专利名称：新的红霉素的衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及2-氟代3-脱((2,6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基)6-O-甲基3-氧代红霉素的新衍生物、它们的制备方法以及它们在合成药物的活性成分中的用途。
本发明的目的为式(Ⅰ)化合物A以及它们与酸的加成盐
其中A代表OH,B与10位碳形成碳碳双键，或者A和B一起形成碳酸酯或氨基甲酸酯，OZ代表游离、酯化或醚化的羟基。
在与酸的加成盐中，可以提到的有与下列酸形成的盐氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸，特别是硬脂酸、乙基琥珀酸或十二烷基琥珀酸。
本发明的一个特别的目的为式(Ⅰ)化合物，其中Z代表氢原子、其中Z代表COCH3的以及其中Z代表三甲基硅烷基的化合物。
在本发明优选的化合物中，可以提到的化合物为相应于式(ⅠA)的化合物
其中Z保留前述意义，和相应于式(ⅠB)的化合物
其中Z保留前述意义。
本发明的一个特定的目的自然为式(Ⅰ)化合物，其制备方法在此后实验部分给出。
本发明的目的也包括制备方法，其特征为使式(A)化合物
受氟化试剂的作用以得到相应的式(Ⅰ)化合物，然后根据需要释放2’位的羟基，将2’位的羟基酯化或醚化，并/或根据需要使其中A和B形成碳酸酯基的式(Ⅰ)化合物(ⅠB)经历强碱的作用，以得到式(ⅠA)化合物，根据需要使其受酸的作用以形成盐。
作为氟化试剂，可以提到下式的N-氟代-双(苯磺酰基)亚胺
但也可以使用任何亲电氟化试剂。
作为释放2’位羟基的试剂，可以提到强碱例如当OZ为OSi(CH3)3时，为四丁基氯化铵，或当OZ为COCH3时，为醇例如甲醇。
式(Ⅰ)化合物可以用于制备药物；具体地讲它们可以用于制备欧洲专利799833的产物。
本发明的特定的目的为式(Ⅰ)产物的应用，其特征为使式(Ⅰ)化合物受羰基二咪唑的作用以得到式(Ⅱ)化合物
然后使其受胺H2NR作用以得到式(Ⅲ)化合物
，接着根据需要释放2’位羟基。
实验部分给出式(Ⅰ)化合物应用的详细实施例。
本发明的目的也为作为新化学产物的上述定义的式(Ⅱ)化合物，特别是12-(氧基羰基咪唑基)11-脱氧10,11-二脱氢3-脱[(2,6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素2’-乙酰氧基2α-氟代。
下列实施例用于说明本发明，而不用于限制本发明。
实施例1:3-脱[(2,6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素环2’-三甲基硅烷氧基2α-氟代11,12-碳酸酯于-78℃下，将1.27ml 1M叔丁醇钾的THF溶液加至含有685mg 3-脱-[(2,6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素环2’-三甲基硅烷氧基11,12-碳酸酯和10ml无水THF的溶液中。于-78℃搅拌5分钟，加入389mgN-氟代-苯磺酰亚胺(sulphonimide)。将该反应介质于-78℃保持3小时，然后蒸发，加入5ml乙酸乙酯、5ml水和0.5ml浓氢氧化铵。将反应介质于室温下维持10分钟，倾出，用水洗涤有机相，接着干燥并蒸发。NMR 250MHz CDCl3:H13(dd):4.80；NMe2(s):2.11；CH3-C-F(d):1.65 J=22Hz；SiMe3(s):0.02。
实施例1原料产物的制备于室温下，将6.149 3-脱-[(2,6-二脱氧3-C-甲基3-o-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素环11,12-碳酸酯、660mg咪唑、62ml无水THF和2.05ml六甲基二硅氮烷搅拌4天，接着蒸发并用二氯甲烷和磷酸钠溶解。搅拌15分钟，然后倾出，用二氯甲烷萃取，干燥并蒸发。得到5.02g所需产物。NMR 250MHz CDCl3:H13(dd):4.80；6-OMe:2.51(s),NMe2:2.11(s)；SiMe3:0.05。
实施例2:11-脱氧10,11-二脱氢3-脱[(2,6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素2’-三甲基硅烷氧基2α-氟代于-12℃，将1.24ml叔丁醇钾的0.97M THF溶液加至含有668mg 11-脱氧10,11-二脱氢3-脱[(2,6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素2’-三甲基硅烷氧基和6.7ml无水THF的溶液中。搅拌5分钟，加入378mgN-氟代-二苯磺酰亚胺。于-12℃搅拌10分钟，将该反应介质升至室温达1小时30分钟。分离并纯化，得到695mg所需产物。NMR 250MHz CDCl3:H11(s):6.42；H13(dd):4.85；6-OMe:2.55(s),N(Me)2:2.12(s)；CM3-C-F(d):1.60 J=22Hz。
实施例2原料产物的制备阶段A11-脱氧10,11-二脱氢3-脱[(2,6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素将8.7 22g 11-脱氧10,11-二脱氢3-脱[(2,6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素2’-乙酰氧基(EP 596802)和350ml无水甲醇的混合物搅拌44小时，接着蒸发，溶于二氯甲烷中，干燥，得到8.794g所需产物。NMR 250MHz CDCl3:H11(s):6.64；H13(dd):4.99；H’1:4.25(d)；6-OMe(s):2.87,10Me(s):1.96(s)；N(Me)2(s):2.25。
阶段B:11-脱氧10,11-二脱氢3-脱[(2,6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素2’-三甲基硅氧基于室温下，将含有3.08g前一阶段产物、340mg咪唑、32ml无水THF和1.06ml六甲基二硅氮烷的混合物搅拌4天，接着蒸发至干，用60ml二氯甲烷和60ml 0.5M磷酸钠的混合液溶解。将该反应混合物搅拌15分钟，然后倾出，用二氯甲烷萃取，干燥并蒸发至干，得到3.345g所需产物。NMR 250MHz CDC13:H11:6.61(s)；H13(dd):4.92；6OMe(s):2.85；N(Me)2:2.15(s):SiMe3(s):0.02。
实施例3:11-脱氧10,11-二脱氢3-脱[(2,6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素2’-乙酰氧基2α-氟代于-8℃，将2.5ml叔丁醇钾的THF溶液(0.97M)加至含有1.224g 11-脱氧10,11-二脱氢3-脱[(2,6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素2’-乙酰氧基(EP 596802)和10ml无水THF的悬浮液中。加入756mgN-氟代二苯-磺酰亚胺。于-5℃搅拌1小时，然后加入10ml饱和的碳酸氢盐水溶液和10ml乙酸乙酯，于室温下搅拌10分钟，接着过滤、洗涤、倾出、用水洗涤，用乙酸乙酯再萃取、洗涤、干燥并过滤。经硅胶层析，用含有8％的浓氢氧化铵95-5的二氯甲烷-甲醇混合物洗脱，得到623mg所需产物。NMR:H11:6.47(s)；H13:5.03(dd)；6-OMe:2.66(s)；N-Me2:2.25(s):CH3-C-F:1.75(d)J=21.5Hz。
应用于11,12-二脱氧3-脱[(2,6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]2α-氟代6-O-甲基3-氧代12,11-[氧基羰基[4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]红霉素A阶段A:11-脱氧10,11-二脱氢3-脱[(2,6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素2α-氟代将5.476g实施例2的产物、50ml THF和11.2ml 1M四丁基氯化铵在THF中的混合物搅拌3小时30分钟。蒸发去除溶剂，加入37ml乙酸乙酯、37ml水和7.5ml 20％氢氧化铵。搅拌10分钟，然后倾出、用乙酸乙酯萃取、干燥、过滤并浓缩滤液至干。得到的产物经硅胶层析，用二氯甲烷-甲醇氢氧化铵混合物99-1、然后98-2、97-3、96-4、95-5洗脱。得到2.452g所需化合物。
阶段B:11-脱氧10,11-二脱氢3-脱[(2,6-二脱氧3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素2’-乙酰氧基2α-氟代将1.02g阶段A的产物、10ml二氯甲烷和241μl乙酸酐于搅拌下维持3小时。蒸发后，加入10ml水和10ml乙酸乙酯。将该反应介质置于室温、搅拌下1小时，然后倾出、干燥并蒸发。得到1.01g所需产物。
TLC二氧化硅二氯甲烷95-甲醇5氢氧化铵，Rf:0.14。NMR 250MHz CDCl3:H11(s):6.47；H′2(q):4.75；N(Me)2(s):2.22；CH3-CO-O(s):2.05；CH3-C-F(d):1.75；J=22Hz。
阶段C:12-(氧基羰基咪唑基)11-脱氧10,11-二脱氢3-脱[(2,6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基3-氧代红霉素2’-乙酰氧基2α-氟代于0℃，将0.388g羰基二咪唑和24μl DBU加至含有1.01g前一阶段产物和10ml无水THF的溶液中。蒸发去除THF，加入10ml水和10ml乙酸乙酯。将该反应混合物于搅拌下维持10分钟，然后萃取、干燥并蒸发。得到0.902g所需粗品产物，将其层析纯化，用乙酸乙酯-三乙胺混合物96-4洗脱。得到0.573g所需产物。NMR(CDCl3):H11:6.69(s)；H13:5.55(dd)；6-OMe:2.62(s)；N-Me2:2.25(s):10-Me:1.90(s)。
阶段D:2’-乙酰氧基11,12-二脱氧3-脱[(2,6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]2α-氟代6-O-甲基3-氧代12,11-[氧基羰基[4-[4-(3-吡啶基)1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]红霉素A于0℃下，将211mg 4-(3-吡啶基)1H-咪唑-1-丁胺、573mg前一阶段的产物和5ml无水THF加在一起。加入19μl DBU。将该反应混合物保持于冰箱中过夜。蒸发后，加入10ml乙酸乙酯和10ml水。搅拌10分钟，然后萃取、干燥并蒸发。得到0.545g所需粗品产物，将其用于下一阶段。
阶段E:11,12-二脱氧3-脱[(2,6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-己吡喃核糖基)氧基]2α-氟代6-O-甲基3-氧代12,11-[氧基羰基[4-[4-(3-吡啶基)1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]红霉素A将前述产物溶于甲醇中。将该反应混合物于室温下搅拌24小时。获得的产物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯-三乙胺的混合物96-4洗脱。蒸发后，得到189mg所需产物。
权利要求
1．式(Ⅰ)的化合物以及它们与酸的加成盐
其中A代表OH,B与10位的碳形成碳碳双键，或者A和B一起形成碳酸酯或氨基甲酸酯，OZ代表游离的、酯化的或醚化的羟基。
2．权利要求1所定义的式(Ⅰ)化合物，其中Z代表氢原子。
3．权利要求1所定义的式(Ⅰ)化合物，其中Z代表COCH3。
4．权利要求1所定义的式(Ⅰ)化合物，其中Z代表三甲基硅烷基。
5．权利要求1-4中任何一项所定义的式(Ⅰ)化合物相应于式(ⅠA)
其中Z保留前述定义的意义。
6．权利要求1-4中任何一项所定义的式(Ⅰ)化合物相应于式(ⅠB)
其中Z保留前述定义的意义。
7．制备式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于使式(A)化合物
受氟化试剂的作用以得到相应的式(Ⅰ)化合物，然后根据需要脱去2’位的羟基，将2’位的羟基酯化或醚化，并/或根据需要使其中A和B形成碳酸酯(ⅠB)的式(Ⅰ)化合物经历强碱的作用，以得到式(ⅠA)化合物，根据需要使其受酸的作用以形成盐。
8．权利要求1-6任何一项定义的式(Ⅰ)化合物的用途，其特征在于使式(Ⅰ)化合物受羰基二咪唑的作用以得到式(Ⅱ)化合物
然后使其受胺H2NR作用以得到式(Ⅲ)化合物
，接着根据需要释放2’位羟基。
9．作为新化学产物的权利要求8所定义的式(Ⅱ)化合物。
全文摘要
2－氟代3－脱[(2,6－二脱氧3－C－甲基3－O－甲基－α－L－已吡喃核糖基)氧基]6－O－甲基3－氧代红霉素的新衍生物、它们的制备方法以及它们在合成药物的活性成分中的用途。本发明的目的为式(Ⅰ)化合物以及它们与酸的加成盐,其中A代表OH,B与10位碳形成碳碳双键,或者A和B一起形成碳酸酯或氨基甲酸酯,OZ代表游离、酯化或醚化的羟基。式(Ⅰ)产物可以用于药物的合成。
文档编号C07H17/08GK1235162SQ9910486
公开日1999年11月17日 申请日期1999年4月7日 优先权日1998年4月8日
发明者A·博内, F·甘比尔 申请人:赫斯特·马里恩·鲁索公司