专利名称：新型z－伐昔洛韦结晶的制作方法
技术领域：
本发明涉及Z-伐昔洛韦(Z-valacyclovir)的新型结晶，它是世界广泛用作抗病毒药的阿昔洛韦的前药，现被认可作为疱疹、带状疱疹治疗药的伐昔洛韦的合成前体。
作为阿昔洛韦已知的9-[(2-羟基乙氧基)甲基]-鸟嘌呤尤其对疱疹类病毒具有很强的抗病毒活性，现在作为疱疹、带状疱疹等的治疗药在世界广泛使用。但是，阿昔洛韦的水溶性和口服吸收性差，因而存在着为了维持血浆中有效的抗病毒浓度必须大量给药的问题。
为改善这些性质进行研究的结果发现了氨基酸的酯，特别是L-缬氨酸的酯在口服吸收性等方面最好(特开昭64-68373号公报(欧洲专利公开596542A)、Antiviral Chemistry & Chemotherapy(1992 3(3)p157-164)。这个阿昔洛韦的L-缬氨酸酯(伐昔洛韦)作为阿昔洛韦的前药已经被美、英认可，希望成为可以替换阿昔洛韦的抗疱疹药。
作为伐昔洛韦的制造方法，已知通过还原反应除去Z-L-缬氨酸与阿昔洛韦进行反应得到的2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酸酯(Z-伐昔洛韦)的保护基团的方法(特开昭64-68373号公报)。但是，可以用作药品的伐昔洛韦要求杂质较少，作为前体的Z-伐昔洛韦也要求是高纯度、高品质的物质。
目前已知的Z-伐昔洛韦只是白色固体(特开昭64-68373号公报)，该白色固体存在质量、处理等方面的问题。因此本发明者们进行研究时，以Z-L-缬氨酸和阿昔洛韦为原料进行缩合，然后采用通常的方法析出结晶，将其过滤后干燥得到干燥的晶体，该结晶存在晶体纯度低、有吸湿性，产品质量方面存在很大的问题。
发明公开本发明的目的在于提供一种作为抗疱疹药有效的伐昔洛韦的合成前体--Z-伐昔洛韦的高纯度、吸湿性小的新型结晶。
本发明的目的在于提供Z-伐昔洛韦的上述新型结晶形态的制造方法。
这些以及其他目的将由本说明书的记载及实施例阐明。
本发明者们为实现上述目的进行了各种研究，结果发现通过加热将不良溶剂添加到缩合后的反应液中得到的悬浊液使之再溶解，将该溶液冷却析出晶体，然后在固液分离及干燥时通过控制晶体析出条件及干燥条件得到结晶纯度高、吸湿性小的新型Z-伐昔洛韦的结晶，从而完成了本发明。
也就是说，本发明提供一种2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酸酯的结晶，其特征在于用CuKα线使用粉末X射线衍射法进行测定时，至少在15.3°、21.3°、23.8°及27.2°的衍射角处具有衍射X射线的峰。
本发明提供一种上述结晶的制造方法，其特征在于在良溶剂中，在偶合剂及碱性催化剂的存在下，使阿昔洛韦与N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酸酯化，去除副反应产物及未反应物质，得到溶解有Z-伐昔洛韦的溶液，接着向每100重量份该溶液中添加50-4000重量份的不良溶剂，从而析出Z-伐昔洛韦的结晶，使之悬浊，加热该悬浊液，使析出的结晶完全再溶解，然后冷却，析出Z-伐昔洛韦的结晶，用上述不良溶剂洗净后，在55-80℃下干燥。
图面说明
图1是依照实施例1得到的本发明Z-伐昔洛韦结晶(A型结晶)的粉末X射线衍射图。
图2是依照比较例1得到的Z-伐昔洛韦结晶(B型结晶)的粉末X射线衍射图。
图3是在恒温恒湿室内条件下，将本发明的Z-伐昔洛韦结晶(A型结晶)和比较例Z-伐昔洛韦结晶(B型结晶)放置在室内时水分的经时变化图。
发明最佳实施方式为了取得本发明的结晶优选按照以下顺序进行操作。将依照特开昭64-68373号公报(欧洲专利公开596542A)中记载的方法得到的反应液中的二环己脲过滤除去后，向滤液中加入适当的不良溶剂。加热得到的悬浊液使之溶解后，将冷却得到的晶体分离，将其干燥，从而能够得到目的晶体。特开昭64-68373号公报(欧洲专利公开596542A)的记载内容也包含在本说明书的记载中。
另外，如果此时加入的不良溶剂的量少、或干燥温度过低，就不能得到目的晶体，得到没有工业实用性的结晶。因此，优选不良溶剂的量相对于每100重量份溶解有Z-伐昔洛韦溶液为50-4000重量份。另外，干燥温度优选55℃-80℃，更优选约58-65℃，最优选约60℃。
另外，如果必要，也可以在过滤二环已脲以前，通过向反应系统中添加醋酸分解未反应的二环己基碳化二亚胺，然后过滤、析出结晶并分离晶体。
作为添加的不良溶剂，可以使用水、醇类(例如甲醇、乙醇、变性乙醇、异丙醇等)、或水和低级醇以任意比例混合得到的溶剂。其中，优选甲醇、乙醇、异丙醇或其和水的混合物，更优选水和异丙醇的混合物，最优选水和异丙醇约1∶1(体积比)的混合物。
干燥方法没有特别规定，可以使用通气干燥机、流动干燥机、真空干燥机、喷雾干燥机、微粉干燥机等。
本发明的结晶的制备方法，具体的说例如可以采用以下的方法进行。
例如，可以在吡啶或二甲基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)等良性溶剂中，在N，N′-二环己基碳化二亚胺类偶合剂存在的条件下，使用二甲氨基吡啶类碱性催化剂，使用下述通式(I)表示的阿昔洛韦(式中的羟基及氨基也可以用适当的保护基团保护起来)和N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酸酯化。
具体的说，上述反应优选将N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酸和二甲氨基吡啶类碱性催化剂溶解于吡啶或二甲基甲酰胺等溶剂中，在其中加入通式(I)所表示的阿昔洛韦使之悬浊，然后向其中滴加溶解于与上述相同溶剂中的N，N′-二环己基碳化二亚胺类偶合剂，进行酯化反应。反应温度优选0℃-30℃。
接着，过滤除去反应液中的二环己脲，得到溶解有Z-伐昔洛韦的溶液。另外，也可以在过滤二环己脲以前，通过向反应系统中添加醋酸使未反应的二环己基碳化二亚胺分解。
在本发明中，在依照上述方法得到的Z-伐昔洛韦溶液每100重量份中添加不良溶剂50-4000重量份，析出Z-伐昔洛韦的结晶，使之悬浊，接着加热该悬浊液(约65℃)使析出的结晶完全再溶解。然后，优选从65℃经20-60分钟(优选约30分钟)冷却到60℃，再从60℃经40-120分钟(优选约60分钟)冷却到53℃，从而使Z-伐昔洛韦的晶体析出。接着，在53℃下用30-120分钟(优选约60分钟)使晶体成熟，然后，冷却至室温或室温以下，过滤得到结晶，用上述不良溶解洗净，得到湿晶体，将其在55℃-80℃下干燥，从而得到本发明的结晶。
以下结合参考例及实施例详细说明本发明。参考例 2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酸酯(Z-伐昔洛韦)的晶体析出前DMF溶液的制备用冷却到5℃的二甲基甲酰胺(DMF)溶解N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酸(Z-L-缬氨酸41.1kg，163.6mol)和二甲氨基吡啶(DMAP1.67kg，13.6mol)。再向此溶液中加入阿昔洛韦(相当于2/3的水合物32.34kg，136.3mol)使之悬浊，再添加含有60％二环己基碳化二亚胺(DCC)的DMF溶液(4.7kg，13.6mol)。然后，一边搅拌一边用约30小时的时间缓慢滴加60％DCC的DMF溶液(70.3kg，204.5mol)。滴加结束后，用高效液相色谱法分析反应液，原料中阿昔洛韦的残存量已经达到3％。为了使反应完全，进一步在5℃下搅拌10小时后，用高效液相色谱法分析，反应大体上是定量进行的。向反应液中加入醋酸(4.1kg，68.2mol)，分解未反应的DCC。过滤除去析出的白色固体后，用DMF(12L)洗涤滤饼，得到溶解有目的物的浓度为24wt％的DMF溶液200L。实施例1 干燥结晶A的制造过滤除去依照参考例制得的反应液中的二环己脲，向溶解有Z-伐昔洛韦24wt％的溶液50g中加入异丙醇与水的混合液(混合比1∶1 v/v)351ml(Z-伐昔洛韦的浓度为3.3wt％)，使溶液悬浊。加热到65℃，使结晶浆液完全溶解后，从65℃经30分钟冷却到60℃，再从60℃经1小时冷却到53℃。此时，在53℃下出现白色结晶。在这个温度下使之成熟1小时后，用15小时冷却到36℃，再冷却到10℃。过滤得到结晶，用异丙醇与水的混合液(混合比1∶1v/v)55ml洗涤，得到湿结晶。将该湿结晶在60℃、真空条件下干燥，得到干燥的结晶A。
用CuKα射线使用粉末X射线衍射法测定上述得到的干燥晶体A。得到的粉末X射线衍射图如图1所示。
从图中可以看出，干燥晶体A在15.3°、27.2°、23.8°及21.3°处具有特征衍射峰。
以后将该晶体作为A型结晶。比较例1 干燥结晶B的制造过滤除去依照参考例制得的反应液中的二环己脲，向溶解有Z-伐昔洛韦24wt％的溶液50g中加入异丙醇与水的混合液(混合比1∶1 v/v)351ml(Z-伐昔洛韦的浓度为3.3wt％)，使溶液悬浊。加热到65℃，使结晶浆液完全溶解后，从65℃经30分钟冷却到60℃，再从60℃经1小时冷却到53℃。此时，在53℃下出现白色结晶。在这个温度下使其成熟1小时后，用15小时冷却到36℃，进一步冷却到10℃。过滤得到结晶，用异丙醇与水的混合液(混合比1∶1 v/v)55ml洗涤，得到湿结晶。将此湿结晶在50℃、真空条件下干燥，得到干燥的结晶B。
用CuKα射线使用粉末X射线衍射法测定上述得到的干燥晶体B。得到的粉末X射线衍射图如图2所示。
从图中可以看出，干燥晶体B没有A型结晶在15.3°、27.2°及21.3°的衍射角处出现的峰，显然可以与A型结晶进行区别。以后将该晶体作为B型结晶。比较例2 干燥结晶C的制造过滤除去依照参考例制得的反应液中的二环己脲，向溶解有Z-伐昔洛韦24wt％的溶液104g中加入异丙醇与水的混合液(混合比1∶1v/v)255ml(Z-伐昔洛韦的浓度为7.5wt％)，使溶液悬浊。加热到65℃，使结晶浆液完全溶解后，从65℃经13分钟冷却到60℃，在这个温度下成熟1小时后，用10小时冷却到10℃。此时，在59.6℃下出现白色结晶。过滤得到结晶，用异丙醇与水的混合液(混合比1∶1 v/v)112ml洗涤，得到湿结晶。将该湿结晶在50℃、真空条件下干燥，得到干燥的结晶C。
用粉末X射线解析法分析该干燥结晶C，发现其与B型结晶的结晶点阵相同。比较例3 干燥结晶D的制造过滤除去依照参考例制得的反应液中的二环己脲，向溶解有Z-伐昔洛韦24wt％的溶液104g中加入异丙醇与水的混合液(混合比1∶1v/v)255ml(Z-伐昔洛韦的浓度为7.5wt％)，使溶液悬浊。加热到65℃，使结晶浆液完全溶解后，从65℃经13分钟冷却到60℃，在这个温度下成熟1小时后，用10小时冷却到10℃。此时，在59.6℃下出现白色结晶。过滤取出结晶，用异丙醇与水的混合液(混合比1∶1 v/v)112ml洗涤，得到湿结晶。将该湿结晶在60℃、真空条件下干燥得到干燥的结晶D。
用粉末X射线解析法分析此干燥结晶D，发现其与B型结晶的结晶点阵相同。实施例2 干燥结晶物理性质的测定按照如下所示的方法测定得到的干燥结晶(A型结晶和B型结晶)的吸湿性、结晶纯度、杂质含量。
(1)吸湿性将A型结晶和B型结晶各1g放入玻璃陪替氏培养皿中，放置在保持温度为25℃、相对湿度为35％的恒温恒湿的室内，测定水分的经时变化，其结果如图3所示。图中，●表示在测定开始时使用A型结晶的场合，□表示使用B型结晶的场合。从图中可以看出，A型结晶经过长时间不发生变化，B型结晶吸收水分因而不稳定。
另外，用粉末法测定该吸收性试验中26天后各结晶的X射线衍射，未发现晶型发生变化。
(2)结晶纯度(Z-伐昔洛韦的含量)采用高效液相色谱分析法测定纯度，其结果是A型结晶为99.1wt％，B型结晶为94.9wt％。
(3)杂质采用高效液相色谱分析法分析杂质中的一种--N，N-二甲基甲酰胺，其结果是A型结晶为0.05wt％，B型结晶为0.18wt％。
以上物理性质测定的结果表明，本发明的A型结晶与B型结晶相比，是几乎没有吸湿性、而且结晶纯度高、杂质含量少的有用结晶。
作为伐昔洛韦中间体非常重要的Z-伐昔洛韦的制造中，由于发现了新型Z-伐昔洛韦结晶，使产品质量显著提高。
权利要求
1. 2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酸酯的结晶，用粉末X射线衍射法测定时，至少在15.3°、21.3°、23.8°及27.2°的衍射角(2θ、CuKα射线)具有衍射X射线峰。
2.权利要求1所述的结晶的制造方法，其特征在于在良溶剂中，在偶合剂及碱性催化剂的存在下，使阿昔洛韦与N-[(苯甲氧基)羰基]-L-缬氨酸酯化，去除反应副产物及未反应物质，得到溶解有Z-伐昔洛韦的溶液，接着向每100重量份该溶液中添加50-4000重量份的不良溶剂，从而析出Z-伐昔洛韦的结晶，使之悬浊，加热该悬浊液，使析出的结晶完全再溶解，然后冷却，析出Z-伐昔洛韦的结晶，用上述不良溶剂洗涤后，在55-80℃下干燥。
3.如权利要求2所述的方法，其中偶合剂是N，N’-二环己基碳化二亚胺。
4.如权利要求2所述的方法，其中不良溶剂选自水、低级醇及其混合物。
5.如权利要求4所述的方法，其中不良溶剂为水和异丙醇的混合物。
6.如权利要求5所述的方法，其中不良溶剂为水和异丙醇约1∶1(体积比)的混合物。
7.如权利要求2所述的方法，其中在约65℃加热该悬浊液，使析出的晶体完全再溶解。
全文摘要
提供一种2－[(2－氨基－1,6－二氢－6－氧－9H－嘌呤－9－基)甲氧基]乙基N－[(苯甲氧基)羰基]－L－缬氨酸盐的结晶,用粉末X射线衍射法测定时,至少在15.3°、21.3°、23.8°及27.2°的衍射角(2θ、CuKα射线)具有衍射X射线峰。该结晶几乎没有吸湿性、结晶纯度高、杂质含量少,作为用作抗病毒药的伐昔洛韦的中间体是有用的。
文档编号C07D473/00GK1250449SQ98803410
公开日2000年4月12日 申请日期1998年1月16日 优先权日1997年1月17日
发明者武田英雄, 片山智, 岸下明弘, 长嶋一孝, 稻山隆 申请人:味之素株式会社