应产物进行水解反应；将水解反应产物溶解后，与顺丁烯二酸反应，即可得到目的产物—马来酸依那普利。
其中，所述脯氨酸原料在催化剂的作用下进行的甲硅烷基化反应中，所述引入的甲硅烷基化试剂可以是甲硅烷胺类化合物或甲硅烷酰胺类化合物，包括六甲基二硅氨烷(HMDS)、双三甲基硅脲(BSU)、N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)、双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺；所述反应溶剂可以是极性有机溶剂，它们包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺(HPT)、四氢呋喃(THF)，或是它们按任何比例混合在一起的混合溶剂；所述反应催化剂是药学上可以接受的无机酸、有机酸和碱，包括盐酸、硫酸、磷酸、氢氧化钾、氧氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸及甲磺酸；反应温度可以在-10℃-25℃，且反应在常压下进行。所得到的N,O-双三甲基硅脯氨酸的结构为
所述N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酸与咪唑进行的脱水反应中，所述反应在非极性有机溶剂如四氢呋喃(THF)中进行，其反应可以在-10℃-70℃常压下进行。得到的反应产物的结构为
式中Het代表咪唑基或2-巯基噻唑基。
所述(Ⅱ)和(Ⅲ)进行的缩合反应中，所述反应是在非极性有机溶剂中进行的，其反应条件可以在-10℃-25℃、常压下进行。得到反应产物的结构为
所述缩合反应产物进行的水解反应中，反应催化剂可以是药学上可以接受的无机酸，有机酸和碱，包括盐酸、硫酸、磷酸；氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁；甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸及甲磺酸；反应可以在常温常压下进行，以除去保护基得到依那普利(Ⅴ)，其结构为
式中R代表乙基或是氢基。
所述水解反应产物与顺丁烯二酸的反应是将所得到的混合光学异性体的依那普利(Ⅴ)用氯仿或者乙腈溶解后，与马来酸(即顺丁烯二酸HC-COOH)反应。最终HC-COOH得到目的产物马来酸依那普利白色粉未结晶(Ⅰ)，反应条件可在室温-60℃、常压下进行。
本发明的新的制备马来酸依那普利的化学合成方法科学合理，可直接简捷地引入双基团保护基，收率高达94％以上，且产品纯度高。
下面结合实施例进一步描述本发明。
实施例一种马来酸依那普利的化学合成制备方法，它包括五个步骤第一步骤是N,O-双三甲基硅脯氨酸，又称(N-三甲硅基脯氨酸三甲硅脂)的制备将1摩尔的L-脯氨酸原料在6倍的四氯呋喃(THF)溶剂中，充分溶解后加入少量干燥的无水乙酸催化剂，搅拌均匀后，逐步加入2.5摩尔的N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)，同时，用冰盐水将反应温度降至0℃以下；在此反应过程中，温度仍可逐渐升温到室温；此反应时间需要2小时左右，当溶液PH值趋于中性时为反应终止。
第二步骤是N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰基咪唑的制备
将1.2摩尔N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酸和1.2摩尔咪唑在室温、常压、无水乙酸酐中进行脱水反应。
第三步骤是将上述反应产物(Ⅱ)和(Ⅲ)在10倍的四氢呋喃(THF)和二氯甲烷(DCC)混合溶剂中进行常温、常压下的缩合反应。
第四步骤是N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸的制备，即将依那普利硅酯再加入适量水，进行水解反应得到依那普利，此水解反应可除去保护基得依那普利(Ⅴ)。
第五步骤是将上述依那普利(Ⅴ)用氯仿溶解后，再加入2摩尔的顺丁烯二酸，在室温常压下搅拌2-4小时，静置12小时后得目的产物(Ⅰ)，然后用丙酮冲洗几遍结晶物，最后在常温下真空干燥得到目的产物—马来酸依那普利结晶粉末。
本目的产物马来酸依那普利为白色结晶或粉末，溶解度好，易溶于水或醇，无臭或有微臭，味苦，能微溶于丙酮、氯仿、乙腈中，不溶于己烷，熔点为143-144.5℃(拌有分解)。
权利要求
1.一种新的马来酸依那普利的制备方法，其特征是包括将脯氨酸原料在催化剂的作用下进行甲硅烷基化反应，得到N,O-双三甲基硅脯氨酸(Ⅱ)；另将N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酸与咪唑进行脱水反应，得到N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰基咪唑(Ⅲ)；将所述(Ⅱ)和(Ⅲ)在四氢呋喃和二氯甲烷溶剂下进行缩合反应；将缩合反应产物进行水解反应；将水解反应产物溶解后，与顺丁烯二酸反应，即可得到目的产物—马来酸依那普利。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述脯氨酸原料在催化剂的作用下进行的甲硅烷基化反应中，所述引入的甲硅烷基化试剂可以是甲硅烷胺类化合物或甲硅烷酰胺类化合物，包括六甲基二硅氨烷(HMDS)、双三甲基硅脲(BSU)、N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)、双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺；所述反应溶剂可以是极性有机溶剂，它们包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺(HPT)、四氢呋喃(THF)，或是它们按任何比例混合在一起的混合溶剂；所述反应催化剂是药学上可以接受的无机酸、有机酸和碱，包括盐酸、硫酸、磷酸、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸及甲磺酸；反应温度可以在-10℃-25℃，且反应在常压下进行。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酸与咪唑进行的脱水反应中，所述反应在非极性有机溶剂如四氢呋喃(THF)中进行，其反应在-10℃-70℃、常压下进行。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述(Ⅱ)和(Ⅲ)进行的缩合反应中，所述反应是在非极性有机溶剂中进行的，其反应条件在-10℃-25℃、常压下进行。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述缩合反应产物进行的水解反应中，反应催化剂是药学上接受的无机酸、有机酸和碱，包括盐酸、硫酸、磷酸；氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁；甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸及甲磺酸；反应在常温常压下进行，以除去保护基得到依那普利(Ⅴ)。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述水解反应产物与顺丁烯二酸的反应是将所得到的混合光学异性体的依那普利(Ⅴ)用氯仿或者乙腈溶解后，与马来酸反应，最终得马来酸依那普利白色粉未结晶(Ⅰ)，反应条件在室温-60℃、常压下进行。
全文摘要
本发明为一种新的马来酸依那普利的制备方法,它包括将脯氨酸原料在催化剂的作用下进行甲硅烷基化反应,得到N,O－双三甲基硅脯氨酸(Ⅱ);另将N－[(S)－1－(乙氧羰基)－3－苯丙基]－L－丙氨酸与咪唑进行脱水反应,得到N－[(S)－1－(乙氧羰基)－3－苯丙基]－L－丙氨酰基咪唑(Ⅲ);将所述(Ⅱ)和(Ⅲ)在四氢呋喃和二氯甲烷溶剂下进行缩合反应;将缩合反应产物进行水解反应;将水解反应产物溶解后,与顺丁烯二酸反应,即可得到目的产物——马来酸依那普利。本发明的马来酸依那普利的制备方法科学合理,可直接简捷地引入双基团保护基,收率高达94%以上,且产品纯度高。
文档编号C07D207/00GK1224004SQ9812459
公开日1999年7月28日 申请日期1998年11月18日 优先权日1998年11月18日
发明者范伟光 申请人:范伟光