专利名称：用于皮肤的外部制剂以及被用于其中的共聚物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种共聚物以及包含该共聚物的用于皮肤的外部制剂，并且特别是涉及一种可用于保护皮肤不受刺激的皮肤外用制剂中的共聚物以及包含该共聚物的用于皮肤的外部制剂。
背景技术：
在近年来，我们周围的外部环境发生了改变，在我们的生活环境中与化学物质接触到的机会显著增加。那些化学物质对活体具有各种不希望出现的影响。对活体的不利影响包括由该化学物质所造成的变态反应和家庭病(house-sick)综合征。上述情况的反映是近年来这些疾病的日益增加。此外，在许多情况中，甚至在正常人的情况中，皮肤的保护功能下降，即，皮肤敏感，从而使得正常的人也常常受到由各种化学物质所引起的大量刺激的困扰。
但是，例如，对于上述疾病而言，其实际上是通过用同时牺牲了生活方便性的面具等等进行保护阻止接触来对粘膜进行处理的，或者，其是通过全身治疗来对已经发生的症状进行处理的，所以，还没有找到有效的预防措施。此外，还没有可足够和令人满意地保护敏感皮肤不受刺激的有效方法。
在皮肤外用制剂的领域如化妆品中，已知包含水溶性聚合物如聚甲基丙烯酰基氧乙氧基磷脂酰胆碱的这些制剂通过增强皮肤的屏障功能而对刺激具有保护作用，但是一直没有通过其获得足够的保护作用。
本申请的公开本发明是在该类情况下做出的，本发明的目的是要提供一种表现出足以提供保护活体不受存在于外部环境中的刺激物影响的、有极佳作用的皮肤外部制剂和一种在其中被优选使用的聚合物材料。
在考虑这种环境情况的条件下，作为为了获得足以保护活体不受存在于外部环境中的刺激物影响的方法而进行的广泛研究的结果，本发明的发明人已经发现上述问题可以通过在皮肤外用制剂中包括一定数量的包含特定组成单位的共聚物和进行所说外用制剂的给药来得到解决。因此，本发明的发明人完成了本发明。
换句话说，本发明涉及用于皮肤的外部制剂和共聚物，其是由下面的(1)至(8)所表示的(1)一种用于皮肤的外部制剂，其包含含有一种或多种得自通式(I)所示单体的组成单位和一种或多种得自通式(II)所示单体的组成单位，其中得自通式(I)所示单体的组成单位的含量为所有组成单位总量的5至25％重量。
通式(I)(在式(I)中，R1表示氢原子或具有1至3个碳的烷基，和R2表示具有5至12个碳和8至21个取代的氟原子的烷基。) 通式(II)(在式(II)中，R3表示氢原子或具有1至3个碳的烷基，R4表示可以具有羟基的具有2至4个碳的亚烷基，和R5表示氢原子、具有1至20个碳的芳族基团、具有1至20个碳的脂族烃基、或具有1至20个碳的酰基，和n表示4至50的数值。)(2)如第(1)项所述的用于皮肤的外部制剂，其中得自通式(II)所示单体的组成单位的含量为所有组成单位总量的20至80％重量。
(3)如第(1)或第(2)项所述的用于皮肤的外部制剂，其中由通式(II)所示的单体是下面的通式(III)所示的单体。
通式(III)
(在式(III)中，R6表示氢原子或具有1至3个碳的烷基，和R7表示氢原子、具有1至20个碳的芳族基团、具有1至20个碳原子的脂族烃基、或具有1至20个碳原子的酰基，和q表示8至40的数值。)(4)如第(1)至(3)项中任意一项所述的用于皮肤的外部制剂，其中所说的制剂是用于保护不受刺激的。
(5)一种共聚物，其包含(1)一种或多种得自通式(I)所示单体的组成单位，其含量为5至9.8％重量；(2)一种或多种得自通式(II)所示单体的组成单位，其含量为30.2至45％重量；和(3)一种或多种得自通式(IV)所示单体的组成单位，其含量为50至60％重量。
通式(I)(在式(I)中，R1表示氢原子或具有1至3个碳的烷基，和R2表示具有5至12个碳和具有8至21个取代的氟原子的烷基。) 通式(II)(在式(II)中，R3表示氢原子或具有1至3个碳的烷基，R4表示可以具有羟基的具有2至4个碳的亚烷基，和R5表示氢原子、具有1至20个碳的芳族基团、具有1至20个碳的脂族烃基、或具有1至20个碳的酰基，和n表示4至50的数值。) 通式(IV)
(在式(IV)中，R8表示氢原子或具有1至3个碳的烷基，和R9表示具有1至3个碳的烷基。)(6)如第(5)项所述的共聚物，其中所说的通式(II)所示的单体是下面的通式(III)所示的单体。
通式(III)(在式(III)中，R6表示氢原子或具有1至3个碳的烷基，和R7表示氢原子、具有1至20个碳的芳族基团、具有1至20个碳原子的脂族烃基、或具有1至20个碳原子的酰基，和q表示8至40的数值。)(7)包含如第(5)或(6)项所述的共聚物的用于皮肤的外部制剂。
(8)如第(7)项所述的用于皮肤的外部制剂，其中所说的制剂是被用于保护不受刺激的。
由上面的通式(I)至(IV)所表示的化合物是公知的聚合物或共聚物原材料。此外，用包含得自通式(I)和通式(II)(或通式(III))所示单体的组成单位的共聚物作为化妆品如指甲颜料中的疏水性成膜剂也是公知的技术。
但是，通过改变这些组成单位的组成比例从而使其变成水溶性从而可以在用该共聚物改善皮肤屏障功能后用于保护皮肤不受刺激的应用这一点是根本不知道的。
对于保护而不受刺激而言，一直都不知道在上面的共聚物中特别优选的是包含(1)含量为5至9.8％重量的一种或多种得自通式(I)所示单体的组成单位，(2)含量为30.2至45％重量的一种或多种得自通式(II)所示单体的组成单位，和(3)含量为50至60％重量的得自通式(IV)所示单体的组成单位的共聚物。此外，具有上述组成的共聚物本身也完全是未知的。
在下文中将对本发明的实施方案进行描述。
<1>本发明用于皮肤的外部制剂本发明用于皮肤的外部制剂包含一种作为必需组分的共聚物，所说共聚物包含一种或多种得自通式(I)所示单体的组成单位(其在下文中被称为“组成单位(I)”)和一种或多种得自通式(II)所示单体的组成单位(其在下文中被称为“组成单位(II)”)作为其组成单位。在下文中，该作为本发明皮肤用外部制剂的必需组分的共聚物被称为“共聚物A”。
(1)组成单位(I)共聚物A是本发明用于皮肤的外部制剂的必需组分，共聚物A的一种必需的组成单位是得自下面的通式(I)所示单体的组成单位(I)通式(I)其中，在式(I)中，R1表示氢原子或具有1至3个碳的烷基，和R2表示具有5至12个碳和具有8至21个取代的氟原子的烷基。R1烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、和环丙基。在这些基团中，R1优选地是氢原子或甲基。
R2所表示的具有5至12个碳和具有8至21个取代的氟原子的烷基的优选实例包括1H，1H，5H-八氟戊基；1H，1H，2H，2H-九氟己基；1H，1H，7H-十二氟庚基；1H，1H-十三氟庚基；1H，1H，2H，2H-十七氟癸基；和1H，1H，1H-二十氟十一烷基。
上述通式(I)所示的化合物不仅可以通过得自丙烯酸或得自α-烷基丙烯酸的酰基氯和包含氟原子的醇之间的酯化反应来获得，而且还可以通过各种方法来获得。此外，通式(I)所示的一些化合物已经可以通过商业途径获得，从而使得还可以使用这些商品。该类市售产品的实例包括商品名为“Viscoat 8F”、“Viscoat 8FM”、“Viscoat 17M”和“Viscoat 17FM”的产品(各产品可得自Osaka Organic ChemicalIndustry Ltd.)。
在作为本发明皮肤用外部制剂的必需组分的共聚物A中，组成单位(I)可以仅是一种类型。但是，只要可以满足通式(I)，可以将两种或多种通式(I)的组成单位联用以组成整个组成单位。
相对于组成该共聚物的所有组成单位而言，共聚物A以5至25％重量的总量包含一种或多种上述的组成单位(I)，其数量优选地为5至20％重量，更优选地为5至9.8％重量，还更优选地为7至9.8％重量。
其原因如下。对于预防刺激而言，作为必需组分的共聚物需要一种亲水性。就这一点而言，其优选地将具有疏水性的得自通式(I)所示单体的组成单位(I)的含量限定在上述范围内。此外，如果组成单位(I)的含量太低，则由于该共聚物的亲水性太强而使得不能充分发挥对刺激的抑制作用。
(2)组成单位(II)用于本发明皮肤用外部制剂的共聚物的另一种必需组成单位是得自通式(II)所示单体的组成单位(II)。
通式(II)在式(II)中，R3表示氢原子或具有1至3个碳的烷基，R4表示可以具有羟基的具有2至4个碳的亚烷基，和R5表示氢原子、具有1至20个碳的芳族基团、具有1至20个碳的脂族烃基、或具有1至20个碳的酰基，和n表示4至50的数值。
R3所示烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、和环丙基。R3的优选实例包括氢原子和甲基。R4亚烷基的优选实例包括亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、2-羟基亚丙基、1-羟基-2-甲基亚乙基、和2-羟基-1-甲基亚乙基。在这些基团中，优选亚乙基或2-羟基亚丙基。
在R5所示的基团中，具有1至20个碳的芳族基团的实例包括苯基、苄基、甲苯基、和二甲苯基。
具有1至20个碳的脂族烃基的优选实例包括甲基、乙基、丁基、叔丁基、己基、环己基、辛基、2-乙基己基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂基、和油基。具有1至20个碳的酰基的优选实例包括乙酰基、丁酰基、辛酰基、癸酰基、苯甲酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基。
在这些基团中，R5特别优选地是具有1至12个碳的烷基(脂族烃基)。n表示4至50，优选地为8至40的数值。
在通式(II)所示的单体中，特别优选的单体的实例包括通式(III)所示的哪些。
通式(III)(在式(III)中，R6表示氢原子或具有1至3个碳的烷基，和R7表示氢原子、具有1至20个碳的芳族基团、具有1至20个碳的脂族烃基、或具有1至20个碳的酰基，和q表示8至40的数值。)通式(III)所示单体的特定实例包括聚乙二醇(9)单丙烯酸酯、聚乙二醇(9)单甲基丙烯酸酯、甲基聚氧化乙烯(9)丙烯酸酯、甲基聚氧化乙烯(9)甲基丙烯酸酯、辛基苯基聚氧化乙烯(10)丙烯酸酯、辛基苯基聚氧化乙烯(10)甲基丙烯酸酯、壬基苯基聚氧化乙烯(15)丙烯酸酯、壬基苯基聚氧化乙烯(15)甲基丙烯酸酯、油基聚氧化乙烯(18)丙烯酸酯、油基聚氧化乙烯(18)甲基丙烯酸酯、聚乙二醇(23)单丙烯酸酯、聚乙二醇(23)单甲基丙烯酸酯、甲基聚氧化乙烯(23)丙烯酸酯、甲基聚氧化乙烯(23)甲基丙烯酸酯、鲸蜡基聚氧化乙烯(23)丙烯酸酯、鲸蜡基聚氧化乙烯(23)甲基丙烯酸酯、十二烷基聚氧化乙烯(23)丙烯酸酯、十二烷基聚氧化乙烯(23)甲基丙烯酸酯、月桂酰基聚氧化乙烯(10)丙烯酸酯、月桂酰基聚氧化乙烯(10)甲基丙烯酸酯、硬脂酰基聚氧化乙烯(40)丙烯酸酯、和硬脂酰基聚氧化乙烯(40)甲基丙烯酸酯。应当注意的是括号中的数字表示的是n的值。
这些单体不仅可以通过例如相应的聚乙二醇、聚乙二醇单醚、或聚乙二醇单酯与丙烯酸或甲基丙烯酸氯化物或氢化物间的酯化反应而且还可以通过各种方法以高收率获得。许多产品在市场上已经存在，所以还可以使用市售的产品。
在本发明用于皮肤的外部制剂的必需组分—共聚物A中，组成单位(II)可以仅是一种类型或者只要其满足通式(II)，其可以是两类或多类的组合。
所说共聚物中组成单位(II)的比例优选地为组成该共聚物的所有组成单位的20至80％重量(平均重量百分比)，更优选地为25至75％重量，还更优选地为30.2至45％重量。
如上所述，这是因为该共聚物A必需具有亲水性和疏水性或疏脂性。得自通式(II)所示单体的组成单位(II)对亲水性负责，需要其上述含量来获得足够的亲水性。
此外，如果组成单位(II)的含量过高，则由于共聚物具有过强的亲水性而不能对刺激发挥足够的抑制作用。
(3)其它组成单位除组成单位(I)和(II)外，本发明用于皮肤的外部制剂的必需组分—共聚物A还可以包含各种组成单位。
其中，共聚物A优选地包含得自通式(IV)所示单体的组成单位(其在下文中被称为“组成单位(IV)”)。
通式(IV)这里，在式(IV)中，R8表示氢原子或具有1至3个碳的烷基，和R9表示具有1至3个碳的烷基。R8所示的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、和环丙基。R8的优选实例包括氢原子和甲基。R9所示的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、和环丙基。在这些基团中，优选甲基。
通式(IV)所示单体的特定实例包括丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、和甲基丙烯酸异丙酯，其大多数可以以市售产品的形式获得。
当作为本发明皮肤用外部制剂的必需组分的共聚物A包含作为组成单位的组成单位(IV)时，组成单位(IV)可以仅是一种类型或者只要其可满足通式(IV)，其可以是两种或多种类型的组合。
如果上述共聚物包含一种或多种组成单位(IV)，则对组成单位(IV)的总含量没有特定限制，但是其优选地为组成该共聚物的所有组成单位的15至75％重量，更优选地为20至60％重量，还更优选地为50至60％重量。可以通过以上述比率包含组成单位(IV)来增加由该共聚物所形成的涂层膜的强度。
除这些组成单位外，只要本发明的作用不受到损害，作为本发明皮肤用外部制剂的必需组分的共聚物A可以包含或不包含作为组成单位的得自共聚物中常用单体的化合物。由其获得任选的组成单位的该类单体的实例包括丙烯酸；甲基丙烯酸；马来酸；(甲基)丙烯酰胺类物质，如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、单烷基丙烯酰胺、和单烷基甲基丙烯酰胺；各自具有具有4或更多个碳的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯类物质，如(甲基)丙烯酸正-丁酯、(甲基)丙烯酸异丁酯、(甲基)丙烯酸正-己酯、和(甲基)丙烯酸2-乙基己基酯；(甲基)丙烯酸芳基酯类物质，如(甲基)丙烯酸苄基酯、(甲基)丙烯酸羟烷基酯，如(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯、(甲基)丙烯酸2-羟基丙酯、和(甲基)丙烯酸4-羟基丁酯；(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯类物质，如(甲基)丙烯酸甲氧基甲酯和(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯；各自具有7或低于7个取代的氟原子的(甲基)丙烯酸氟代烷基酯，如(甲基)丙烯酸1H，1B-三氟乙基酯、(甲基)丙烯酸1H，1H，3H-四氟丙基酯、和(甲基)丙烯酸1H-六氟异丙基酯；醋酸乙烯酯；乙烯基吡咯烷酮；苯乙烯；α-甲基苯乙烯；和丙烯腈。
(4)共聚物A作为本发明皮肤用外部制剂的必需组分的共聚物A是一种在其骨架内包含上述组成单位(I)和(II)并包含或不包含组成单位(IV)和其它的组成单位的共聚物，并且共聚物A一般是其中组成单位随机联系在一起的无规共聚物。但是或者，该共聚物可以是嵌段共聚物或接枝共聚物。此外，根据用凝胶渗透色谱法(GPC)所测量的聚乙二醇的重均分子量，该共聚物的平均分子量的级数非限制性地优选地为5,000至300,000，更优选地为7,000至200,000。
对制备共聚物A的方法没有特殊限制。但是，该共聚物可以通过将可以由其获得各组成单位的单体在溶剂中进行混合并根据丙烯酸单体聚合常用的方法进行聚合反应来获得。
(5)用于皮肤的外部制剂本发明用于皮肤的外部制剂是由作为必需组分的上面的共聚物A和其它任选的皮肤用外部制剂，如化妆品和皮肤外用药中常用的其它组分所组成的。
在这里，上面所说的共聚物A可以仅包含一种类型或者可以包含两类或多类的组合。
在本发明用于皮肤的外部制剂中，共聚物A的含量优选地为总量的0.1至50％重量，更优选地为1至40％重量。如果共聚物A的含量太小，则不能发挥对刺激的抑制作用。如果其含量太大，则制剂将变得难以制造。
在本发明用于皮肤的外部制剂中，除上面所说的共聚物外，任选的组分的优选实例包括烃类物质，如角鲨烷、液体石蜡、和固体石蜡；聚硅氧烷类物质，如二甲聚硅氧烷和phemethicone；酯类，如霍霍巴油和鲸蜡；脂肪酸类，如硬脂酸和油酸；高级醇类如山萮醇、鲸蜡醇、和油醇；甘油三酸酯类如牛脂和橄榄油；非离子表面活性剂，如脱水山梨醇倍半油酸酯、聚氧化乙烯脱水山梨醇单油酸酯、和聚氧化乙烯硬脂酸酯；阴离子表面活性剂，如月桂基硬脂酸钠；阳离子表面活性剂，如四元烷基铵盐；多元醇，如1，3-丁二醇、异戊二醇、1，2-戊二醇、和甘油；粉末，如结晶纤维素和交联型甲基聚硅氧烷；增稠剂，如烷基丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物及其盐、羧乙烯聚合物及其盐、黄原胶、和羟丙基纤维素；和活性成分，如维生素和甘草甜。可以根据各应用而对这些物质进行适宜的选择。
可以通过用常规操作对这些必需组分和任选的组分进行处理来制备本发明用于皮肤的外部制剂。作为一种在用于皮肤的外部制剂中包含该共聚物的方法，其优选地事先制备该共聚物的水性溶液，然后将该溶液与组成所说的用于皮肤的外部制剂的其它组分相混合。
由此而获得的本发明用于皮肤的外部制剂在皮肤上形成屏障，从而使得刺激物不能与皮肤直接进行接触，从而将抑制皮肤刺激的出现。本发明用于皮肤的外部制剂可用于化妆品或用于皮肤的外用药物中。
<2>本发明的共聚物在作为本发明皮肤用外部制剂的必需成分的共聚物中，本发明的共聚物对皮肤刺激具有极佳的抑制作用，并且采用组成为包含如下的组成单位(1)含量为5至9.8％重量的一种或多种得自通式(I)所示单体的组成单位(I)；(2)含量为30.2至45％重量的得自通式(II)所示单体的组成单位(II)；和(3)含量为50至60％重量的得自通式(IV)的单体的组成单位(IV)。
该类组成使得共聚物在皮肤上形成一种具有很强的保护皮肤不受刺激物影响的能力的强屏障膜。此外，赋予了该共聚物极佳的水溶性，所以该共聚物非常易于进行制备操作。具有该类组成的共聚物(其在下文中被称为“共聚物B”)是一种在文献中从来没有描述过的新化合物。
(1)组成单位(I)在组成本发明共聚物B的必需组成单位中，组成单位(I)与上面对共聚物A进行解释时所述的组成单位(I)相同。组成单位(I)在共聚物B中的比例总共为5至9.8％重量，优选地为6至9.4％重量。对于抑制刺激而言，共聚物B也需要亲水性，从而使得当得自具有亲水性的通式(I)所示单体的组成单位(I)具有过高的比例时对刺激的抑制作用不足。另一方面，也不优选其小比例，这是因为相反，当共聚物B的亲水性太强时对刺激的抑制作用可降低。
现在，在下面对组成单位(I)由其形成的通式(I)所示单体的制造制造实施例1将作为氟代醇的1H，1H，2H，2H-九氟-1-己醇(52.8g)和三乙胺(50g)溶解于500ml四氢呋喃中。在2小时内，向这种溶液中滴加18.1g酰基氯形式的丙烯酰氯在100ml四氢呋喃中的溶液，同时将该混合物在冰上进行冷却并对其进行搅拌。在完全滴入后，对所得的白色沉淀进行过滤并用旋转蒸发器从滤出物中除去四氢呋喃和三乙胺。NMR测量表明所得的化合物是丙烯酸1H，1H，2H，2H-九氟己酯。
制造实施例2至5根据制造实施例1的方法来制备通式(I)所示的单体，只是对原材料进行了替换。表1表示了其结果。
表1
(2)组成单位(II)在组成本发明共聚物B的必需组成单位中，组成单位(II)与上面对共聚物A进行解释时所述的组成单位(II)相同。此外，在通式(II)所示的单体中，特别优选地是在对上面共聚物A进行解释时所述的通式(III)所示的这些单体。
组成单位(II)在共聚物B中的比例总共为30.2至45％重量，优选地为31至40％重量。共聚物B既需要亲水性也需要疏水性或疏脂性，所以当对亲水性负责的组成单位(II)的比例在上述范围内时可以获得足够的亲水性。如果组成单位(II)的比例过高，则因为该共聚物的亲水性过强而使得不能发挥对刺激的足够的抑制作用。
在下面将对组成单位(II)由其形成的通式(II)所示单体的制造实施例进行描述。
制造实施例6将作为聚乙二醇化合物的聚乙二醇#400(80g)和三乙胺(50g)溶解于500ml四氢呋喃中。在2小时内，向其中滴加10.5g酰基氯形式的甲基丙稀酰氯在100ml四氢呋喃中的溶液，同时，将该混合物在冰上进行冷却并对其进行搅拌。在完全滴入后，对所得的白色沉淀进行过滤并用旋转蒸发器从滤出物中除去四氢呋喃和三乙胺。NMR测量表明所得的化合物是聚乙二醇(9)单甲基丙烯酸酯。
制造实施例7至11根据制造实施例6的方法来制备通式(II)所示的单体，只是对原材料进行了替换。表2表示了其结果。
表2
(3)组成单位(IV)在组成本发明共聚物B的必需组成单位中，组成单位(IV)与上面对共聚物A进行解释时所述的组成单位(IV)相同。组成单位(IV)在共聚物B中的比例总共为50至60％重量，优选地为51至58％重量。可以通过以上述比率包含组成单位(IV)来增加由该共聚物所形成的涂层膜的强度。因此，当组成单位(IV)的比例太小时，共聚物B的膜强度不足，从而使得对刺激的抑制作用可不足。另一方面，如果组成单位(IV)的比例太高，则难以形成均匀的膜，从而使得不能对刺激发挥足够的抑制作用。
通式(IV)所示单体的实例包括丙烯酸甲酯、甲基丙烯甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、和丙烯酸异丁酯，这些单体中的大部分都可以以市售产品的形式获得。
(4)其它组成单位除上面的组成单位(I)至(IV)外，只要本发明的作用不受到损害，本发明的共聚物B还可以包含或不包含得自共聚物常用单体的化合物作为组成单位。形成该任选的组成单位的单体与在对上面的共聚物A进行解释时所述的形成其它任选的组成单位的那些单体相同。只要本发明的作用不受到损害，可以对该任选的组成单位的含量进行适宜的选择。
(5)共聚物B本发明的共聚物B是一种在其骨架中包含上面的组成单位(I)、(II)和(IV)，并且在一些情况中还可包含其它任选的组成单位的共聚物，并且共聚物B通常是一种其中的组成单位随机地连接在一起的无规共聚物。但是，或者共聚物B可以是嵌段共聚物或接枝共聚物。此外，根据用GPC所测量的聚乙二醇的重均分子量，该共聚物的平均分子量的级数非限制性地优选地为5,000至300,000，更优选地为7,000至200,000。
对制备共聚物B的方法没有特殊限制。但是，该共聚物可以通过将各组成单位可以由其获得的单体在溶剂中进行混合并根据常用的方法进行聚合反应来获得。
(6)应用对本发明共聚物B的应用并没有特殊限制，但是，其特别优选地是用作一种用于皮肤的外部制剂的组分。即，所说的用于皮肤的外部制剂可以由上面的共聚物B和用于皮肤的外部制剂如化妆品和用于皮肤的外用药中常用的其它任选组分所组成。
此外，本发明的共聚物B还可以用于涂布组合物、表面处理剂，如用于金属、织物、和玻璃等的那些。
在这里，上面的共聚物B可以仅包含一种类型或者可以包含两类或多类的组合。
当本发明的共聚物B被用于用于皮肤的外部制剂时，共聚物B在用于皮肤的外部制剂中的含量优选地总共为0.1至50％重量，更优选地为1至40％重量。如果共聚物B的含量太低，则不能对刺激发挥抑制作用。如果其含量太高，则该制剂将变得难以制备。
在上面的用于皮肤的外部制剂中，可以用与在对本发明包含上面的共聚物A作为必需组分的用于皮肤的外部制剂进行解释时所述的那些相同的任选组分作为除共聚物B外的任选组分。可以通过用常规方法对那些组分进行处理来制备本发明用于皮肤的外部制剂。作为一种在用于皮肤的外部制剂中包含共聚物B的方法，其优选地事先制备共聚物B的水性溶液，然后将该溶液与组成所说的用于皮肤的外部制剂的其它组分相混合。
由此而获得的本发明用于皮肤的外部制剂在皮肤上形成一种屏障，从而使得刺激物不能与皮肤直接进行接触，从而将抑制皮肤刺激的出现。
附图的简要说明
图1是表示实施例1所获得的本发明共聚物的13C-NMR谱图。
图2是表示实施例1所获得的本发明共聚物的1H-NMR谱图。
图3是表示实施例1所获得的本发明共聚物的IR谱图。
本发明的最佳实施方式在下文中，将参考实施例对本发明进行说明。但是，本发明当然不会仅限于这些实施例。
<实施例1>
将丙烯酸1H，1H，2H，2H-十七氟癸酯(12.7g)(得自Osaka OrganicChemical Industry Ltd.，商品名“Viscoat 17F”)、甲基聚氧化乙烯(23)甲基丙烯酸酯(52.7g)(得自Shin-Nakamura Chemical Co.，Ltd.，商品名“NK Ester M 230G”)、甲基丙烯酸甲酯(69.7g)(得自TokyoKasei Kogyo Co.，Ltd.)、以及由300ml异丙醇和200ml水所组成的混合溶剂都放在一个配有氮气引入管、冷却器、和搅拌装置的烧瓶中并将其在搅拌下进行混合。在持续搅拌的同时进行1小时的氮气冲洗。向由此而制得的混合物中加入2.3g过二硫酸铵在20ml水中的溶液，并在持续搅拌的同时使该反应在65℃下再进行16小时。在该反应结束后，用旋转蒸发器除去异丙醇，得到本发明共聚物1(分子量＝45,000；这里所提及的分子量指的是用GPC根据聚乙二醇来进行测量的重均分子量，下文中分子量的含义相同)的水溶液。图1至3分别表示了用该共聚物进行的13C-NMR、1H-NMR和IR测量的结果。这些测量表明得到了本发明共聚物。
<实施例2>
将甲基丙烯酸1H，1H，7H-十二氟庚酯(1.2g)(制造实施例2的化合物)、丙烯酸1H，1H，11H-二十氟十一烷基酯(3.0g)(制造实施例5的化合物)、硬脂酰基聚氧化乙烯(40)丙烯酸酯(22.8g)(制造实施例11)、丙烯酸乙酯(33.0g)、以及由200ml乙醇和100ml水所组成的混合溶剂都放在一个配有氮气引入管、冷却器、和搅拌装置的烧瓶中并将其在搅拌下进行混合。在持续搅拌的同时进行1小时的氮气冲洗。向由此而制得的混合物中加入溶解于10ml水中的1.0g过二硫酸铵的溶液，并在持续搅拌的同时使该反应在70℃下再进行12小时。在该反应结束后，用旋转蒸发器除去异丙醇，得到本发明共聚物2(分子量＝150,000)的水溶液。
<实施例3>
将丙烯酸1H，1H-十三氟庚酯(3.1g)(制造实施例3的化合物)、甲基聚氧化乙烯(9)丙烯酸酯(9.5g)(得自Shin-Nakamura ChemicalCo.，Ltd.，商品名“NK Ester AM 90G”)、油基聚氧化乙烯(18)甲基丙烯酸酯(12.0g)(制造实施例8的化合物)、甲基丙烯酸异丙酯(35.4g)(得自Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)、以及300ml乙酸乙酯都放在一个配有氮气引入管、冷却器、和搅拌装置的烧瓶中并将其在搅拌下进行混合。在持续搅拌的同时进行1小时的氮气冲洗。向该混合物中加入0.5g过氧化苯甲酰在10ml乙酸乙酯中的溶液，并在持续搅拌的同时使该反应再回流进行8小时。在该反应结束后，向该溶液中加入水，然后通过闪蒸得到本发明共聚物3(分子量＝10,000)的水溶液。
<实施例4>
将丙烯酸1H，1H，11H-二十氟十一烷基酯(4.8g)(制造实施例5的化合物)、硬脂酰基聚氧化乙烯(40)丙烯酸酯(22.2g)(制造实施例11的化合物)、甲基丙烯酸甲酯(24.0g)(得自Tokyo Kasei KogyoCo.，Ltd.)、甲基丙烯酸乙酯(9.0g)(得自Tokyo Kasei KogyoCo.，Ltd.)、以及由200ml异丙醇和100ml水所组成的混合溶剂都放在一个配有氮气引入管、冷却器、和搅拌装置的烧瓶中并将其在搅拌下进行混合。在持续搅拌的同时进行1小时的氮气冲洗。向由此而制得的混合物中加入1.0g过二硫酸铵在10ml水中的溶液，并在持续搅拌的同时使该反应在70℃下再进行18小时。在该反应结束后，用旋转蒸发器除去异丙醇，得到本发明共聚物4(分子量＝70,000)的水溶液。
<试验实施例1>
对上述实施例1至4的共聚物1至4(本发明的共聚物B)、不属于本发明的共聚物B而是属于作为本发明皮肤用外部制剂的必需成分的共聚物A的下面所描述的制造实施例的共聚物(制造实施例12至17)、和不属于共聚物A的共聚物(制造实施例18的共聚物)在皮肤上的屏障功能进行研究。通过物质对皮肤的不渗透性来评价屏障功能。
即，在皮肤上形成涂布样品的区域并对其颜色进行测量。将制造实施例12至18和实施例1至4的各共聚物的5％的水溶液涂于这一区域上。在使该溶液在其上停留5分钟后，向该聚合物的涂层膜上涂敷包含0.05％Red No.223(D&C Red No.21)的甘油三乙基己酸酯(R223/TIO)或包含0.05％Red No.213(D&C Red No.19)的水(R213/水)，并使其再留存30分钟。用湿的织物除去该涂层膜，然后，在等由物理刺激所造成的皮肤的红色消失后对其进行颜色测量(目测)。根据红色的变化，即根据在皮肤-染色能力实验前和实验后的变化来对油和水的穿透力进行评估。
此外，用下面的方法对该类作用的持久性进行评估。首先，涂敷5％各共聚物的水溶液并使其留存5分钟，然后将流动的水倾倒到该涂敷区域上，轻轻摩擦5分钟，然后用织物对其轻轻进行擦去，然后向该共聚物的涂层膜上涂敷可对皮肤进行染色的染料溶液，并使其在其上停留30分钟。用湿织物除去该涂层膜，然后在等由物理刺激所造成的皮肤的红色消失后对其进行颜色测量(目测)。同样，根据红色的变化，即根据在皮肤-染色能力实验前和实验后的变化来对穿透力进行评估。
其结果如表3所示。这些结果表明作为本发明皮肤用外部制剂的必需组分的共聚物A具有极佳的阻滞物质的作用。在本发明的共聚物B中，大多数物质表现出的这种作用十分显著。
制造实施例12将甲基丙烯酸1H，1H-十五氟辛酯(8.0g)(制造实施例4的化合物)、月桂酰基聚氧化乙烯(10)丙烯酸酯(32.0g)(制造实施例10的化合物)、和200ml异丙醇都放在一个配有氮气引入管、冷却器、和搅拌装置的烧瓶中并将其在搅拌下进行混合。在持续搅拌的同时进行1小时的氮气冲洗。向该混合物中加入0.5g过氧化苯甲酰在10ml异丙醇中的溶液，并在持续搅拌的同时使该反应在80℃下再进行8小时。在该反应结束后，向该溶液中加入大量的正-己烷，并将所得的沉淀进行干燥，然后将其溶解于水中，得到可用于本发明的共聚物5(分子量＝8,000)的水溶液。
制造实施例13将丙烯酸1H，1H-十三氟庚酯(9.0g)(制造实施例3的化合物)、聚乙二醇(9)单甲基丙烯酸酯(36.0g)(制造实施例6的化合物)、甲基丙烯酸正-丁酯(15.0g)(得自Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)、和300ml乙酸乙酯都放在一个配有氮气引入管、冷却器、和搅拌装置的烧瓶中并将其在搅拌下进行混合。在持续搅拌的同时进行1小时的氮气冲洗。向该混合物中加入0.5g过氧化苯甲酰在10ml乙酸乙酯中的溶液，并在持续搅拌的同时使该反应回流8小时。在该反应结束后，向该溶液中加入水，然后通过闪蒸得到可用于本发明的共聚物6(分子量＝15,000)的水溶液。
制造实施例14将丙烯酸1H，1H，2H，2H-十七氟癸酯(6.0g)(得自Osaka OrganicChemical Industry Ltd.，商品名“Viscoat 17F”)、甲基丙烯酸1H，1H-十三氟乙酯(18.0g)(得自Osaka Organic Chemical Industry Ltd.，商品名“Viscoat 3FM”)、甲基聚氧化乙烯(23)甲基丙烯酸酯(24.0g)(得自Shin-Nakamura Chemical Co.，Ltd.，商品名“NK EsterM230G”)、甲基丙烯酸2-羟基乙酯(12.0g)(得自Tokyo Kasei KogyoCo.，Ltd.)、以及由180ml异丙醇和120ml水所组成的混合溶剂都放在一个配有氮气引入管、冷却器、和搅拌装置的烧瓶中并将其在搅拌下进行混合。在持续搅拌的同时进行1小时的氮气冲洗。向由此而制得的混合物中加入1.0g过二硫酸铵在10ml水中的溶液，并在持续搅拌的同时使该反应在70℃下再进行12小时。在该反应结束后，用旋转蒸发器除去异丙醇，得到可用于本发明的共聚物7(分子量＝28,000)的水溶液。
制造实施例15将丙烯酸1H，1H，11H-二十氟十一烷基酯(1.2g)(制造实施例5的化合物)、甲基丙烯酸1H，1H，5H-八氟戊酯(1.6g)(得自Osaka OrganicChemical Industry Ltd.，商品名“Viscoat 8FM”)、油基聚氧化乙烯(18)甲基丙烯酸酯(26.0g)(制造实施例8的化合物)、苯乙烯(11.2g)(得自Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)和250ml甲苯都放在一个配有氮气引入管、冷却器、和搅拌装置的烧瓶中并将其在搅拌下进行混合。在持续搅拌的同时进行1小时的氮气冲洗。向该混合物中加入0.5g偶氮二异丁腈在10ml甲苯中的溶液，并在持续搅拌的同时使该反应在70℃下再进行8小时。在该反应结束后，向该溶液中加入水，然后通过闪蒸得到用于本发明的共聚物8(分子量＝20,000)的水溶液。
制造实施例16将丙烯酸1H，1H，2H，2H-九氟己酯(3.6g)(制造实施例1的化合物)、壬基苯基聚氧化乙烯(15)丙烯酸酯(18.0g)(制造实施例7的化合物)、聚乙二醇(23)单甲基丙烯酯(18.0g)(制造实施例9的化合物)、乙酸乙酯(20.4g)(得自Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)、以及由150ml乙醇和150ml水所组成的混合溶剂都放在一个配有氮气引入管、冷却器、和搅拌装置的烧瓶中并将其在搅拌下进行混合。在持续搅拌的同时进行1小时的氮气冲洗。向由此而制得的混合物中加入1.0g过二硫酸钾在10ml水中的溶液，并在持续搅拌的同时使该反应在80℃下再进行12小时。在该反应结束后，用旋转蒸发器除去乙醇，得到可用于本发明的共聚物9(分子量＝100,000)的水溶液。
制造实施例17
将丙烯酸1H，1H，2H，2H-十七氟癸酯(5.6g)(得自0saka OrganicChemical Industry Ltd.，商品名“Viscoat 17F”)、甲基聚氧化乙烯(23)甲基丙烯酸酯(24.4g)(得自Shin-Nakamura Chemical Co.，Ltd.，商品名“NK Ester M 230G”)、甲基丙烯酸甲酯(18.0g)(得自TokyoKasei Kogyo Co.，Ltd.)、甲基丙烯酸2-羟基乙酯(12.0g)(得自TokyoKasei Kogyo Co.，Ltd.)、以及由180ml异丙醇和120ml水所组成的混合溶剂都放在一个配有氮气引入管、冷却器、和搅拌装置的烧瓶中并将其在搅拌下进行混合。在持续搅拌的同时进行1小时的氮气冲洗。向由此而制得的混合物中加入1.0g过二硫酸铵在10ml水中的溶液，并在持续搅拌的同时使该反应在70℃下再进行12小时。在该反应结束后，用旋转蒸发器除去异丙醇，得到可用于本发明的共聚物10(分子量＝32,000)的水溶液。
制造实施例18(比较实施例；不属于共聚物A的共聚物)将丙烯酸1H，1H，2H，2H-十七氟癸酯(2.4g)(得自Osaka OrganicChemical Industry Ltd.，商品名“Viscoat 17F”)、甲基聚氧化乙烯(23)甲基丙烯酸酯(36.0g)(得自Shin-Nakamura Chemical Co.，Ltd.，商品名“NK Ester M 230G”)、甲基丙烯酸2-羟基乙酯(21.6g)(得自Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)、以及由180ml异丙醇和120ml水所组成的混合溶剂都放在一个配有氮气引入管、冷却器、和搅拌装置的烧瓶中并将其在搅拌下进行混合。在持续搅拌的同时进行1小时的氮气冲洗。加入1.0g过二硫酸铵在10ml水中的溶液，并在持续搅拌的同时使该反应在70℃下再进行12小时。在该反应结束后，用旋转蒸发器除去异丙醇，得到共聚物11的目标水溶液。
表3
<实施例5至8和比较实施例1>
根据下面的配方来制备作为本发明组合物(用于皮肤的外部制剂)的化妆品基础霜剂。即，该霜剂是通过分别将(a)表4的组分1至8的混合物和(b)表4的组分9至20的混合物加热至80℃、将(b)逐渐加入到(a)中、将生成物乳化、和在搅拌下进行冷却来进行制备的。对于下表中有代表性的用于皮肤的外部制剂而言，在表中所列的各数值是以％重量来进行表示的。
表4
<实施例9至12和比较实施例2>
根据如下的配方来制备作为本发明组合物的基础物(foundation)。即，该基础物可以通过分别将(a)表5的组分1至3的混合物，(b)表5的组分4，(c)表5的组分5至9的混合物，和(d)表5的组分10至14的混合物加热至80℃、然后将(a)和(b)充分揉合、将所得物用(c)进行稀释、将表5的组分15至18的混合物(e)进行分散，逐渐向其中加入(d)、将所得的物质进行乳化、以及在搅拌下将其进行冷却来进行制备。
表5
<实施例13至16和比较实施例3>
根据下面的配方制备作为本发明组合物的水性凝胶。即，所说的水性凝胶可以通过分别将(a)表6的组分1至10的混合物和(b)表6的组分11至12的混合物在搅拌下进行混合从而制备均匀的溶液来获得。在对(a)进行搅拌的同时，逐渐向其中加入(b)，其后将所得到物质进行放置。
表6
<实施例17至19和比较实施例4>
根据下面表7的配方制备作为本发明组合物的喷雾剂。即，该喷雾溶液是通过在搅拌的情况下将组分1至8进行充分混合来获得的。
表7
<实施例20至22和比较实施例5>
根据下面表8的配方来制备作为本发明组合物的洗剂。即，该洗剂是通过将组分1至8在搅拌的情况下进行充分的混合来进行制备的。
表8
<试验实施例2对刺激感的抑制作用进行的评估>
分别将实施例5至22和比较实施例1至5的组合物(用于皮肤的外部制剂)应用到眼睛下的颊区域。
在使该组合物停留5分钟后，将用刺激物溶液或包含刺激物的乳剂弄湿了的无纺织物放置到该使用了组合物的区域上。在每分钟用下面五个阶段来对刺激感进行评分，重复进行评估直至5分钟过去。将5-分钟持续期间的总得分定义为刺激得分。对有20名成员的小组的各成员进行相同的评估，并将该总刺激得分定义为各刺激物的刺激值。结果如表9所示。表中所示的数值是刺激值。
刺激得分0根本感觉不到1感到一些不对劲2有一点刺激感3明显感到刺激4感到很刺激5无法忍受表9
<实施例3对刺激感抑制作用的持久性的评估>
分别将实施例5至22的组合物应用到眼睛下的颊区域上。在使该组合物停留5分钟后，用湿的织物对该使用了组合物的区域轻轻进行擦拭。将这种操作重复进行20次。其后，将用刺激物水溶液或包含刺激物的乳剂弄湿了的无纺织物放置到该使用了组合物的区域上。在每分钟用与上面所述的五个阶段相同的五个阶段来对刺激感进行评分，重复进行该类评估直至5分钟过去。将5-分钟持续期间的总得分称为刺激得分。对有20名成员的小组的各成员进行相同的评估，并将该总刺激得分称为各刺激物的刺激值。结果如表10所示。
表10
通过这种方式，从试验实施例2中可以清楚地看出本发明任何一种用于皮肤的外部制剂对刺激都具有极佳的抑制作用。此外，试验实施例3还表明，当所说的共聚物是本发明的共聚物B时(实施例8、12、16、19、和22)，该类对刺激的抑制作用持续足够长的时间。
工业实用性根据本发明，可以提供用于充分保护活体不受存在于外部环境中的刺激物的影响的方法。
权利要求
1.一种用于皮肤的外部制剂，其含有包含一种或多种得自通式(I)所示单体的组成单位和一种或多种得自通式(II)所示单体的组成单位的共聚物，其中所说的得自通式(I)所示单体的组成单位的含量为所有组成单位总量的5至25％重量， 通式(I)(在式(I)中，R1表示氢原子或具有1至3个碳的烷基，和R2表示具有5至12个碳和具有8至21个取代的氟原子的烷基)， 通式(II)(在式(II)中，R3表示氢原子或具有1至3个碳的烷基，R4表示可以具有羟基的具有2至4个碳的亚烷基，和R5表示氢原子、具有1至20个碳的芳族基团、具有1至20个碳的脂族烃基、或具有1至20个碳的酰基，和n表示4至50的数值)。
2.如权利要求1所述的用于皮肤的外部制剂，其中所说的得自通式(II)所示单体的组成单位的含量为所有组成单位总量的20至80％重量。
3.如权利要求1或2所述的用于皮肤的外部制剂，其中所说的由通式(II)所示的单体是下面通式(III)所示的单体， 通式(III)(在式(III)中，R6表示氢原子或具有1至3个碳的烷基，和R7表示氢原子、具有1至20个碳的芳族基团、具有1至20个碳原子的脂族烃基、或具有1至20个碳原子的酰基，和q表示8至40的数值)。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的用于皮肤的外部制剂，其中所说的制剂是用来保护不受刺激的。
5.一种共聚物，其包含(1)含量为5至9.8％重量的一种或多种得自通式(I)所示单体的组成单位；(2)含量为30.2至45％重量的一种或多种得自通式(II)所示单体的组成单位；和(3)含量为50至60％重量的一种或多种得自通式(IV)所示单体的组成单位， 通式(I)(在式(I)中，R1表示氢原子或具有1至3个碳的烷基，和R2表示具有5至12个碳和具有8至21个取代的氟原子的烷基)， 通式(II)(在式(II)中，R3表示氢原子或具有1至3个碳的烷基，R4表示可以具有羟基的具有2至4个碳的亚烷基，和R5表示氢原子、具有1至20个碳的芳族基团、具有1至20个碳的脂族烃基、或具有1至20个碳的酰基，和n表示4至50的数值)， 通式(IV)(在式(IV)中，R8表示氢原子或具有1至3个碳的烷基，和R9表示具有1至3个碳的烷基)。
6.如权利要求5所述的共聚物，其中所说的通式(II)所示的单体是下面通式(III)所示的单体， 通式(III)(在式(III)中，R6表示氢原子或具有1至3个碳的烷基，和R7表示氢原子、具有1至20个碳的芳族基团、具有1至20个碳的脂族烃基、或具有1至20个碳的酰基，和q表示8至40的数值)。
7.一种包含如权利要求5或6所述的共聚物的用于皮肤的外部制剂。
8.一种如权利要求7所述的用于皮肤的外部制剂，其中所说的制剂是用来保护不受刺激的。
全文摘要
本发明的目的是提供一种表现出一种足以保护活体不受存在于外部环境中的刺激物的影响的极佳作用的用于皮肤的外部制剂、以及其中所优选使用的聚合物材料。本发明目的通过下列制剂达到一种通过将一种包含得自通式(I)、(II)以及在需要的情况下还存在的(IV)所示单体的组成单位的共聚物与其它任意的组分进行混合而获得的用于皮肤的外部制剂，在所说的共聚物中，单位(I)的含量为所有组成单位总量的5至25重量％，单位(I)、(II)和(IV)的优选含量分别为5至9.8重量％、30.2至45重量％、和50至60重量％。在式中，R
文档编号C08F290/06GK1617701SQ0282786
公开日2005年5月18日 申请日期2002年8月27日 优先权日2001年12月5日
发明者井柳宏一 申请人:宝丽化学工业有限公司