专利名称：防治动物体上节肢动物的方法
技术领域：
本发明涉及一种防治动物寄生虫的方法，含有具有所述防治作用的化合物的组合物，和新的有效抗寄生虫化合物。
农学家和兽医总希望能有防治害虫尤其是节肢动物足够有效的方法，以防它们侵入或攻击动物，尤其是家畜和/或牲口。防治此类害虫的一种经典方法是对受侵袭动物使用局部和/或全身性杀虫剂。有效的治疗方法一般包括口服给予昆虫生长调节剂，例如虱螨脲(lufenuron)，或驱虫化合物，例如伊维菌素或阿维菌素(avermectin)，或局部使用杀虫剂氟虫肼(fipronil)。较好的是给动物口服杀虫剂，这样可避免污染人类或周围环境。
本发明目的之一是提供一种可用于家畜的新的杀虫剂。
本发明的另一目的是提供对家畜安全的杀虫剂。
本发明的目的还在于提供一种使用剂量低于现有杀虫剂的用于家畜的新杀虫剂。
本发明完全或部分的实现了上述发明目的。
本发明提供了一种防治动物体内或体表寄生虫的方法，包括给动物口服杀寄生虫有效且基本上非催吐量的通式I所示1-芳基吡唑化合物及其兽医学上认可的盐， (I)其中，R1是氰基，乙酰基，C(S)NH2，烷基，卤代烷基，C(＝NOH)NH2，或C(＝NNH2)NH2；R2是S(O)nR3，C2-3烯基，C2-3卤代烯基，环烷基，卤代环烷基或C2-3炔基；R3是烷基或卤代烷基；R4是-N＝C(R5)-Z-R6，-N＝C(R5)-N(R7)-R8，或-N(R9)-C(R5)＝NR6；R5是氢，烷基，或被卤素、烷氧基、卤代烷氧基或S(O)mR15取代的烷基；
R6和R7分别是氢，烷基，C3-5烯基或C3-5炔基；被卤素，烷氧基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基或-S(O)mR15一取代或多取代的烷基；或被苯基或吡啶基取代的烷基，所述苯基或吡啶基本身可被卤素、硝基或烷基一取代或多取代；或者，R6和R7与所在的氮原子共同形成一个3-7元的环，该环可另含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子；R8是烷氧基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，R14CO-或-S(O)tR10；R9，R10和R14是烷基或卤代烷基；R11和R12分别选自卤素，氢，CN和NO2；R13选自卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，-S(O)qCF3和-SF5；R15是烷基或卤代烷基；X选自氮和C-R12；Z是O，S(O)a或NR7；a，m，n和q分别选自0，1和2；而t是0或2。
另一方面，本发明防治动物体内或体表寄生虫的方法包括口服给予杀寄生虫有效且基本上非催吐量的通式XX所示化合物或其兽医学上认可的盐 (XX)其中，R201是氰基，C(O)烷基，C(S)NH2，烷基，C(＝NOH)NH2，或C(＝NNH2)NH2；R202是S(O)hR203，C2-3烯基，C2-3卤代烯基，环烷基，卤代环烷基或C2-3炔基；R203是烷基或卤代烷基；R204是-N(R205)COCR206R207R208，-N＝C(R205)C(O)芳基，或-N(R205)C(O)OR207；R205是烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，卤代烷基烷基，卤代环烷基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，C3-5烯基，C3-5卤代烯基，C3-5炔基，C3-5卤代炔基；R206是氢，卤素，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，甲酰基氧基，烷基羰基氧基，卤代烷基羰基氧基，烷基硫代基，卤代烷基硫代基，烷基亚硫酰基，卤代烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基，二烷基氨基，卤代烷基氨基，二(卤代烷基)氨基，环烷基氧基，卤代环烷基氧基，烷氧基烷氧基，卤代烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷氧基，芳基氧基，或芳基烷氧基；R207和R208各自氢，烷基，卤代烷基，环烷基，或卤代环烷基；或者，R207和R208与它们所在的碳原子共同形成一个3-7元的环，该环可另含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子；X1选自氮和C-R212；R211和R212分别选自卤素，氢，CN和NO2；R213选自卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，-S(O)kCF3和-SF5；h和k分别选自0，1，2。
“兽医学上认可的盐”指成盐的阴离子是兽药盐制造领域已知并认可的。合适的酸加成盐(例如含有一个碱性氮原子(例如氨基)的通式I和XX化合物)包括与盐酸、硫酸、磷酸和硝酸等无机酸所成的盐，和与乙酸等有机酸所成的盐。
如非另作说明，烷基和烷氧基都指具有1-6个碳原子的低级烷基和烷氧基，以1-4个碳原子的为佳。卤代烷基、卤代烷氧基和烷基氨基一般具有1-4个碳原子。卤代烷基和卤代烷氧基可带有一个或多个卤原子；其中优选的包括-CF3和-OCF3。环烷基一般有3-6个碳原子，以3-5个碳原子为佳，并被一个或多个卤原子取代。烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基一般有3-5个碳原子。芳基一般指苯基，吡啶基，呋喃基和苯硫基，各自可以被卤素、烷基、卤代烷基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基一取代或多取代。在通式I化合物中，取代的烷基指被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基或-S(O)mR15一取代或多取代的烷基；或被苯基或吡啶基取代的烷基，其中的苯基和吡啶基又可被卤素、硝基和烷基一取代或多取代；其中的R15是烷基或卤代烷基，m是0，1或2。较好的是，通式I化合物中的烷基被1-5个卤原子取代，以1-3个卤原子为佳。优选氯原子和氟原子。
通式I中R4是-N＝(R5)-Z-R6，Z是NR7，R6是氢原子的化合物可以互变异构体-NH-(R5)-Z-R7的形式存在。这两种形式都包括在本发明内。
在通式XX化合物中，给出了以下基团实施例环烷基烷基是环丙基甲基的实施例；环烷氧基是环丙基氧基的实施例；烷氧基烷基是CH3OCH2-的实施例；
烷氧基烷氧基是CH3OCH2O-的实施例；烷氧基烷氧基烷氧基是CH3OCH2OCH2O-的实施例；芳基氧基是苯氧基的实施例；和芳基烷氧基是苄氧基或2-苯基乙氧基的实施例。
在二烷基氨基或二(卤代烷基)氨基中，氮原子上烷基和卤代烷基的通常彼此独立。
本发明还包括通式I和XX化合物及其盐的对映体和非对映体形式。通式I化合物一般可按照已知方法制备，例如欧洲专利申请511845中所述的方法以及化学合成领域技术人员所知的其他方法。
非催吐性指在给予动物保护性、预防性或清除性剂量的化合物时一般不引起动物呕吐。催吐性物质一般会在给药后24小时内引起呕吐，更好的是在8小时内，还要好的是在2小时内。在将本发明化合物给予动物时，通常，70％以上的动物不发生呕吐，更好的是80％以上，最好是90％以上。
用于防治动物寄生虫的一类优选通式I化合物中R1是氰基或烷基；R2是S(O)nR3；R3是烷基或卤代烷基；R4是-N＝C(R5)-Z-R6R5是氢，烷基或卤代烷基；Z是O，S(O)a或NR7；R6和R7分别选自氢和取代或非取代的烷基；或者与它们所在的氮原子共同形成一个3-7元的环，该环可另含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子；X选自氮和C-R12；R11和R12分别选自卤素，氢，CN和NO2；R13选自卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，S(O)qCF3和SF5；a，n和q分别选自0，1和2。
较好的是，R6是被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫、亚砜、砜一取代或多取代的烷基，或是苯基或吡啶基取代的烷基，其中的苯基和吡啶基又可被卤素、硝基和烷基一取代或多取代。
较好的是，本发明方法具有一项或多项以下特征R1是氰基；R4是-N＝C(R5)-Z-R6，Z是-NR7；
X是C-R12；R11和R12是氯原子；R13是CF3，OCF3或-SF5；R12是-S(O)nCF3，n是0，1，2。
用于防治动物寄生虫的化合物中更好的是R1是氰基或烷基；R4是-N＝C(R5)-Z-R6；R5是氢或C1-3烷基。
用于防治动物寄生虫的通式I化合物最好具有一项或多项以下特征R1是氰基或甲基；R3是卤代甲基(以CF3为佳)；R11和R12分别是卤原子；X是C-R12；R13是卤代烷基(以CF3为佳)，卤代烷氧基(以OCF3为佳)或SF5；n是0，1，2(以0或1为佳)。
用于防治动物寄生虫的通式I合物中更好的是R1是氰基；R2是S(O)nR3；R3是卤代甲基；R4是-N＝C(R5)-Z-R6；Z是NR7；R5是氢或烷基；R6和R7分别是氢，烷基，烯基或炔基；或被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基或-S(O)mR15一取代或多取代的烷基；或是被苯基或吡啶基取代的烷基，其中的苯基和吡啶基又可被卤素、硝基和烷基一取代或多取代；X选自氮和C-R12；R11和R12分别是卤原子；R13选自卤代烷基，卤代烷氧基和-SF5；R15是烷基或卤代烷基；m和n分别选自0，1，和2。
用于防治动物寄生虫的通式I合物中更好的是R1是氰基；R2是S(O)nCF3；R4是-N＝C(R5)-Z-R6或-N＝C(R5)-N(R7)-R8；Z是NR7；
R5是氢或烷基；R6和R7分别是氢，烷基，烯基或炔基；或被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基或-S(O)mR15一取代或多取代的烷基；或是被苯基或吡啶基取代的甲基，其中的苯基和吡啶基又可被卤素、硝基和烷基一取代或多取代；R8是烷氧基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或-S(O)tR10；X选自氮和C-R12；R10和R15分别是烷基或卤代烷基；R11和R12分别是氯原子；m和n分别选自0，1，和2；t是0或2。
用于防治动物寄生虫的通式I合物中更好的是R1是氰基；R2是S(O)nCF3；R4是-N＝C(R5)-Z-R6；Z是NR7；R5是氢或甲基；R6和R7分别是氢，烷基，烯基或炔基；或被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基或-S(O)mR15一取代或多取代的烷基；或是被苯基或吡啶基取代的烷基，其中的苯基和吡啶基又可被卤素、硝基和烷基一取代或多取代；X是C-R12；R11和R12分别是氯原子；R13是CF3或-SF5；R15是烷基或卤代烷基；m是0，1，和2；n是0或1。
用于防治动物寄生虫的通式I合物中更好的是R1是氰基；R2是S(O)nCF3；R4是-N＝C(R5)-Z-R6；Z是NR7；R5是氢或烷基；R5和R7分别是氢；
R6是烷基或卤代烷基；X是C-R12；R11和R12分别是氯原子；R13是CF3或-SF5；n是0。
本发明优选的通式XX化合物中R201是氰基；R202是S(O)hR203；R203是烷基或卤代烷基；R204是-N(R205)COCR206R207R208；R205是烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，卤代环烷基烷基；R206是烷氧基，卤代烷氧基或氢；R207和R208分别是氢，烷基，或卤代烷基；或者，R207和R208与它们所在的碳原子共同形成一个3-7元的环，该环可另含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子；X1选自氮和C-R212；R211和R212分别选自卤素，氢，CN和NO2；R213选自卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，-S(O)kCF3和-SF5；h和k分别选自0，1，2。
优选的通式XX化合物中，R207和R208所成的环中有一个或多个杂原子，以氧原子为佳。
本发明的通式XX化合物最好具有以下一项或多项特征R201是氰基；R203是卤甲基，以CF3为佳；R211和R212分别选自氢；X1是C-R212；R213是卤代烷基，卤代烷氧基或-SF5；h是0，1或2，以0或1为佳。
一类优选化合物中，R204是N(R205)C(O)CR206R207R208；另一类优选化合物中，R204是N(R205)C(O)芳基；另一类优选化合物中，R204是N(R205)C(O)OR207；较好的是，R205是C1-4烷基，更好的是，C1-2是烷基，最好是甲基。
较好的是，R206是烷氧基，优选甲氧基、乙氧基或丙氧基。
较好的是，R207和R208都是氢。
本发明所用的化合物中，有部分是新的，因而包括通式II化合物 (II)其中，R21是氰基，烷基，卤代烷基，乙酰基或-C(＝S)NH2，C(＝NOH)NH2或C(＝NNH2)NH2；R22是S(O)mR23；R23是烷基或卤代烷基；R24是-N＝C(R25)N(R26)(R27)或-N＝C(R25)-N(R27)-R28；R25是氢或烷基；或被卤素、烷氧基、卤代烷氧基或-S(O)mR35一取代或多取代的烷基；R26和R27分别是氢，烷基，烯基或炔基；或被卤素、烷氧基、卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基或-S(O)mR35一取代或多取代的烷基；或苯基或吡啶基取代的烷基，所述苯基或吡啶基环上可被选自卤素、硝基和烷基—取代或多取代；其中的R35是烷基或卤代烷基，m是0，1或2；X选自氮和C-R32；R28是烷氧基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或-S(O)tR30；R30是烷基或卤代烷基；R31和R32分别选自卤素，氢，CN和NO2；R33选自卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，-S(O)rCF3和SF5；m和r分别选自0，1和2；t是0或2；但不包括如下化合物其中的R21是氰基，R22是SCF2CH3，R25是氢，X是C-R32，R26和R27是甲基，R31和R32是氯，R33是三氟甲基。
通式II新化合物中更好的是R21是氰基或甲基；R22是S(O)mR23；
R23是卤代烷基；R24是-N＝C(R25)N(R26)(R27)；R25和R27是氢或取代或非取代的烷基；R26是卤代烷氧基；X选自氮和C-R32；R31和R32分别选自卤素，氢，CN和NO2；R33选自卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，-S(O)rCF3和-SF5；m和r分别选自0，1和2；但不包括如下化合物其中的R21是氰基，R22是SCF2CH3，R25是氢，X是C-R32，R26和R27是甲基，R31和R32是氯，R33是三氟甲基。
较好的一类通式II新化合物中R21是氰基；R22是S(O)mR23；R23是卤代甲基；R24是-N＝C(R25)N(R26)(R27)；R25是氢或烷基；R26和R27分别是氢，烷基，烯基或炔基；或被卤素、烷氧基、卤代烷氧基氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基或-S(O)mR15一取代或多取代的烷基或苯基或吡啶基取代的烷基，所述苯基或吡啶基环上可被选自卤素、硝基和烷基的基团一取代或多取代；其中的R15是烷基或卤代烷基，m是0，1或2；X选自氮和C-R32；R31和R32分别是氯原子；R33选自卤代烷基，卤代烷氧基和SF5；m选自0，1和2。
较好的一类通式II新化合物中R21是氰基；R22是S(O)mCF3；R24是-N＝C(R25)N(R26)(R27)或-N＝C(R25)-N(R27)-R28；R25是氢或甲基；R26和R27分别是氢，烷基，烯基或炔基；或被卤素、烷氧基、卤代烷氧基氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基或-S(O)mR15一取代或多取代的烷基；或苯基或吡啶基取代的甲基，所述苯基或吡啶基环上可被选自卤素、硝基和烷基的基团一取代或多取代；其中的R15是烷基或卤代烷基，m是0，1或2；R28是烷氧基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或-S(O)tR30；X选自氮和C-R32；R30是烷基或卤代烷基；R31和R32分别是氯原子；R33分别是CF3或SF5；m选自0，1和2；t是0或2。
较好的一类通式II新化合物中R21是氰基；R22是S(O)mCF3；R24是-N＝C(R25)N(R26)(R27)；R25和R27分别是氢或甲基；R26是氢，烷基，烯基或炔基；或被卤素、烷氧基、卤代烷氧基或-S(O)mR15一取代或多取代的烷基；或苯基或吡啶基取代的甲基，所述苯基或吡啶基环上可被选自卤素、硝基和烷基的基团一取代或多取代；其中的R15是烷基或卤代烷基，m是0，1或2；X选自氮和C-R32；R31和R32分别是氯原子；R33分别是CF3或SF5；m选自0，1和2。
通式II新化合物中特别好的是R21是氰基；R22是S(O)mCF3；R24是-N＝C(R25)N(R26)(R27)；R25和R27分别是氢原子；R26是烷基，或卤代烷基，优选卤代烷基；X是C-R32；R31和R32分别是氯原子；R33分别是CF3或SF5；m是0。
本发明还提供如上所述的通式XX化合物或其盐，只要所述化合物不是3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-(N-乙氧基羰基-N-甲基)氨基-4-三氟甲硫基吡唑。
最好的是表1-13中所列举的通式I化合物和通式XX化合物。化合物编码只用于指定。各种代号的意义为Me表示甲基Et表示乙基；n-Pr表示正丙基i-Pr表示异丙基；n-Bu表示正低级；n-Pent表示正戊基Cy表示环丙基。
表1R1是氰基，R2是SCF3，R11是Cl，X是C-Cl，R4是-N=C(R5)ZR6，Z是NR7，R7是H，R13是CF3或SF5的通式I化合物。
表2R1是氰基，R11是Cl，R4是-N=C(R5)ZR6，Z是NR7的通式I化合物。
注化合物232是乙酸盐，化合物233是柠檬酸盐。
表3R1是氰基，R11是Cl，R4是-N＝C(R5)-N(R7)-R8的通式I化合物。
表4-12中所列举的是本发明优选的通式XX化合物。表4R201是氰基，R202是SCF3；R204是N(R205)C(O)CR206R207R208；R207和R208＝H；R211是Cl，X1是C-Cl，R213是CF3或SF5的通式XX化合物。
表5R201是氰基，R202是S(O)CF3；R204是N(R205)C(O)CR206R207R208；R207和R208＝H；R211是Cl，X1是C-Cl，R213是CF3或SF5的通式XX化合物。
将化合物3-3拆分成对映体R3-3和S3-3。
表6R201是氰基，R202是S(O)2CF3；R204是N(R205)C(O)CR206R207R208；R207和R208＝H；R211是Cl，X1是C-Cl，R213是CF3或SF5的通式XX化合物。
表7R201是氰基，R202是SCF3；R204是N(R205)C(O)CR206R207R208；R211是Cl，X1是C-Cl，R213是CF3或SF5的通式XX化合物。
将化合物1-7拆分成对映体(R)1-7和(S)1-7。
表8R201是氰基，R202是S(O)CF3；R204是N(R205)C(O)CR206R207R208；R211是Cl，X1是C-Cl，R213是CF3或SF5的通式XX化合物。
将化合物1-9拆分成非对映体(R，R)1-9，(S，R)1-9，(S，S)1-9，(R，S)1-9。第一个表示亚砜部分的绝对构型，第二个表示手性碳原子是。
表9R201是氰基，R202是S(O)2CF3；R204是-N(R205)C(O)CR206R207R208；R211是Cl，X1是C-Cl，R213是CF3或SF5的通式XX化合物。
将化合物1-11拆分成非对映体(R)1-11和(S)1-11。
表10R201是氰基，R204是-N(R205)C(O)CR206R207R208，R207和R208是H，R211是Cl，X1是C-Cl，R213是CF3或SF5的通式XX化合物。
表11R201是氰基，R204是-N(R205)C(O)OR207；R211是Cl，X1是C-Cl，R213是CF3或SF5的通式XX化合物。
表12R201是氰基，R204是S(O)hCF3；R204是N(R205)C(O)CR206R207R208；R211是Cl，X1是C-Cl，R213是CF3或SF5的通式XX化合物。
表13R201是氰基，R204是S(O)hCF3；R204是N(R205)C(O)芳基；R211是Cl，X1是C-Cl，R205是CH3；R213是CF3或SF5的通式XX化合物。表中Ph表示苯基；Fu表示呋喃基；Th表示噻吩基；Pyr表示吡啶基。
本发明还涉及一种组合物，其中包含杀寄生虫有效且基本上非催吐量的通式I化合物或其盐，或通式XX化合物或其盐，以及认可的载体。适合本发明化合物的认可的载体是动物除虫领域所公知的，特别适用于家畜，尤其是狗或猫。
本发明化合物可含约0.001-95％通式I化合物或其盐，或通式XX化合物或其盐。其余是载体及各种添加剂。在本说明书和后文权利要求书中，百分比均为重量百分比。
稀释后的液体制剂一般含约0.001-3％通式I化合物或其盐，或通式XX化合物或其盐，以0.1-0.5％为佳。
固体制剂一般含约0.1-8％通式I化合物或其盐，或通式XX化合物或其盐，以0.5-1.5％为佳。
口服组合物含有一种或多种通式I化合物或其盐，或通式XX化合物或其盐，以及各种兽医学上认可的载体或包衣，这样的组合物包括片剂、丸剂、胶囊、凝胶、灌服剂、含药饲料、含药饮用水、含药补充饲料、缓释药团或其他可滞留于胃肠道的缓释剂。以上剂型都可将活性成分包在胶囊中，或用不耐酸或不耐碱或其他药学上认可的的肠包衣包裹。也可以加入含有本发明化合物的饲料预混物或浓缩物，制备成含药饲料、饮用水或其他给动物食用。在尤其好的实施例中，本发明组合物适合喂食后给予，以喂食后2小时为宜。
在一特别优选的实施例中，提供了一种方便动物咀嚼的产品，而且在用手给予该产品时不会对人造成污染。
通式I化合物或其盐，或通式XX化合物或其盐可以在喂食前、喂食时或喂食后给予。可将式I化合物或其盐，或通式XX化合物或其盐与载体和/或食物混合。
根据本发明，通式I化合物或其盐，或通式XX化合物或其盐口服给予动物时的剂量为0.1-500mg/kg体重，以1-100mg/kg为佳，1-50mg/kg更好，2-25mg/kg更好，3-15mg/kg最好。
根据本发明，用通式I化合物或其盐，或通式XX化合物或其盐治疗动物尤其是家畜的频率为每周一次至每年一次，以每两周一次至每六个月一次为佳，每两周一次至每三个月一次更好，每两周一次至每六周一次最好。
通常，适合接受治疗的是家畜，尤其是宠物。更好的是狗和/或猫。
最好，将本发明化合物与其他杀寄生虫物质联用，例如杀内寄生虫剂和杀外寄生虫剂和/或杀表皮寄生虫剂。例如，此类化合物包括大环内酯，如阿维霉素(avermectins)或milbemycin，如伊维菌素；噻吩嘧啶(通常给予的是双羟萘酸噻吩嘧啶)或昆虫生长调节剂，例如虱螨脲(lufenuron)或烯虫酯。
“寄生虫”在此指温血动物的体内寄生虫和体外寄生虫，尤其是体外寄生虫。较好的是，用本发明方法防治跳蚤和/或蜱。
可用本发明方法防治的各种宿主动物的寄生虫包括节肢动物，例如螨虫中气门属，例如mesostigmatids，如疥螨属的鸡皮刺螨；疥螨或马瘙螨，例如人疥螨；兽疥螨，例如痒螨属，包括牛痒螨和绵羊氧螨；恙螨，如恙螨属的北美恙螨及Trombicula alfreddugesi蜱例如，软体壁虱，包括Argasidae属，例如锐缘蜱属和钝缘蜱属；硬蜱，包括硬蜱属，例如血红扇头蜱，和牛蜱属；白虱吮吸型白虱，例如鸡虱属和羽虱属；食毛目羽虱，例如血虱属，羊虱属和管虱属；跳蚤例如栉首蚤属，例如狗(Ctenocephalides canis)和猫蚤(Ctenocephalidesfelis)；客蚤属，例如印鼠客蚤[Xenopsylla cheopis]；和人蚤属，如人蚤[Pulexirritans]；蝽(True bug)例如臭虫科，包括温带臭虫(Cimex lectularius)；椎猎蝽亚科，包括椎猎蝽，又称猎蝽；例如长红猎蝽和椎猎蝽属；角蝇成蝇(例如西方角蝇[吸血蝇]，虻科，螫蝇[Stomoxys calcitrans]，蚋科，斑虻属[虻科]，虱蝇[绵羊虱蝇]，螫蝇，蚊子[库雷蚊属，疟蚊属和伊蚊属]；和寄生蝇蛆(例如狂蝇[Oestrus ovis和Cuterebra属]，丽蝇[Phaenicia属]，螺旋锥蝇[Coehliomvia hominivorax]，牛皮蝇[皮蝇属]，毛皮蛀虫。
本发明还涉及通式I化合物或其盐，或通式XX化合物或其盐作为治疗药的用途，它们适用于动物，尤其适用于家畜。
所述的兽药组合物可以是无菌或含菌的。它可以是液体(例如水溶液)或固体(例如无水)组合物，尤其是加水或其他液体后即可制成有效的口服液的冻干组合物。
本发明还涉及通式I化合物或其盐，或通式XX化合物或其盐用于制造防治动物体内或体表寄生虫的兽药组合物的用途。
本发明还涉及一种清洁健康动物的方法，包括给动物使用通式I化合物或其盐，或通式XX化合物或其盐。
所述的动物清洁方法不是前述治疗方法，因为(a)所述动物是健康的，不需要通过治疗来恢复健康；(b)动物的清洁不需要由兽医进行，一般人即可；(c)清洁的目的是为了避免影响人或其居住环境的情况，以免人类被动物所携带的节肢动物侵扰。
“载体”包括有天然或合成的机物和无机物，它们可与化合物联合而便于给动物的使用。因此，载体一般是惰性的，而且必须适合用于杀节肢动物。载体可以是固体(例如粘土，硅酸盐，二氧化硅，树脂，蜡)或液体(例如水，醇，酮，油溶剂，极性非质子溶剂)。油溶剂的例子是玉米油。非质子溶剂的例子是二甲基砜。
INCORPORERR21、R22、R24、R31、R33和X如前所述的通式II化合物可用欧洲专利申请0511845或0659745所述的方法，由以下通式III化合物来制备 其中，R21、R22、R31、R33和X如前所述。
根据本发明，R21、R22、R31、R33和X如前所述，R24是-N＝C(R25)-NR26R27，其中的R25、R26和R27如前所述的通式II化合物可用通式III化合物与以下通式IV化合物反应来制备 (IV)其中，R25、R26和R27如前所述，R100通常是烷基。该反应一般在催化剂(例如无机酸或有机酸(例如盐酸))存在下进行，一般使用1-100当量的化合物IV，以1-10当量为佳，以在四氢呋喃、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺之类有机溶剂中，0-150℃进行为佳。其他的佐剂，例如干燥剂(例如硫酸镁、碳酸钾或分子筛)可能也有利于反应。通式IV化合物是已知的，也可用已知方法制备。
根据本发明特征之一，R21、R22、R31、R33和X如前所述，R24是-N＝C(R25)-NR26R27，其中的R25、R26和R27如前所述的通式II化合物可由通式V化合物 (V)其中R21、R22、R25、R31、R33、X和R100如前所述，与以下通式VI化合物反应来制备 (VI)其中的R26和R27如前所述。进行该反应的条件一般与通式III化合物与通式IV化合物反应制备通式II的相同。
根据本发明特征之一，R24是-N＝C(R25)-NR27R28，R21、R22、R25、R27、R31、R33和X如前所述，R28是COR34，R34如前所述的通式II化合物可通过R24是-N＝C(R25)-NR27H的通式II化合物与通式VII酰氯反应制备R34COCl (VII)其中的R34如前所述。该反应一般在例如三烷基胺(例如三乙基胺)的碱存在下，在二氯甲烷等溶剂中，在0-50℃进行。
根据本发明特征之一，R24是-N＝C(R25)-NR27R28，R21、R22、R25、R27、R31、R33和X如前所述，R28是-S(O)tR30的通式II化合物可通过R24是-N＝C(R25)-NR27H的通式II化合物与通式VIII所示的磺酰氯或亚磺酰氯反应来制备R30S(O)tCl(VIII)该反应一般在三烷基胺(例如三乙基胺)或吡啶的弱碱存在下，在二氯甲烷等溶剂中，在0-50℃进行。
通式VI、VII和VIII化合物是已知的，也可以用已知方法制备。
通式III和V化合物一般可用已知方法制备，例如国际专利申请WO87/3781，WO93/6089，WO94/21606，WO97/07102，WO98/24767，WO98/28277，WO98/28278和WO98/28279，欧洲专利申请295117，846686和美国专利5232940所述的方法。
另一方面，R204是-N(R205)C(O)CR206R207R208，N(R205)C(O)芳基或N(R205)C(O)OR207的通式化合物可由通式XXI化合物 (XXI)分别与卤化物X2C(O)R206R207R208，X2C(O)芳基或X2C(O)OR207反应制备，其中R201、R202、R205、R206、R207、R208、R211、R213和X1如前所述，X2是卤原子。该反应一般在碱存在下，用1-10摩尔当量卤化物，在四氢呋喃、二氯甲烷等有机溶剂存在下，在0-150℃下进行。
通式XXI化合物可由通式XXII化合物 与通式XXIII化合物反应制备X2R205(XXIII)其中，R201、R202、R205、R211、R213、X1和X2如前所述。通式XIII化合物一般是已知的烷基卤化物或取代烷基卤化物。化合物XXII可用国际专利申请WO87/3781，WO93/6089，WO94/21606，WO97/07102，WO98/24767，WO98/28277，WO98/28278和WO98/28279，欧洲专利申请295117，659745，846686和美国专利5232940所述的方法，或其他已知方法制备。
或者，通式XXI化合物可通过还原通式XXIV化合物来制备 (XXIV)其中R201、R202、R213和X1如前所述。该还原反应一般用标准氢负离子供体进行，例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠。该反应一般在乙醇或甲醇等极性溶剂中，用1-10摩尔当量氢化物，-100-150℃进行。
通式XXIV化合物可用EP295117，WO97/22593所述，或其他已知方法制备。
另一方面，本发明还提供以下化合物3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-乙氧基亚甲基(methylidenee)氨基-4-三氟甲基苯基亚硫酰基吡唑和3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基氨基-4-三氟甲基苯基亚硫酰基吡唑，它们可用作制备本发明化合物的中间体。
生物学实施例用二甲基砜/玉米油1∶1(v/v)将化合物1-1，2-1，3-1，4-1，11-1，13-1，28-1，31-1，32-1，36-1，37-1，38-1，1-3，2-3，3-3，4-3，6-3，41-3，1-5，2-5，3-5，6-5，11-5，27-5，28-5，1-7，3-7，5-7，1-9，1-11，6-11，7-11，1-12，11-12，13-12，67-1，68-1，69-1，70-1，72-1，75-1，76-1，77-1，78-1，79-1，80-1，81-1，82-1，115-1，116-1，117-1，118-1，119-1，120-1，121-1，122-1，123-1，124-1，211-1，219，220，221，222，223，224，225，226，227，228，229，230，231，232，233，R3-3，S3-3，R1-7，S1-7，(R，S)1-9，(R，R)1-9，(S，R)1-9，(S，S)1-9，S1-11，R1-11，126-1，127-1和130-1配制成30mg/ml的制剂。用该制剂治疗与杂食喂养的狗和猫，狗的用量是10mg/kg体重，猫是20mg/kg体重。动物在治疗前禁食8小时，临治疗前先给予日常量一半的饲料，治疗后立即给予其余饲料。
在给予化合物前1天，狗都以猫蚤((Ctenocephalides felis)和血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)寄生。猫只寄生以跳蚤。给予化合物的第一天，进行最初的跳蚤及血红扇头蜱计数。治疗后7、14、21和28天，用血红扇头蜱再次感染狗。治疗后8、15、22和29天，用跳蚤再次感染狗和猫。治疗后第1、9、16、23和30天，通过与接受安慰剂(二甲基砜/玉米油1∶1(v/v)溶液)的受寄生猫狗进行比较来确定接受治疗的猫狗跳蚤和血红扇头蜱的防治情况。为了测定化合物的效力，从动物身上梳下节肢动物进行计数。
在接受前述化合物治疗的动物中，2、8和24小时后基本上没有呕吐现象。总体上，在狗身上获得了对跳蚤和血红扇头蜱的长效防治作用。在接受治疗的猫中，治疗后1天就可获得商业上认可的抗跳蚤和血红扇头蜱防治作用。
本实施例的结果优于现有化合物(例如氟虫肼)所得结果。
以下非限定性合成实施例说明通式I化合物的制备，参考实施例则说明合成中所用中间体的制备。合成实施例15-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑(1g)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛中所成的溶液在50℃加热1小时。蒸发去除溶剂后得到3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-N＇-二甲基氨基亚甲基氨基-4-三氟甲硫基吡唑，m.p.141℃。
用该方法制备以下化合物3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-N＇-二甲基氨基亚甲基氨基-4-三氟甲基磺酰基吡唑，m.p.209℃；和3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-N＇-二甲基氨基亚甲基氨基-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑，m.p.207℃。合成实施例23-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-乙氧基亚甲基氨基-4-三氟甲硫基吡唑(5g)的乙醇溶液与苄胺(11.4ml)搅拌反应过夜，蒸发溶剂，反相柱层析(C-18固定相柱，以MeOH/水洗脱)纯化，得-N＇-苄基氨基亚甲基氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑，1.18g，m.p.113℃。
用该方法制备R21是CN，R24是-N＝CH-NHR26，R31是Cl，X是C-Cl，R33是CF3的表4所列通式II化合物。
表4
参考实施例15-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑(500g)的原甲酸三乙酯溶液与浓盐酸(10ml)在50℃加热。8小时后，蒸发反应混合物成为固体，以(例如庚烷)洗涤，吹干后得到3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-乙氧基亚甲基氨基-4-三氟甲硫基吡唑(217g)，m.p.68℃。
用该方法制备以下中间体3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-乙氧基亚甲基氨基-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑，m.p.63℃；和3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-乙氧基亚甲基氨基-4-三氟甲基磺酰基吡唑，m.p.118℃。合成实施例3将3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基氨基-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑(111.55g，0.247mol)，三乙基胺(62.45g，0.618mol)，4-二甲基氨基吡啶(3g，0.0247mol)和四氢呋喃(700ml)混合。将所得溶液加热至45℃，用10分钟滴加乙氧基乙酰氯(45.2g，0.37mmol)。1小时后，蒸发混合物，得到棕色残留物，将其溶于500ml乙酸乙酯，用水2×300ml洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到棕色油状物。用1L热环己烷研制该油状物。过滤收集所形成的固体，用500ml热环己烷洗涤，然后经空气干燥得米黄色粉末状化合物3-3(116.7g)。母液经蒸发又得到第二批化合物3-3(8.4g)。
用以上方法，或用本领域已知方法进行修改，制备以下化合物。左栏的化合物编号与前文表格中的相对应。
参考实施例2步骤A制备3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-乙氧基亚甲基氨基-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑。
一个12L的三颈烧瓶，装有上搅拌器，加热套，分水器(例如，Dean Stark捕水器)和冷凝器，将其置于氮气氛下，在其中加入1.475kg(3.37mol)氟虫肼和6L原甲酸三乙酯。将此悬浮液加热回流2.5小时以上，然后回流3小时，期间收集并分出馏份。将混合物冷却至室温，然后在60-80℃浴温减压蒸发，然后在50℃蒸发过夜。得1.717kg米黄色固体(HPLC纯度95.8％，3.335mol，99％纯度校正得率)，不纯化直接可用(m.p.约63℃)。
步骤B制备3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基氨基-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑。
在氮气氛下，向一个50L的反应器内加入3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-乙氧基亚甲基氨基-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑(1.645g，3.335mol)和无水乙醇(16L)。将该溶液冷却至10℃，缓慢加入硼氢化钠(266g，7.03mol)，使温度维持于35℃以下。6.75小时后，再加入硼氢化钠(25g，0.66mol)，持续搅拌过夜。加入乙酸(1.3L，22.7mol)终止反应，然后加入16L水。过滤收集沉淀，用水洗涤，空气干燥。经甲醇重结晶得3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基氨基-4-三氟甲基亚硫酰基吡唑(350g)，呈米白色固体(m.p.约227℃)。
权利要求
1.一种防治动物体内或体表寄生虫的方法，包括给该动物口服杀寄生虫有效、基本上非催吐量的通式I所示1-芳基吡唑及其兽医学上认可的盐， (1)其中，R1是氰基，乙酰基，C(S)NH2，烷基，卤代烷基，C(＝NOH)NH2，或C(＝NNH2)NH2；R2是S(O)nR3，C2-3烯基，C2-3卤代烯基，环烷基，卤代环烷基或C2-3炔基；R3是烷基或卤代烷基；R4是-N＝C(R5)-Z-R6，-N＝C(R5)-N(R7)-R8，或-N(R9)-C(R5)＝NR6；R5是氢，烷基，或被卤素、烷氧基、卤代烷氧基或S(O)mR15取代的烷基；R6和R7分别是氢，烷基，C3-5烯基或C3-5炔基；被卤素，烷氧基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基或-S(O)mR15一取代或多取代的烷基；或被苯基或吡啶基取代的烷基，所述苯基或吡啶基本身可被卤素、硝基或烷基一取代或多取代；或者，R6和R7与所在的氮原子共同形成一个3-7元的环，该环可另含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子；R8是烷氧基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，R14CO-或-S(O)tR10；R9，R10和R14是烷基或卤代烷基；R11和R12分别选自卤素，氢，CN和NO2；R13选自卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，-S(O)qCF3和-SF5；R15是烷基或卤代烷基；X选自氮和C-R12；Z是O，S(O)a或NR7；a，m，n和q分别选自0，1和2；而t是0或2。
2.一种防治动物体内或体表寄生虫的方法，包括给该动物口服杀寄生虫有效、基本上非催吐性的通式XX所示1-芳基吡唑及其兽医学上认可的盐， (XX)其中，R201是氰基，C(O)烷基，C(S)NH2，烷基，C(＝NOH)NH2，或C(＝NNH2)NH2；R202是S(O)hR203，C2-3烯基，C2-3卤代烯基，环烷基，卤代环烷基或C2-3炔基；R203是烷基或卤代烷基；R204是-N(R205)COCR206R207R208，-N＝C(R205)C(O)芳基，或-N(R205)C(O)OR207；R205是烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，卤代烷基烷基，卤代环烷基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，C3-5烯基，C3-5卤代烯基，C3-5炔基，C3-5卤代炔基；R206是氢，卤素，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，甲酰基氧基，烷基羰基氧基，卤代烷基羰基氧基，烷基硫代基，卤代烷基硫代基，烷基亚硫酰基，卤代烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基，二烷基氨基，卤代烷基氨基，二(卤代烷基)氨基，环烷基氧基，卤代环烷基氧基，烷氧基烷氧基，卤代烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷氧基，芳基氧基，或芳基烷氧基；R207和R208各自氢，烷基，卤代烷基，环烷基，或卤代环烷基；或者，R207和R208与它们所在的碳原子共同形成一个3-7元的环，该环可另含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子；X1选自氮和C-R212；R211和R212分别选自卤素，氢，CN和NO2；R213选自卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，-S(O)kCF3和-SF5；h和k分别选自0，1，2。
3.根据权利要求1所述的方法，其中的通式I化合物是R1是氰基或烷基；R2是S(O)nR3；R3是烷基或卤代烷基；R4是-N＝C(R5)-Z-R6；R5是氢，烷基或卤代烷基；Z是O，S(O)a或NR7；R6和R7分别选自氢和取代或非取代的烷基；或者与它们所在的氮原子共同形成一个3-7元的环，该环可另含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子；X选自氮和C-R12；R11和R12分别选自卤素，氢，CN和NO2；R13选自卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，S(O)qCF3和SF5；a，n和q分别选自0，1和2。
4.根据权利要求2所述的化合物，通式XX的化合物为R201是氰基；R202是S(O)hR203；R203是烷基或卤代烷基；R204是-N(R205)COCR206R207R208；R205是烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，卤代环烷基烷基；R206是烷氧基，卤代烷氧基或氢；R207和R208分别是氢，烷基，或卤代烷基；或者，R207和R208与它们所在的碳原子共同形成一个3-7元的环，该环可另含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子；X1选自氮和C-R212；R211和R212分别选自卤素，氢，CN和NO2；R213选自卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，-S(O)kCF3和-SF5；h和k分别选自0，1，2。
5.一种化合物，具有以下通式II及其兽医学上认可的盐 (II)其中，R21是氰基，烷基，卤代烷基，乙酰基或-C(＝S)NH2，C(＝NOH)NH2或C(＝NNH2)NH2；R22是S(O)mR23；R23是烷基或卤代烷基；R24是-N＝C(R25)N(R26)(R27)或-N＝C(R25)-N(R27)-R28；R25是氢或烷基；或被卤素、烷氧基、卤代烷氧基或-S(O)mR35一取代或多取代的烷基；R26和R27分别是氢，烷基，烯基或炔基；或被卤素、烷氧基、卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基或-S(O)mR35一取代或多取代的烷基；或苯基或吡啶基取代的烷基，所述苯基或吡啶基环上可被选自卤素、硝基和烷基一取代或多取代；其中的R35是烷基或卤代烷基，m是0，1或2；X选自氮和C-R32；R28是烷氧基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或-S(O)tR30；R30是烷基或卤代烷基；R31和R32分别选自卤素，氢，CN和NO2；R33选自卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，-S(O)rCF3和SF5；m和r分别选自0，1和2；t是0或2；但不包括如下化合物其中的R21是氰基，R22是SCF2CH3，R25是氢，X是C-R32，R26和R27是甲基，R31和R32是氯，R33是三氟甲基。
6.根据权利要求2所述的通式XX化合物或其盐，它不是如下3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-(N-乙氧基羰基-N-甲基)氨基-4-三氟甲基硫代吡唑。
7.一种组合物，含有杀寄生虫有效但基本上非催吐量的权利要求1所述通式I化合物或其盐，或权利要求2所述通式XX化合物或其盐，以及认可的载体。
8.根据权利要求1—4中任一项所述的方法，其中的动物是家畜，以狗或猫为佳。
9.根据权利要求1，2，3，4或8中任一项所述的方法，其中的1-芳基吡唑通过口服给予动物，给予的剂量为0.1-500mg/kg。
10.根据权利要求1，2，3，4，8或9中任一项所述的方法，其中的1-芳基吡唑的给予频率为每周一次至每年一次。
全文摘要
一种防治动物体内或体表节肢动物的方法,包括给该动物杀寄生虫有效、基本上非催吐性的1－芳基吡唑。
文档编号C07D401/04GK1329600SQ99814268
公开日2002年1月2日 申请日期1999年12月10日 优先权日1998年12月11日
发明者Y·里贝里, S·K·休伯, S·M·麦克孔, M·J·马拉斯卡, D·褚, A·佩雷·德·莱昂 申请人:阿方蒂农科股份有限公司