制备苯氧基苯磺酰卤化物的方法

专利名称：制备苯氧基苯磺酰卤化物的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备苯氧基苯磺酰卤化物的方法和其中间体，该卤化物是制备基质金属蛋白酶抑制剂的有用的中间体。
基质金属蛋白酶(MMP)的抑制剂对选自下组的疾病的治疗来说是有用的关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)、肠炎、节段性回肠炎、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、气喘、慢性阻塞性肺部疾病、阿耳茨海默氏疾病、器官移植毒性、恶病质、变态反应、变应性接触过敏反应、癌症、组织溃疡、再狭窄、牙周炎、表皮松解大疱、骨质疏松症、人工关节植入物松弛、动脉粥样硬化(包括动脉粥样斑块破裂)、主动脉瘤(包括腹主动脉瘤和脑主动脉瘤)、充血性心力衰竭、心肌梗塞、中风、脑局部缺血、头创伤、脊髓损伤、神经退化性紊乱(急性和慢性)、自身免疫紊乱、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、偏头痛、抑郁症、外周神经病、疼痛、脑部淀粉样血管病、向神经或者识别增强、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼睛血管生成、角膜损伤、斑点退化、反常的创伤愈合、烧伤、糖尿病、肿瘤发作、肿瘤生长、肿瘤转移、角膜瘢痕形成、巩膜炎、爱滋病、脓毒病、败血症性休克以及其他以抑制金属蛋白酶或ADAM(包括肿瘤坏死因子)表达为特征的疾病。此外，可以从本发明的化合物和方法制备的产物可以用于与以下药物的组合治疗治疗关节炎的标准的非类固醇抗炎药(在下文中称为NSAID’S)、COX-2抑制剂和镇痛药；治疗癌症的细胞毒性药物，如阿霉素、道诺霉素、顺式-铂、表鬼臼毒吡喃葡糖苷、红豆杉醇、taxotere及生物碱，如长春新碱。
基质金属蛋白酶抑制剂在文献中是熟知的。具体地说，1996年10月24日出版的PCT出版物WO96/33172，涉及作为MMP抑制剂有用的环芳基磺酰氨基异羟肟酸。美国专利5,672,615,PCT出版物WO97/20824,PCT出版物WO98/08825,PCT出版物WO98/27069，以及1998年8月13日出版的PCT出版物WO98/34918，名称为″芳基磺酰基异羟肟酸衍生物″，都涉及作为MMP抑制剂有用的环异羟肟酸。分别出版于1996年3月7日和1998年2月26日的PCT出版物WO96/27583和WO98/07697，涉及芳基磺酰基异羟肟酸。出版于1998年1月29日的PCT出版物WO98/03516涉及具有MMP活性的亚磷酸盐。PCT出版物WO98/34915(1998年8月13日出版，名称为″N-羟基-b-磺酰丙酰胺衍生物″)涉及作为有用的MMP抑制剂的丙酰异羟肟酰胺。PCT出版物WO98/33768(1998年8月6日出版)名称为″芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物″，涉及N-非取代的芳基磺酰氨基异羟肟酸。PCT出版物WO98/30566(出版于1998年7月16日)名称为″环砜衍生物″，涉及作为MMP抑制剂的环砜异羟肟酸。美国临时专利申请60/55208(申请于1997年8月8日)涉及为MMP抑制剂的联芳异羟肟酸。美国临时专利申请60/55207号(1997年8月8日申请)名称为″芳氧芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物″涉及作为MMP抑制剂的芳氧芳基磺酰异羟肟酸。美国临时专利申请60/62766(1997年10月24日申请)名称为″MMP-13选择性抑制剂在治疗骨关节炎和其它MMP介导的病症上的用途″，涉及MMP-13选择性抑制剂在治疗炎症和其它疾病上的用途。美国临时专利申请60/68261(1997年12月19日申请)涉及MMP抑制剂在治疗血管生成和其它疾病上的用途。以上提及的各出版物和申请本文以其整体一并参考。
本发明的发明人现在已经发现了一种通过三个步骤从4-氯-磺酰氯制备(4-氟苯氧-苯基)-磺酰氯的便利方法。本发明涉及一种具有下式的化合物
Ⅱa其中R是H,Li,Na,K,Mg或者NH4，优选的是Na,K或者Mg，最优选的是Na。
本发明优选的其它化合物包括下式所示的化合物
其中m是1-3的整数；其中R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或者全氟(C1-C3)烷基，优选的是氟，最优选的是其中R2在苯环的4-位上。
本发明也涉及用于制备下式的化合物的方法
其中m是1-3的整数；其中R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或者全氟(C1-C3)烷基；该方法包括于0℃到约150℃温度下，在碱(优选的是叔丁醇钾)和溶剂(优选的是N-甲基吡咯烷酮)存在时，将下式的化合物
Ⅳ其中R3是氟，氯或溴；R4是氯或溴；与下式的化合物反应
其中m是1-3的整数；R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或者全氟(C1-C3)烷基。
本发明也涉及这样一种方法，该方法包括在约50℃-约100℃的温度下，在溶剂(优选的是乙醇)中，将所说的式Ⅲ的化合物和碱(优选的是氢氧化钠)反应，形成下式的化合物
其中R是H,Li,Na,K或者NH4，优选的是Na,K或Mg，最优选的是Na；m是1-3的整数；同时R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或者全氟(C1-C3)烷基。
本发明也涉及这样一种方法，该方法包括在约0℃-约80℃下，在溶剂中将下式的化合物
其中m是1-3的整数；R是H,Li,Na,K或者NH4，优选的是Na,K或Mg，最优选的是Na；同时R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或者全氟(C1-C3)烷基；与卤化剂(优选的是亚硫酰氯)反应，形成下式的化合物
其中m是1-3的整数；R1是卤，优选的是氯，R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基(C1-C6)烷氧基，或全氟(C1-C3)烷基；优选的是氟，氯，溴，更优选的是氟，最优选的是R2在苯环的4-位上。优选地，上述反应在催化剂(优选的是二甲基甲酰胺)和溶剂(优选的是甲苯)存在时进行。
下列反应方案说明本发明化合物的制备方法。如无特殊说明，在以下反应方案和讨论中，R,R1,R2,R3及R4是如上所定义的。方案1
方案2
方案2续
方案1涉及到式Ⅰ的化合物的制备，其中R1是卤。式Ⅰ的化合物是有用的中间体，根据方案2的方法其可以转化为式Ⅺ的基质金属蛋白酶抑制剂。
关于方案1，式Ⅰ的化合物通过式Ⅱ的化合物与卤化剂的反应制备，优选的是在溶剂及催化剂存在时进行反应。合适的卤化剂包括草酰氯，亚硫酰氯，磷酰氯或五氯化磷，优选的是亚硫酰氯。合适的催化剂包括二甲基甲酰胺。合适的溶剂包括甲苯，二氯甲烷或己烷优选的是甲苯。上述反应在0℃-约70℃之间完成，优选的是在25℃-约60℃之间完成。
其中R是氢，钠，钾或者铵(即H,Li,Na,K或者NH4)，优选的是钠的式Ⅱ化合物可以通过式Ⅲ化合物在溶剂中与碱反应制备。本领域技术人员会理解，当R是Li,Na,K或NH4时，式Ⅱ的化合物是离子型的，而且基团R具有正电荷，而邻近的氧原子具有负电荷。合适的碱包括氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化铵，优选的是氢氧化钠。合适的溶剂包括醇类，如甲醇，乙醇，异丙醇，叔-丁醇或水和它们的混合物，优选的是乙醇。上述反应在约0℃-约100℃的温度下完成，优选的是在60℃-约80℃之间的温度下完成。
式Ⅲ的化合物通过式Ⅳ的化合物在溶剂中在碱存在下与式Ⅴ的化合物反应制备。合适的碱包括位阻醇盐或碳酸盐碱，如叔丁醇钾，叔戊基氧化钠或者碳酸钾，优选的是叔丁醇钾。更优选的是，使用两当量的叔丁醇钾。合适的溶剂包括N-甲基吡咯烷酮，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或二甘醇二甲醚，优选的是N-甲基吡咯烷酮。上述反应在约0℃-约150℃的温度下完成，优选的是在约25℃-约130℃之间的温度下完成。优选的是反应先在约25℃进行约1小时，然后将温度升高至130℃左右进行约12小时。
式Ⅳ和Ⅴ的化合物是市售的或者可以用本领域普通技术人员所知的方法制备。
方案2涉及式Ⅺ的基质金属蛋白酶抑制化合物的制备，在所说的化合物中，R6和R7分别与1996年3月7日和1998年2月26日出版的PCT出版物WO96/27583和WO98/07697中对应的R2和R3基团定义的相同。根据1996年3月7日和1998年2月26日出版的PCT出版物WO96/27583和WO98/07697可以制备式Ⅵ的化合物，这些出版物本文以其整体一并参考。
关于方案2，所说的式Ⅺ的化合物通过将式Ⅸ的化合物与氯化剂(如草酰氯或者亚硫酰氯，优选的是草酰氯)和催化剂量(优选的是2％左右)的N,N-二甲基甲酰胺，在惰性溶剂(如二氯甲烷或甲苯)中反应，以原位形成式Ⅹ的酰基氯，随后式Ⅹ与原位形成的硅烷化羟胺反应来制备。原位形成的硅烷化羟胺通过将羟胺盐酸盐或者羟胺硫酸盐(优选的是羟胺盐酸盐)与三甲基甲硅烷基氯在碱(如吡啶，2,6-二甲基砒啶或者二异丙基乙胺，优选的是吡啶)存在下在溶剂中反应制备。原位形成的合适的硅烷化羟胺选自O-三甲基甲硅烷基羟胺、N,O-双三甲基甲硅烷基羟胺或二者的组合体。反应在约0℃-约22℃(即室温)下进行约1-约12小时(优选的是约1小时)。
式Ⅸ的化合物可以通过在极性溶剂中还原从式Ⅷ的化合物制备。合适的还原剂包括钯催化剂，如氢-钯，氢-钯-碳，氢-氢氧化钯-碳，优选的是氢-钯-碳。合适的溶剂包括四氢呋喃，甲醇，乙醇和异丙醇以及它们的混合物，优选的是乙醇。上述反应在约22℃(即，室温)下进行1-7天，优选的是2天左右。
式Ⅷ的化合物可以通过在极性溶剂中从式Ⅶ的化合物(其中R5是取代的或非取代的苄基)用碱经Michael加成到丙炔酸酯上制备。合适的丙炔酸酯化合物具有式H-C≡C-CO2R8，其中R8是(C1-C6)烷基。合适的碱包括氟化四丁铵，碳酸钾，叔胺及碳酸铯，优选的是氟化四丁铵。合适的溶剂包括四氢呋喃，乙腈，叔-丁醇，叔-戊基醇和N,N-二甲基甲酰胺，优选的是四氢呋喃。上述反应在约-10-约60℃温度下完成，优选的是在0℃-约22℃(即室温)之间的温度下完成。式Ⅷ化合物以烯属双键的几何异构体混合物形式获得；异构体的分离不是必需的。
式Ⅶ的化合物可以由方案1，在溶剂中在碱存在的条件下，通过将式Ⅵ的化合物与式Ⅰ的化合物反应制备。合适的碱包括三乙胺，二异丙基乙胺，优选的是三乙胺。合适的溶剂包括甲苯或者二氯甲烷，优选的是甲苯。
式Ⅺ的终产物也可以在质子传递溶剂(如乙醇、甲醇、水或它们的混合物(如水和乙醇、水和甲苯、水和THF的混合物))中，用碱(如氢氧化钠)皂化成游离酸。优选的是的溶解系统是水和甲苯。反应进行30分钟到24小时，优选的是2小时左右。
本质上为碱性的式Ⅺ的化合物能够与不同的无机酸和有机酸形成各种不同的盐。虽然这些盐对动物施用必须是药学上可接受的，但在实际中，最初经常需要以药学上不可接受的盐的形式从反应混合物中分离出式Ⅺ的化合物，然后通过碱性试剂处理简单地将后者逆转化成游离碱化合物，随后将这一游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。本发明的碱化合物的酸加成盐容易通过在含水溶剂介质中或在合适的有机溶剂(如甲醇或乙醇)中用大体上相等量的选择的无机或者有机酸处理来制备。小心蒸发溶剂，即可获得所需的固体盐。
用来制备本发明碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成那些无毒性的酸加成盐的那些酸，即所说的盐包含药理学上可接受的阴离子，如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐或者硫酸氢盐，磷酸盐或者酸性磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐或者酸性柠檬酸盐，酒石酸盐或者重酒石酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，延胡索酸盐，葡糖酸盐，糖质酸盐，安息香酸盐，甲磺酸盐以及双羟萘酸盐[(即1,1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
本质上也是酸性的式Ⅺ的那些化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱性盐。这样的盐包括碱金属或者碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。这些盐用常规技术都可制备。这些用作制备本发明的药学上可接受的碱性盐的试剂的化学碱是与本文所描述的式Ⅺ的酸性化合物形成无毒性的碱性盐的那些。这些无毒性的碱性盐包括来源于药理学上可接受的阳离子(如钠，钾，钙和镁等等)的那些，这些盐可以很容易地通过用包含所需的药理学上可接受的阳离子的水溶液处理对应的酸性化合物，然后把产生的溶液蒸发至干(优选的是在减压下)来制备。或者，它们也可以通过将酸性化合物的低级链烷醇溶液和所要的碱金属醇盐混合，然后以相同的方式把产生的溶液蒸发至干来制备。不论哪一种情况，使用试剂的化学计算量以确保反应完全和最大的产物产率为宜。
因而，Ⅺ的化合物或它们的药学上可接受的盐(在下文称作活性化合物)抑制基质金属蛋白酶或者肿瘤坏死因子(TNF)产生的能力说明了它们治疗以基质金属蛋白酶或者肿瘤坏死因子的产生为特征的疾病的有效性，可以用本领域普通技术人员熟悉的体外测定试验检测。一个被认为说明用本发明的方法产生的终产物的测定实例是下列人胶原酶测定的抑制作用。
人胶原酶(MMP-1)的抑制作用人重组胶原酶是利用以下比例用胰蛋白酶活化的每100μg胶原酶10μg胰蛋白酶。将胰蛋白酶与胶原酶在室温下温育10分钟，然后加入五倍过量的大豆胰蛋白酶抑制剂(50μg/10μg胰蛋白酶)。
用二甲基亚砜制备10mM中制剂的贮备溶液，然后利用下列方案稀释10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM然后以三个重复分别将25微升各种浓度的溶液加入到96孔显微荧光平板的适当的孔中。加入酶和底物之后，抑制剂的终浓度将是1∶4的稀释度。阳性对照(有酶，没有抑制剂)在孔D1-D6中设立，空白(没有酶，没有抑制剂)在孔D7-D12中设置。
将胶原酶稀释成400ng/ml，然后将25μl加入到显微荧光平板的适当的孔中。测定中的胶原酶的终浓度是100ng/ml。
底物(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)用二甲基亚砜制备成5mM贮液，然后用测定缓冲液稀释至20mM。向显微荧光平板的每孔中加入50μl底物开始测定，给出终浓度10μM。
从时间0开始，然后以20分钟间隔记录荧光读数(360nm激发，460nm发射)。室温下进行测定，典型测定时间为3小时。
然后对空白对照和包含胶原酶的样品(三次测定数据的平均值)将荧光对时间作图。选择提供好的信号(空白对照)及在曲线的直线部分上的时间点(通常大约120分钟)，以确定IC50值。时间零作为各浓度下各化合物的空白值，从120分钟数据中减去这些值。以抑制剂浓度对％控制(抑制剂荧光除以单独胶原酶的荧光X100)对这些数据作图。IC50的数据由抑制剂的浓度确定，其给出50％控制的信号。
如果报告IC50＜0.03μM，则抑制剂在0.3μM,0.03μM,0.03μM和0.0μM的浓度下测定。
下列实施例说明本发明的化合物的制备。熔点未经校正。NMR数据以百万分之几(d)表示，参照样品溶剂(氘代氯仿，除非有其它说明)的氘锁峰信号。市售试剂不需进一步纯化即可使用。THF指四氢呋喃，DMF指N,N-二甲基甲酰胺。层析是指使用32-63mm硅胶在氮气压(快速层析)条件下进行的柱层析。室温或环境温度指20℃-25℃。为了方便和得到最高产率，所有非水反应在氮气环境下进行。减压浓缩指利用旋转蒸发器。
实施例14-(4-氟苯氧基)苯磺酸的4-氟苯酯室温下，将在27mL无水N-甲基吡咯烷酮中的14.68g叔-丁醇钾的溶液(0.131摩尔，2.0当量)用在27mL无水N-甲基吡咯烷酮中的15.39g(0.137摩尔，2.1当量)的4-氟苯酚溶液处理，引起温和放热至45℃。将在27mL无水N-甲基吡咯烷酮中的13.81g(0.065摩尔)4-氯苯磺酰氯溶液慢慢加入暗反应混合物中，引起温和放热至44℃。室温下搅拌所形成的混合物一小时，然后在130℃下搅拌11小时。用162mL水处理冷却的反应混合物，种入痕量的4-(4-氟苯氧基)苯磺酸的4-氟苯酯，室温下过夜使其结晶。将所形成的固体过滤，产生20.24g(85％)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸的4-氟苯酯。
1HNMR(CDCl3)δ7.74(dd,J=7.0,2.0Hz,2H),7.14-6.97(m,10H)。mp78-83℃。
实施例24-(4-氟苯氧基)苯磺酸钠向在475mL乙醇中的47.43g(0.131mol)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸4-氟苯酯浆液中加入13.09g(0.327mol,2.5当量)氢氧化钠小球。将这一混合物回流加热三小时，并在室温下搅拌过夜。将形成的固体过滤，产生37.16g(98％)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸钠。
1HNMR(CD3OD)δ7.73-7.78(m,2H),7.05-7.13(m,2H),6.99-7.05(m,2H),6.90-6.95(m,2H)。
实施例34-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯向在150mL无水甲苯中的15.0g(0.052mol)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸钠浆液中加入11.3mL(0.155mol,3当量)亚硫酰氯和0.04mL(0.5mmol,0.01当量)二甲基甲酰胺。产生的混合物在室温下搅拌48小时，硅藻土过滤，并且减压浓缩至40mL。这一溶液无需进一步纯化，用来制备1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环戊烷羧酸苄基酯。
将5.0mL该溶液浓缩成1.77g油状4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯，相当于96％的产率。1HNMR(CDCl3)δ7.92-7.97(m,2H),7.01-7.13(m,6H)。一部分同样制备的油状物从己烷结晶，mp80℃。
制备例13-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羟基氨基甲酰基-环戊基)氨基]丙酸A)1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环戊烷羧酸苄基酯向12.41g(0.032mol)1-氨基环戊烷羧酸苄基酯，甲苯-4-磺酸盐(可以根据美国专利4,745,124的方法制备)，及113mL甲苯中的10.0g(0.035mol,1.1当量)的4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯的混合物中加入11.0mL(0.079mol,2.5当量)三乙胺。产生的混合物在室温搅拌过夜，以2N盐酸(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩为30mL。三小时期间逐滴加入149mL己烷，产生固体沉淀，在0℃下结晶一小时，过滤，产生12.59g(85％)1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环戊烷羧酸苄基酯。
1HNMR(CDCl3)δ7.78-7.82(m,2H),7.30-7.39(m,5H),7.06-7.12(m,2H),6.99-7.04(m,2H),6.93-6.97(m,2H),5.15(s,1H),5.02(s,2H),2.04-2.13(m,2H),1.92-1.98(m,2H),1.62-1.69(m,4H)。
将4.0g样品在4mL乙酸乙酯和40mL己烷的混合物中结晶过夜，产生3.72g(93％回收率)1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]-环戊烷羧酸苄基酯淡茶色固体，mp97.0-97.5℃。
B)1-{(2-乙氧羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}环戊烷羧酸苄基酯在45分钟内用在四氢呋喃(1M)中的53.2mL(53.2mmol,1当量)氟化四丁铵溶液处理25.0g(53.2mmo1)1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环戊烷羧酸苄基酯和在200mL干四氢呋喃中的10.8mL(106mmol,2当量)丙酸乙酯溶液(1℃)。使产生的溶液慢慢变暖至室温，并搅拌过夜。在减压下用甲苯替换四氢呋喃，用水和盐水洗涤甲苯溶液，以甲苯稀释成600mL，和90g硅胶一起搅拌三小时，过滤，浓缩成25.14g(83％)橙色油状1-{(2-乙氧羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}环戊烷羧酸苄基酯。1HNMR(CDCl3)表明1.5∶1的反式/顺式比率。
反式d7.74-7.78(m,2H),7.72(d,J=14Hz,1H),7.26-7.36(m,5H),6.96-7.12(m,4H),6.78-6.84(m,2H),5.44(d,J=14Hz,1H),(5.11s,2H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),2.08-2.43(m,4H),1.63-1.80(m,4H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)。顺式d7.68-7.72(m,2H),7.26-7.36(m,5H),6.96-7.12(m,4H),6.86-6.91(m,2H),6.47(d,J=8.1Hz,1H),5.90(d,J=8.1Hz,1H),5.11(s,2H),3.93(q,J=7.2Hz,2H),2.08-2.43(m,4H),1.63-1.80(m,4H),1.17(t,J=7.2Hz,3H)。
C)1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}环戊烷羧酸用2.5g50％水润湿的10％钯-碳催化剂处理在25mL乙醇中的2.50g(4.4mmol)1-{(2-乙氧羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}环戊烷羧酸苄基酯溶液，并且在53psi的氢下振荡21小时。通过过滤除去催化剂，并以乙醇(4×25mL)洗涤。将滤液和洗液合并，在真空下浓缩成1.74g(82％)粘性油状粗制的1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}环戊烷羧酸。
1HNMR(CDCl3)δ7.78-7.82(m,2H),6.94-7.09(m,6H),4.09(q,J=7.2Hz,2H),3.56-3.60(m,2H),2.75-2.79(m,2H),2.33-2.39(m,2H),1.93-2.03(m,2H),1.69-1.76(m,2H),1.56-1.63(m,2H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)。
D)1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}环戊烷羧酸二环己基铵盐室温下用1.28mL(6.5mmol,1当量)二环己基胺处理30mL乙醇中的3.10g(6.5mmol)粗制的1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}环戊烷羧酸溶液，五分钟内产生固体。这一混合物在室温下搅拌过夜，然后在0℃下搅拌五小时。通过过滤分离白色的固体，用10mL冷乙醇洗涤，风干，产生2.89g(67％)1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}环戊烷羧酸二环己基铵盐。
1HNMR(CDCl3)δ7.86-7.91(m,2H),6.99-7.09(m,4H),6.90-6.94(m,2H),5.3(brs,2H),4.07(q,J=7.1Hz,2H),3.54-3.59(m,2H),2.88-2.95(m,4H),2.31-2.38(m,2H),1.95-2.22(m,6H),1.68-1.77(m,6H),1.53-1.60(m,4H),1.40-1.50(m,4H),1.21(t,J=7.1Hz,3H),1.14-1.22(m,6H)。Mp164.5-165.9℃。
E)从1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}环戊烷羧酸二环己基铵盐制备1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}环戊烷羧酸用30mL2N盐酸室温下处理30mL二氯甲烷中的3.0g(4.5mmol)1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}环戊烷羧酸二环己基铵盐溶液，使固体即刻沉淀。这一混合物在室温下搅拌三小时。滤出固体，用二氯甲烷抽提水相，用水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，真空下浓缩，产生2.2g(100％)澄清的油状1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}环戊烷羧酸。
1HNMR(DMSO-d6)δ12.68(bs,1H),7.76-7.80(m,2H),7.25-7.31(m,2H),7.16-7.21(m,2H),7.03-7.08(m,2H),4.01(q,J=7.1Hz,2H),3.48-3.54(m,2H),2.64-2.70(m,2H),2.13-2.21(m,2H),1.90-1.98(m,2H),1.52-1.59(m,4H),1.14(t,J=7.1Hz,3H)。
F)3-{(1-氯羰基环戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}丙酸乙酯用1.4mL(17mmol,1.1当量)草酰氯和0.02mL(0.3mmol,0.02当量)的二甲基甲酰胺室温下处理在73mL二氯甲烷中的7.26g(15.1mmol)的1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}环戊烷羧酸，产生一些气泡，搅拌过夜。产生的3-{(1-氯羰基环戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}丙酸乙酯溶液无需分离，用于制备3-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羟基氨基甲酰基环戊基)氨基]丙酸乙酯。
将同样制备的3-{(1-氯羰基环戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}丙酸乙酯溶液在真空下浓缩成油状物。
1HNMR(CDCl3)δ7.84-7.87(m,2H),6.97-7.12(m,6H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),3.55-3.59(m,2H),2.68-2.72(m,2H),2.47-2.53(m,2H),1.95-2.02(m,2H),1.71-1.76(m,4H),1.24(t,J=7.2Hz,3H)。
G)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基环戊基)氨基]丙酸乙酯在0℃用5.8mL(45mmol,3.0当量)的三甲基甲硅烷基氯溶液处理在9.2mL(114mmol,7.5当量)无水吡啶中的1.37g(19.7mmol,1.3当量)羟胺盐酸盐溶液，使白色固体沉淀，并且使其暖至室温过夜。将这一混合物冷却至0℃，并且用在73mL二氯甲烷中的7.54g(15.1mmol)的3-{(1-氯羰基环戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}丙酸乙酯溶液处理，如上所述制备，不必分离，引起放热至8℃。将这一混合物于0℃搅拌30分钟，室温下搅拌一小时，然后用2N盐酸水溶液处理并在室温下搅拌一小时。水相用二氯甲烷提取，合并的有机相以2N盐酸水溶液(2×50mL)及水(50mL)洗涤。在二氯甲烷中的3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羟基氨基甲酰基环戊基)氨基]丙酸乙酯溶液无需分离，用于制备3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羟基氨基甲酰基环戊基)氨基]丙酸。将一个等份试样浓缩成泡沫。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.76(s,1H),7.74-7.79(m,2H),7.24-7.30(m,2H),7.14-7.20(m,2H),7.01-7.05(m,2H),3.99(q,J=7.1Hz,2H),3.42-3.47(m,2H),2.62-2.67(m,2H),2.16-2.23(m,2H),1.77-1.85(m,2H),1.43-1.52(m,4H),1.13(t,J=7.1Hz,3H)。
将类似制备的溶液在真空下浓缩成硬干泡沫样6.71g(89％)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羟基氨基甲酰基环戊基)氨基]丙酸乙酯。
H)3-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羟基氨基甲酰基环戊基)氨基]丙酸将75ml甲苯加入在二氯甲烷中的7.48g(15.1mmol)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羟基氨基甲酰基环戊基)氨基]丙酸乙酯溶液旋转蒸发浓缩。用75mL水处理这一溶液，冷却至0℃，并且在10分钟内用6.05g(151mmol,10当量)氢氧化钠小球处理，同时充分搅拌。在0℃搅拌这一混合物15分钟，在一小时内升温至室温。分离水相，用7.5mL四氢呋喃稀释，冷却至0℃，在20分钟内用33ml6N盐酸水溶液处理。将这一混合物与75mL乙酸乙酯在0℃至室温下搅拌，分离乙酸乙酯相并用水洗涤。在室温下用150mL己烷慢慢地处理乙酸乙酯溶液，使固体沉淀，并搅拌过夜。过滤产生5.01g3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基环戊基)氨基]丙酸白色固体(由1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}环戊烷羧酸得到71％产率)。
1HNMR(DMSO-d6)δ12.32(s,1H),10.43(s,1H),8.80(s,1H),7.82(d,J=8.6Hz,2H),7.28-7.35(m,2H),7.20-7.26(m,2H),7.08(d,J=8.9Hz,2H),3.44-3.49(m,2H),2.61-2.66(m,2H),2.24-2.29(m,2H),1.86-1.90(m,2H),1.54-1.55(m,4H)。mp162.9-163.5℃(分解)。
权利要求
1．一种下式的化合物
其中R是H,Li,Na,K,Mg或者NH4。
2．一种下式的化合物
其中m是1-3的整数；R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，或者全氟(C1-C3)烷基。
3．按照权利要求2的化合物，其中R2是氟。
4．按照权利要求3的化合物，其中R2在苯环的4-位。
5．一种制备下式的化合物的方法
其中m是1-3的整数；R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，或者全氟(C1-C3)烷基；该方法包括在碱和溶剂存在时，在温度0℃-约150℃下，将下式的化合物
其中R3是氟，氯或溴；R4是氯或溴；与下式的化合物反应
其中m是1-3的整数；R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，或者全氟(C1-C3)烷基。
6．按照权利要求5的方法，其中所说的碱是叔丁醇钾，所说的溶剂是N-甲基吡咯烷酮。
7．按照权利要求5的方法，其还包括在溶剂中在温度约50℃到约100℃下，将所说的式Ⅲ的化合物与碱反应以形成下式的化合物
其中m是1-3的整数；R为H,Li,Na,K或者NH4；R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或者全氟(C1-C3)烷基。
8．按照权利要求7的方法，其中所说的碱是氢氧化钠，所说的溶剂是乙醇。
9．按照权利要求7的方法，其还包括在溶剂中在温度约0℃到约80℃下，将下式的化合物
其中m是1-3的整数；R为H,Li,Na,K或者NH4；R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或者全氟(C1-C3)烷基；与卤化剂反应，以形成下式的化合物
其中R1是卤，M是1-3的整数。
10．按照权利要求9的方法，其中R1是氯。
11．按照权利要求9的方法，其中R2是氟。
12．按照权利要求9的方法，其中R2在苯环的4-位上。
13．按照权利要求9的方法，其中所说的卤化剂是亚硫酰氯。
14．按照权利要求9的方法，其还包括加入催化剂和溶剂。
15．按照权利要求14的方法，其中所说的催化剂是二甲基甲酰胺，所说的溶剂是甲苯。
全文摘要
一种制备苯氧基苯磺酰卤化物的方法，该苯氧基苯磺酰卤化物是制备基质金属蛋白酶抑制剂的有用的中间体。
文档编号C07C309/75GK1238329SQ99104929
公开日1999年12月15日 申请日期1999年4月9日 优先权日1998年4月10日
发明者J·M·哈金斯, P·R·格罗顿 申请人:辉瑞产品公司