专利名称：制备d,I－α－生育酚的方法
技术领域：
本发明涉及制备d,l-α-生育酚的新方法，即通过酸催化的三甲基氢醌(TMHQ)与异植醇(IP)在溶剂中的缩合作用制备的。人们知道，d,l-α-生育酚是2,5,7,8-四甲基-2-(4′,8′,12′-三甲基-十三烷基)-6-色原烷醇(α-生育酚)的非对映异构混合物，它是维生素E族中活性最高、工业上最重要的一个。
文献中描述了在各种催化剂或催化剂体系存在下、在不同的溶剂中通过TMHQ和IP的缩合制备d,l-α-生育酚的许多方法。这些方法可回顾Karrer等，Bergel等，以及Smith等的工作〔见瑞士化学学报(Helv.Chim.Acta)21,520以及下列等等(1938)，自然(Nature)142,36以及下列等等(1938)以及分别地，科学(Science)88,37以及下列等等(1938)和美国化学学会会志(J.Am.Chem.Soc.)61,2615以及下列等等(1939)〕。虽然Karrer等在无水氯化锌(ZnCl2；一种路易斯酸)存在下从TMHQ和叶绿基溴进行d,l-α-生育酚的合成，不但Bergel等，而且Smith等也应用TMHQ和植醇作起始原料。在随后几年中进行了主要改进，例如替代性溶剂和路易斯酸。从Karrer等的工作，在1941年开发了制备d,l-α-生育酚的技术上有趣的方法，它基于在催化剂体系ZnCl2/盐酸(HCl)的存在下TMHQ和IP的缩合(美国专利2 411 969)。后来的公开，例如日本专利公开(Kokai)54380/1985,64977/1985和226979/1987〔化学文摘(C.A.)103,123731s(1985),C.A.103,104799d(1985)以及C.A.110,39217r(1989)〕，分别地描述了在如下催化剂体系的存在下的缩合，即锌和ZnCl2和布朗斯台德(质子)酸，例如氢卤酸(如HCl)、三氯乙酸、乙酸等，尤其ZnCl2/HCl。这些方法和进一步公开的方法(特征在于ZnCl2与布朗斯台德酸结合)的缺点是酸的腐蚀性和废水被锌离子污染，这是催化需要大量ZnCl2的缘故。
在三氟化硼(BF3)或其醚合物(BF3·Et2O)的存在下通过TMHQ与叶绿基氯、植醇或异植醇的反应制备d,l-α-生育酚描述于德国专利960720和1015446以及美国专利3 444 213和4 634 781中。然而BF3也有腐蚀性。
还有，欧洲专利公开(EP)100471描述了TMHQ与IP或另一叶绿基衍生物在下列催化剂体系存在下的缩合，即路易斯酸，例如ZnCl2、BF3或三氯化铝(AlCl3)；强酸，例如HCl；以及胺盐。在一份早期的专利公开(DOS 2606830)中，先用氨或胺对IP或植醇进行预处理，再在ZnCl2和酸存在下与TMHQ缩合。在上述两种情况下都出现腐蚀问题。
从TMHQ和IP制备d,l-α-生育酚的又一有趣的方法包括应用分离的TMHQ-BF3或TMHQ-AlCl3复合物作为催化剂以及溶剂混合物(特征是硝基化合物)(DSO 1909164)。该方法在很大程度上避免了不需要的副产物的形成，因为它涉及温和的反应条件。基于IP以及应用溶剂混合物二氯甲烷/硝基甲烷，给出d,l-α-生育酚的产率为77％。然而，这种溶剂混合物的应用存在缺点。
应用金属离子(Zn2+、Sn2+和Sn4+)的阳离子交换复合物通过TMHQ与IP的缩合制备d,l-α-生育酚被公开于日本化学学会通报(Bull.Chem.Soc.Japan)50,2477-2478(1977)中；除了其它缺点外，另一个缺点是它给出的所需产物产率不理想。
大网络离子交换剂(例如Amberlyst15)作为TMHQ与IP的缩合作用催化剂的应用被描述于美国专利3459773中。
EP 603695描述了在液态或超临界二氧化碳中，在酸性催化剂(例如ZnCl2/HCl)和离子交换剂存在下，通过TMHQ与IP的缩合制备d,l-α-生育酚。
在催化剂体系(包括氯化铁(II)，金属铁和HCl气体)的存在下的缩合被描述于DOS 2160103和美国专利3789086中。与前述应用ZnCl2/HCl的方法相比，其优点是形成较少的副产物。但是腐蚀问题和氯化物污染同样不利。
有关TMHQ与IP缩合生成d,l-α-生育酚的一种有趣的替代方法包括应用三氟乙酸或其酸酐作为催化剂(EP 12824)。虽然该方法避免了应用HCl，但该替代性催化剂较昂贵。
杂多钨酸作为TMHQ与IP的缩合作用催化剂的应用首次被描述于反应动力学催化通讯(React.Kinet.Catal.Lett.)47(1),59-64(1992)中。按该方法应用各种溶剂可以大约90％的产率得到d,l-α-生育酚。
文献〔EP 658552；日本化学学会通报68,3569-3571(1995)〕中描述的合成d,l-α-生育酚的又一方法是基于钪、钇或镧系元素氟磺酸盐、硝酸盐或硫酸盐(例如三氟甲磺酸钪)的应用。应用高达约10％过量的IP，该方法给出的产率高达98％。
通过用例如氯化钪和其它金属盐(钇、镧等)处理，使用离子交换的皂土、蒙脱土或滑石粉作为TMHQ与IP的缩合作用催化剂的一个缺点是需要大量催化剂〔EP 677520；日本化学学会通报69,137-139(1996)〕。
根据EP 694 541的实施例，当应用诸如碳酸酯、脂肪酸酯和混合溶剂体系这样的溶剂时，使TMHQ与IP缩合生产α-生育酚可实现高产率和高产物纯度，是由ZnCl2/HCl催化的。除了废水被锌离子污染外，该方法的缺点是应用大“催化剂量”的ZnCl2。
按WO97/28151，酸催化TMHQ与IP的缩合可在作为溶剂的环碳酸酯或α-内酯中进行。优选的催化剂是原硼酸和草酸、酒石酸或柠檬酸的混合物，或者是醚合三氟化硼。
从上述说明清楚可见，大多数先前已知的方法具有不可忽视的缺点。这就是，在应用如三氟化硼这样的酸催化剂的所有方法中都出现腐蚀问题。还出现三氟化硼加合物的毒性问题，而且当应用铁或锌时，存在含金属离子的废水的污染问题，这是目前不再允许的。在一些方法中，形成不需要的副产物例如叶绿基甲苯和氯植醇是尤为严重的问题。
本发明的目的是提供一种制备d,l-α-生育酚的方法，即在催化剂存在下和在溶剂中通过三甲基氢醌与异植醇的缩合制备的，本方法没有先前已知方法的缺点。在这方面，要求应用的催化剂没有、或至少大为减小了腐蚀作用，它无毒，不污染环境，并且尽可能选择性地催化所需的的反应以及产率高。此外，该催化剂应该在较少的真正催化量时就已显示其活性，且应容易分离和可回收利用数次。
本发明的目的是这样达到的，即在基于异植醇重量的最多0.4wt％的下列含硫酸性催化剂之一存在下进行三甲基氢醌与异植醇的缩合硫酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸和氟磺酸，于是使得不必要应用路易斯酸。此外，在碳酸亚乙酯或碳酸亚丙酯或者两种碳酸酯的混合物中，或者在这两种碳酸酯之一或二者与非极性溶剂的混合物中进行缩合，它们作为溶剂或者合适的话作为(两相)溶剂体系。
缩合作用本身可按如下反应图解表示，通常这样表示
三甲基氢醌 异植醇
d,l-α-生育酚因此，用于制备d,l-α-生育酚的本发明的方法，即在碳酸亚乙酯或碳酸亚丙酯或者这两种碳酸酯的混合物中，或者在这两种碳酸酯之一或二者与非极性溶剂的混合物中通过酸催化的三甲基氢醌与异植醇的缩合，本方法的特征在于，在基于异植醇重量的最多0.4wt％的酸催化剂存在下进行该缩合作用，所述酸催化剂选自硫酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸和氟磺酸。
如果除了碳酸亚乙酯或碳酸亚丙酯或者这两种碳酸酯的混合物之外还应用非极性溶剂，则所述非极性溶剂合适地是一种脂肪烃，例如己烷、庚烷或石油醚，优选是庚烷。
该缩合作用适宜地在约50℃～约150℃的温度下，优选在约80℃～约120℃，尤其在约100℃下进行。
此外，应用的三甲基氢醌的摩尔量适宜地比异植醇过量约30～65％，优选约50％。酸催化剂的量基于异植醇的重量适宜地约为0.1～0.4wt％，优选约0.1～0.2wt％。
如果该反应是在碳酸酯(碳酸亚乙酯或碳酸亚丙酯，或二者)和非极性溶剂二者的存在下进行的，则两相溶剂体系中应用的非极性溶剂与碳酸酯的体积比适宜地在0.3∶1～5∶1的范围内。对于每100mmol三甲基氢醌来说，碳酸酯溶剂(即碳酸亚乙酯和/或碳酸亚丙酯)(总)量适宜地约为10～100ml，优选约10～50ml，如果另外还应用非极性溶剂，则对于每100mmol异植醇来说，应用的所述非极性溶剂适宜地约为50～150ml，优选约70～120ml。在任何情况下，优选只应用一种或另一种碳酸酯，或者作为单独的溶剂，或者作为与非极性溶剂的两相溶剂体系的碳酸酯成分。作为后一种情况，优选应用庚烷，而碳酸酯本身则优选是碳酸亚乙酯。
此外，该缩合作用适宜地是在惰性气体气氛中进行的，优选是气态氮或氩。
作为酸催化剂，优选应用硫酸或对甲苯磺酸。
本发明的方法可以很简单的方式操作，即通过将单独的异植醇或异植醇于任选应用的非极性溶剂中的溶液滴加到三甲基氢醌和酸催化剂于碳酸亚乙酯或碳酸亚丙酯或者这两种碳酸酯的混合物中的溶液或悬浮液中。滴加异植醇的速度不是关键性问题。适宜地，异植醇在0.1～1小时内，优选在0.3～0.5小时内滴加。当完成异植醇的滴加和适当的后继缩合作用之后，其间有利的是通过共沸蒸馏或在应用的惰性气体流中除去生成的水，分离和纯化所得的d,l-α-生育酚可通过有机化学中常用的方法(例如通过蒸馏)而进行。
在本发明的方法中应用酸催化剂的具体优点是，除了d,l-α-生育酚的高产率之外，还避免了含重金属离子的废水污染，高的选择性以及使得在反应后容易从混合物中分离生成的d,l-α-生育酚，尤其是将d,l-α-生育酚与未反应的三甲基氢醌分离。
通过如下实施例阐述了本发明的方法实施例1在氩气气氛中，在100℃搅拌下，于20分钟内，往23.3g(150mmol)2,3,5-三甲基氢醌(98％的纯度)、80ml碳酸亚乙酯(99％的纯度)和0.14ml 10％(v/v)硫酸(0.25mmol)的混合物中滴加31.21g(100mmol)异植醇(95％的纯度)于100ml庚烷中的溶液。在异植醇的滴加期间，借助于脱水器分离水/庚烷的共沸混合物。滴加完毕后，又将反应混合物搅拌30分钟而除去庚烷。内部温度升高到约145℃。将反应混合物冷却到约90℃后，添加200ml庚烷，将混合物搅拌约5分钟。分离上层，另用100ml庚烷提取下层的碳酸酯层。用20ml水洗涤合并的庚烷层。通过蒸发除去庚烷之后，得43.76g(产率95.6％)棕色油状d,l-α-生育酚〔通过气相色谱(GC)分析测定的纯度94.1％〕。
实施例2在氩气气氛中，在100℃搅拌下，于20分钟内，往23.3g(150mmol)2,3,5-三甲基氢醌(98％的纯度)、80ml碳酸亚乙酯(99％的纯度)和0.28ml 10％(v/v)硫酸(0.50mmol)的混合物中滴加31.21g(100mmol)异植醇(95％的纯度)于100ml庚烷中的溶液。在异植醇的滴加期间，借助于脱水器分离水/庚烷的共沸混合物。滴加完毕后，又将反应混合物搅拌30分钟而除去庚烷。内部温度升高到约145℃。将反应混合物冷却到约90℃后，添加200ml庚烷，将混合物搅拌约5分钟。分离上层，另用100ml庚烷提取下层的碳酸酯层。用20ml水洗涤合并的庚烷层。通过蒸发除去庚烷之后，得43.71g(产率95.6％)棕色油状d,l-α-生育酚(按GC分析的纯度94.2％)。
实施例3在氩气气氛中，在100℃搅拌下，于20分钟内，往93.18g(600mmol)2,3,5-三甲基氢醌(98％的纯度)、80ml碳酸亚乙酯(99％的纯度)和1.12ml 10％(v/v)硫酸(2.0mmol)的混合物中滴加124.85g(400mmol)异植醇(95％的纯度)于400ml庚烷中的溶液。在异植醇的滴加期间，借助于脱水器分离水/庚烷的共沸混合物。滴加完毕后，又将反应混合物搅拌30分钟而除去庚烷。内部温度升高到约145℃。将反应混合物冷却到约90℃后，添加200ml庚烷，将混合物搅拌约5分钟。分离上层，另用100ml庚烷提取下层的碳酸酯层。用20ml水洗涤合并的庚烷层。蒸发庚烷之后，得174.84g(产率95.6％)棕色油状d,l-α-生育酚(按GC分析的纯度94.2％)。
实施例4～9在一个装有回流冷凝器、水收集器和机械搅拌器的烧瓶中，使23.3g(150mmol)2,3,5-三甲基氢醌(98％的纯度)和酸催化剂〔对甲苯磺酸(p-TsOH)或另一含硫的酸〕溶于80ml碳酸亚乙酯。在约100℃下30分钟内添加36.55ml(100mmol)异植醇(96％的纯度)于100ml庚烷中的溶液，并将反应混合物加热30分钟而除去庚烷。然后在135℃下将该混合物加热30分钟。使形成的两相体系冷却至80℃，添加100ml庚烷。将两相分离，再应用下层的碳酸酯层。在减压下浓缩上层的庚烷层。通过GC分析这样获得并分离出的粗d,l-α-生育酚以测定纯度。将所得结果归纳于下表中。
表
实施例10在一个装有回流冷凝器、水收集器和机械搅拌器的烧瓶中，使23.3g(150mmol)2,3,5-三甲基氢醌(98％的纯度)和0.1g对甲苯磺酸溶于80ml碳酸亚丙酯。在约100℃下30分钟内添加36.55ml(100mmol)异植醇(96％的纯度)于100ml己烷中的溶液，并将反应混合物加热30分钟同时除去己烷。然后在135℃下将该混合物加热30分钟。使形成的两相体系冷却至80℃，添加100ml己烷。将两相分离，再应用下层的碳酸酯层。在减压下浓缩上层的己烷层，生成39.75g(92.3％的产率)粗的d,l-α-生育酚(根据GC分析的纯度87.0％)。
实施例11在一个装有回流冷凝器、水收集器和机械搅拌器的烧瓶中，使23.3g(150mmol)2,3,5-三甲基氢醌(98％的纯度)和0.1g对甲苯磺酸溶于80ml碳酸亚乙酯。在约100℃下30分钟内添加36.55ml(100mmol)异植醇(96％)的溶液，并将反应混合物加热30分钟。然后在135℃下将该反应溶液加热30分钟，再冷却到80℃。将两相分离；上层含39.23g(91.1％的产率)粗的d,l-α-生育酚(根据GC分析的纯度871％)。
权利要求
1．一种制备d,l-α-生育酚的方法，即在碳酸亚乙酯或碳酸亚丙酯或者这两种碳酸酯的混合物中或者在这两种碳酸酯之一或二者与非极性溶剂的混合物中通过酸催化的三甲基氢醌与异植醇的缩合作用，该方法的特征在于，在基于异植醇重量的最多0.4wt％的酸催化剂存在下进行该缩合作用，所述酸催化剂选自硫酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸和氟磺酸。
2．权利要求1的方法，其中该催化剂是硫酸或对甲苯磺酸。
3．权利要求1或2的方法，其中酸催化剂的量基于异植醇的重量约为0.1～0.4wt％，优选约为0.1～0.2wt％。
4．权利要求1～3任一项的方法，其中该缩合作用在碳酸亚乙酯或者它与非极性溶剂的混合物中进行。
5．权利要求1～4任一项的方法，其中该非极性溶剂是己烷、庚烷或石油醚，优选是庚烷。
6．权利要求1～5任一项的方法，其中该两相溶剂体系中的非极性溶剂与碳酸酯的体积比在0.3∶1～5∶1的范围内。
7．权利要求1～6任一项的方法，其中该缩合作用在约50℃～约150℃的温度下、优选在约80℃～约120℃下、尤其在约100℃下进行。
8．权利要求1～7任一项的方法，其中应用的三甲基氢醌摩尔量比异植醇过量约30～65％，优选过量约50％。
9．权利要求1～8任一项的方法，其中该缩合作用在惰性气体气氛中，优选在气态氮或氢中进行。
10．权利要求1～9任一项的方法，其中对于每100mmol三甲基氢醌来说应用约10～100ml、优选约10～50ml碳酸酯溶剂(碳酸亚乙酯和/或碳酸亚丙酯)，而且如果另外还应用非极性溶剂，则对于每100mmol异植醇来说，应用约50～150ml、优选约70～120ml非极性溶剂。
11．权利要求1～10任一项的方法，其中将异植醇或异植醇于应用的非极性溶剂中的溶液滴加到三甲基氢醌和酸催化剂于碳酸亚乙酯或碳酸亚丙酯或者这两种碳酸酯混合物中的溶液或悬浮液中。
12．权利要求1～11任一项的方法，其中在该缩合作用中生成的水通过共沸蒸馏或在应用的惰性气体流中脱除。
全文摘要
通过酸催化的三甲基氢醌与异植醇的缩合作用制备d,l－α－生育酚的方法,该方法包括:在碳酸亚乙酯或亚丙酯或者这两种碳酸酯的混合物中或者在这两种碳酸酯之一或二者与非极性溶剂的混合物中,在基于异植醇重量的最多0.4wt%的硫酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸或氟磺酸存在下进行该缩合作用。本方法的产物是维生素E族中活性最高、工业上最重要的一个。
文档编号C07B61/00GK1234402SQ99104919
公开日1999年11月10日 申请日期1999年4月6日 优先权日1998年4月6日
发明者M·巴克, W·布拉茨, P·克雷因布尔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司