专利名称：含胆固醇酯的温度和酸碱度敏感的两亲性聚合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含胆固醇酯的温度和酸碱度敏感的两亲性聚合物及其制备方法，属高分子材料技术领域。
背景技术：
两亲性化合物在一个分子中同时包括亲水基团和亲油基团，从而使其具有既亲水又亲油的“两亲功能”。在自然界及日常生活中，存在和使用着大量的既亲水又亲油的所谓“两亲性”分子。如很多生物组织都由两亲性分子组成，在生物进化和新陈代谢等生命过程中，这种两亲性结构起着十分重要的作用。两亲性聚合物是具有两亲性的大分子。两亲性聚合物一般可分为以下几类AB型或ABA型嵌段共聚物，无规两亲性聚合物，接枝型聚合物，星型聚合物等。两亲性聚合物通常采用活性阴离子聚合或者无规共聚等方法制得。
两亲性聚合物在水溶液中可形成具有疏水核和亲水壳组成的胶束，其大小可以控制在纳米尺寸范围内。在胶束形成过程中，两亲性聚合物的疏水链段由于疏水相互作用而聚集成胶束粒子的内核，亲水链段则组成胶束的外壳。这种两亲性聚合物胶束的重要用途之一是作为疏水药物的载体，实现药物靶向输送和药物缓释等功能。在这些应用中，亲水链段一般要具有生物相容性并能对胶束粒子在水中的分散起到稳定作用。
聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)不但在其大分子链上同时具有亲水性的酰胺基和疏水性的异丙基，而且，其亲水疏水性还表现出对温度的敏感性。在常温下，PNIPAM溶于水中形成均匀的溶液，当温度升高至32℃左右时，溶液发生相分离，表现出最低临界溶液温度(LCST)。PNIPAM在LCST附近的相转变是一种温度敏感的可逆变化，因此可以利用此温度敏感效应来控制包裹在胶束内部的药物释放。胆固醇是一种具有生物相容性却很疏水的化合物，胆固醇类分子在血液中主要是以载脂蛋白(1ipoprotein)的形式存在，血液中的载脂蛋白可以简单地看成由胆固醇、胆固醇羧酸酯、甘油三酯以及蛋白质等多种有机分子的“共聚集体”，胆固醇和胆固醇羧酸酯在各种载脂蛋白中的迁移、运动等行为和其疏水亲脂作用密切相关。因此胆固醇酯类是一种理想的药物载体用两亲性聚合物的疏水结构单元或基因载体的内核材料。
将聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)用于环境敏感性两亲性聚合物的的已有技术包括，H.Ringsdorf和F.M.Winnik等通过自由基聚合合成了N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)和N-烷基丙烯酰胺(烷基链碳原子个数10、14、18)不同投料比的两亲性无规共聚物(Macromolecules，1991，241678)，发现随着烷基链碳原子个数的增加N-烷基丙烯酰胺与NIPAM形成的共聚物在水中形成胶束的能力增强。J.Taillefer和J.C.Leroux等通过自由基聚合合成了N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)、甲基丙烯酸和丙烯酸十八烷酯不同投料比的温度和pH双敏感的无规共聚物(J Pharm Sci，2000，8952)，共聚物在水中能自聚集形成胶束粒子。M.F.Francis，J.C.Leroux和F.M.Winnik通过自由基聚合合成了N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)、甘氨酸和丙烯酸十八烷酯的温度和pH双敏感的无规共聚物(Biomacromolecules，2001，2741)。
但是所有报道的这些双亲性聚合物的疏水单元都为长链脂肪醇酯，其生物相容性都较胆固醇酯要差。
发明内容
本发明的目的是提出一种含胆固醇酯的温度和酸碱度敏感的两亲性聚合物及其制备方法，以-异丙基丙烯酰胺为亲水结构单元，丙烯酸胆固醇酯(和/或甲基丙烯酸胆固醇酯)作为疏水结构单元，同时在分子链中还可包含其它含羧基、胺基和氨基的结构单元的无规共聚物。所合成的双敏感两亲性聚合物可以直接或者再经过其它途径改性用于药物及基因的载体、相转移催化、纳米级催化、反应器等各种用途。
本发明提出的含胆固醇酯的温度和酸碱度敏感的两亲性聚合物，其结构式如下 其中R1和R2为相同或不同的结构单元，结构单元为丙烯酸胆固醇酯或甲基丙烯酸胆固醇酯；R3、R4、R5和R6为相同或不同的结构单元，结构单元为不饱和羧酸、不饱和胺。
上述聚合物中的不饱和羧酸为丙烯酸、甲基丙烯酸或乙烯基乙酸中的任何一种。
上述聚合物中的不饱和胺为N-乙烯基吡咯烷酮、丙稀酰氯或甲基丙稀酰氯与N，N-二甲基乙醇胺或N，N-二乙基乙醇胺反应所得的不饱和胺。
本发明提出的含胆固醇酯的温度和酸碱度敏感两亲性聚合物，其制备方法为以胆固醇酯、不饱和胺类单体、N-异丙基丙烯酰胺和不饱和羧酸类单体为原料，以苯、四氢呋喃或1，4一二氧六环为溶剂，并加入引发剂，其中各种原料的投料摩尔比为N-异丙基丙烯酰胺∶胆固醇酯∶不饱和羧酸∶不饱和胺＝100∶1～50∶0～50∶0～50，引发剂用量为上述单体总物质的量的0.1～1％，反应温度为30～70℃，反应时间为10～40小时。
上述聚合物中的胆固醇酯为丙烯酸胆固醇酯或甲基丙烯酸胆固醇酯，其制备方法为将胆固醇与丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯溶解在溶剂中，溶剂为苯、氯仿或者四氢呋喃中的任何一种，加入对苯二酚作阻聚剂，其中胆固醇和酰氯的投料摩尔比为1∶2～4，对苯二酚用量为单体摩尔总量的0.1～0.5％，反应温度50～70℃，反应时间5～10小时，反应液分别经盐溶液、酸溶液和碱溶液洗涤后，分液收集有机相，除水干燥后，旋转蒸发溶剂，用乙醇或水沉淀得白色粉末状固体。
上述聚合物中的不饱和羧酸为丙烯酸、甲基丙烯酸或乙烯基乙酸中的任何一种。
上述聚合物中的不饱和胺类单体为N-乙烯基吡咯烷酮或不饱和胺，该不饱和胺由丙稀酰氯与N，N-二甲基乙醇胺、丙稀酰氯与N，N-二乙基乙醇胺、甲基丙稀酰氯与N，N-二甲基乙醇胺或甲基丙稀酰氯与N，N-二乙基乙醇胺反应所得。不饱和胺的合成方法为使含有碳碳双键的酰氯与带羟基的叔胺类化合物反应，带有羟基的叔胺类化合物与酰氯的摩尔比范围为1∶1～4，上述酰氯为丙稀酰氯或甲基丙稀酰氯，带有羟基的叔胺类化合物为N，N-二甲基乙醇胺或N，N-二乙基乙醇胺，以甲苯、二甲苯、苯、二氯甲烷或四氢呋喃为溶剂，反应温度为0～30℃，反应时间为1～4小时。
上述聚合物中的所述的引发剂为偶氮类引发剂或有机过氧类引发剂。其中偶氮类引发剂为偶氮二异丁腈或偶氮二异庚腈等，其中的有机过氧类引发剂为过氧化二苯甲酰或氧化二碳酸酯类。
本发明的合成方法，合成过程简单，产物合成成本低，产率较高。所合成的以胆固醇酯为疏水单元的两亲性聚合物在水溶液中可以形成具有温度和酸碱双重敏感的稳定胶束。所得胶束可以稳定包埋疏水性化合物或药物，在温度变化或pH变化等条件下能够实现释放的功能。通过对上述方法制备的各类双敏感两亲性聚合物的红外光谱、核磁共振谱和元素分析，证明得到了纯净的聚合物。合成聚合物的分子量可控制在5000～100000范围，分子量的多分散系数在1.2～3.0范围。所得到的双敏感两亲性聚合物溶在水溶液中，通过荧光探针法、动态光散射的方法、表面张力法可以证明其形成了稳定胶束。通过表面张力法和荧光探针法测定其CMC(最低临界胶束浓度)范围为0.001mg/ml～0.2mg/ml。形成胶束的粒径可以在10-500nm的范围内调节。通过浊度法和荧光探针法测定其水溶液、盐溶液、磷酸缓冲溶液(pH＝7.4)中LCST(最低临界溶液温度)范围为20～60℃。通过浊度法和荧光探针法测定了其pH敏感范围为3.0～10.0。证实了所合成的聚合物具有很好的双敏感性。通过浊度法、动态光散射法和荧光探针法分析了双敏感聚合物水溶液中形成的胶束对疏水化合物胆固醇和芘的包埋和释放。证实了所合成的聚合物在一定条件下能够实现对疏水化合物的包埋和释放。透射电子显微镜下观察所合成的聚合物形成的胶束具有球形结构。本发明方法所合成的以胆固醇酯为疏水单元的温度和酸碱双敏感两亲性聚合物，可以直接或者再经过其它途径改性用于药物及基因的载体、相转移催化、纳米级催化、反应器等各种用途。
具体实施方法实施例一N-异丙基丙烯酰胺/丙烯酸/丙烯酸胆固醇酯共聚物的合成其中R1与R2相同，为丙烯酸胆固醇酯，R3、R4、R5和R6相同，为丙烯酸。
1、丙烯酸胆固醇酯的合成原料投料摩尔比为胆固醇∶丙烯酰氯＝1∶3.5。将12.12g(0.0314mol)胆固醇和0.11mol丙烯酰氯溶解在50ml无水苯中，加入0.15g对苯二酚作阻聚剂，加热回流反应7小时。将反应液溶于70ml乙醚，依次用饱和Na2CO3溶液，10％HCl溶液，饱和NaCl溶液洗涤；分液收集有机相，无水MgSO4干燥过夜。旋转蒸发大部分溶剂，将浓缩后的溶液再溶于30ml的无水乙醚中，然后加入300ml无水乙醇沉淀，得白色粉末状固体，收率为78.2％。
2、N-异丙基丙烯酰胺/丙烯酸/丙烯酸胆固醇酯共聚物的合成将N-异丙基丙烯酰胺(10mmol)，0.5mmol丙烯酸，0.1mmol丙烯酸胆固醇酯，和0.02mmol偶氮二异丁腈，溶于20ml新蒸的1，4-二氧六环中，氮气保护下搅拌，水浴60℃反应24h，冷却，将反应混合物在搅拌条件下滴入300ml石油醚中沉淀，有白色粉末状固体出现。将此沉淀干燥后再溶于20ml四氢呋喃中，再用石油醚沉淀，反复此过程两次，最后得到较纯的白色粉末状聚合物。真空干燥，产率为71.8％。
实施例二N-异丙基丙烯酰胺/丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯/丙烯酸胆固醇酯共聚物的合成R1与R2相同，为丙烯酸胆固醇酯，R3、R4、R5和R6相同，为丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯。
1、丙烯酸胆固醇酯的合成原料投料摩尔比为胆固醇∶丙烯酰氯＝1∶5。将12.12g(0.0314mol)胆固醇和0.157mol丙烯酰氯溶解在50ml无水苯中，加入0.15g对苯二酚作阻聚剂，加热回流反应10小时。将反应液溶于70ml乙醚，依次用饱和Na2CO3溶液，10％HCl溶液，饱和NaCl溶液洗涤；分液收集有机相，无水MgSO4干燥过夜。旋转蒸发大部分溶剂，将浓缩后的溶液再溶于一定量的30ml乙醚中，然后加入300ml无水乙醇沉淀，得白色粉末状固体，收率为80.0％。
2、不饱和胺类单体丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯的合成投料摩尔比丙稀酰氯∶2-(N，N二甲基胺基)乙醇∶三乙胺＝1.2∶1∶1。在带有玻璃搅拌和气体吸收器的三口瓶中加入苯70ml作溶剂，加入2-(N，N二甲基胺基)乙醇和作为酸吸收剂的三乙胺，然后在恒压滴液漏斗中加入相应剂量丙稀酰氯和苯(或者四氢呋喃)20ml，在冰水浴和搅拌情况下缓慢逐滴加入丙稀酰氯。再搅拌1小时，去掉冰水浴，过夜，过滤，得滤液，减压蒸馏，收集55～60℃/5mmHg馏分。产率70％。
3、N-异丙基丙烯酰胺/丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯/丙烯酸胆固醇酯共聚物的合成将N-异丙基丙烯酰胺(10mmol)，1mmol丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯，0.5mmol丙烯酸胆固醇酯，和0.04mmol偶氮二异丁腈，溶于30ml新蒸的四氢呋喃中，氮气保护下搅拌，水浴50℃反应35h，冷却，将反应混合物在搅拌条件下滴入400ml石油醚中沉淀，有白色粉末状固体出现。将此沉淀干燥后再溶于30ml 1，4一二氧六环中，再用石油醚沉淀，反复此过程两次，最后得到较纯的白色粉末状聚合物。真空干燥，产率为73.8％。
实施例三N-异丙基丙烯酰胺/甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯/甲基丙烯酸胆固醇酯共聚物的合成R1与R2相同，为甲基丙烯酸胆固醇酯，R3、R4、R5和R6相同，为甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯。
1、甲基丙烯酸胆固醇酯的合成原料投料摩尔比为胆固醇∶甲基丙烯酰氯＝1∶4。将12.12g(0.0314mol)胆固醇和0.126mol甲基丙烯酰氯溶解在60ml无水苯中，加入0.2g对苯二酚作阻聚剂，加热回流反应8小时。将反应液溶于60ml乙醚，依次用饱和Na2CO3溶液，10％HCl溶液，饱和NaCl溶液洗涤；分液收集有机相，无水MgSO4干燥过夜。旋转蒸发大部分溶剂，将浓缩后的溶液再溶于一定量的30ml乙醚中，然后加入300ml无水乙醇沉淀，得白色粉末状固体，收率为82.0％。
2、不饱和胺类单体甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯的合成投料摩尔比甲基丙稀酰氯∶2-(N，N二乙基胺基)乙醇∶三乙胺＝1.2∶1∶1。在带有玻璃搅拌和气体吸收器的三口瓶中加入苯70ml作溶剂，加入2-(N，N二乙基胺基)乙醇和作为酸吸收剂的三乙胺，然后在恒压滴液漏斗中加入相应剂量甲基丙稀酰氯和苯(或者四氢呋喃)20ml，在冰水浴和搅拌情况下缓慢逐滴加入丙稀酰氯。再搅拌一小时，去掉冰水浴，过夜，过滤，得滤液，减压蒸馏，收集55～60℃/5mmHg馏分。产率71％。
3、N-异丙基丙烯酰胺/甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯/甲基丙烯酸胆固醇酯共聚物的合成将N-异丙基丙烯酰胺(10mmol)，2mmol甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯，1mmol丙烯酸胆固醇酯，和0.05mmol偶氮二异丁腈，溶于30ml新蒸的1，4--二氧六环中，氮气保护下搅拌，水浴50℃反应35h，冷却，将反应混合物在搅拌条件下滴入400ml石油醚中沉淀，有白色粉末状固体出现。将此沉淀干燥后再溶于30ml四氢呋喃中，再用石油醚沉淀，反复此过程两次，最后得到较纯的白色粉末状聚合物。真空干燥，产率为70％。
实施例四N-异丙基丙烯酰胺/甲基丙烯酸/丙烯酸胆固醇酯共聚物的合成R1与R2相同，为丙烯酸胆固醇酯，R3、R4、R5和R6相同，为甲基丙烯酸。
1、丙烯酸胆固醇酯的合成原料投料摩尔比为胆固醇∶丙烯酰氯＝1∶4。将12.12g(0.0314mol)胆固醇和0.126mol丙烯酰氯溶解在60ml无水苯中，加入0.2g对苯二酚作阻聚剂，加热回流反应7小时。将反应液溶于60ml乙醚，依次用饱和Na2CO3溶液，10％HCl溶液，饱和NaCl溶液洗涤；分液收集有机相，无水MgSO4干燥过夜。旋转蒸发大部分溶剂，将浓缩后的溶液再溶于一定量的30ml乙醚中，然后加入300ml无水乙醇沉淀，得白色粉末状固体，收率为78.3％。
2、N-异丙基丙烯酰胺/甲基丙烯酸/丙烯酸胆固醇酯共聚物的合成将N-异丙基丙烯酰胺(10mmol)，1mmol甲基丙烯酸，1mmol丙烯酸胆固醇酯，和0.1mmol偶氮二异丁腈，溶于30ml新蒸的1，4-二氧六环中，氮气保护下搅拌，水浴70℃反应40h，冷却，将反应混合物在搅拌条件下滴入400ml石油醚中沉淀，有白色粉末状固体出现。将此沉淀干燥后再溶于30ml四氢呋喃中，再用石油醚沉淀，反复此过程两次，最后得到较纯的白色粉末状聚合物。真空干燥，产率为75％。
实施例五N-异丙基丙烯酰胺/乙烯基乙酸/丙烯酸胆固醇酯共聚物的合成R1与R2相同，为丙烯酸胆固醇酯，R3、R4、R5和R6相同，为乙烯基乙酸。
1、丙烯酸胆固醇酯的合成原料投料摩尔比为胆固醇∶丙烯酰氯＝1∶4。将12.12g(0.0314mol)胆固醇和0.126mol丙烯酰氯溶解在60ml无水苯中，加入0.2g对苯二酚作阻聚剂，加热回流反应7小时。将反应液溶于60ml乙醚，依次用饱和Na2CO3溶液，10％HCl溶液，饱和NaCl溶液洗涤；分液收集有机相，无水MgSO4干燥过夜。旋转蒸发大部分溶剂，将浓缩后的溶液再溶于一定量的30ml乙醚中，然后加入300ml无水乙醇沉淀，得白色粉末状固体，收率为78.3％。
2、N-异丙基丙烯酰胺/乙烯基乙酸/丙烯酸胆固醇酯共聚物的合成将N-异丙基丙烯酰胺(10mmol)，3mmol乙烯基乙酸，3mmol丙烯酸胆固醇酯，和0.15mmol偶氮二异丁腈，溶于30ml新蒸的1，4-二氧六环中，氮气保护下搅拌，水浴70℃反应40h，冷却，将反应混合物在搅拌条件下滴入400ml石油醚中沉淀，有白色粉末状固体出现。将此沉淀干燥后再溶于30ml四氢呋喃中，再用石油醚沉淀，反复此过程两次，最后得到较纯的白色粉末状聚合物。真空干燥，产率为71％。
实施例六N-异丙基丙烯酰胺/N-乙烯基吡咯烷酮/丙烯酸胆固醇酯共聚物的合成R1与R2相同，为丙烯酸胆固醇酯，R3、R4、R5和R6相同，为N-乙烯基吡咯烷酮。
1、丙烯酸胆固醇酯的合成原料投料摩尔比为胆固醇∶丙烯酰氯＝1∶4。将12.12g(0.0314mol)胆固醇和0.126mol丙烯酰氯溶解在60ml无水苯中，加入0.2g对苯二酚作阻聚剂，加热回流反应7小时。将反应液溶于60ml乙醚，依次用饱和Na2CO3溶液，10％HCl溶液，饱和NaCl溶液洗涤；分液收集有机相，无水MgSO4干燥过夜。旋转蒸发大部分溶剂，将浓缩后的溶液再溶于一定量的30ml乙醚中，然后加入300ml无水乙醇沉淀，得白色粉末状固体，收率为78.3％。
2、N-异丙基丙烯酰胺/N-乙烯基吡咯烷酮/丙烯酸胆固醇酯共聚物的合成将N-异丙基丙烯酰胺(10mmol)，4mmol N-乙烯基吡咯烷酮，0.5mmol丙烯酸胆固醇酯，和0.05mmol过氧化二苯甲酰，溶于30ml新蒸的1，4-二氧六环中，氮气保护下搅拌，水浴70℃反应24h，冷却，将反应混合物在搅拌条件下滴入400ml石油醚中沉淀，有白色粉末状固体出现。将此沉淀干燥后再溶于30ml四氢呋喃中，再用石油醚沉淀，反复此过程两次，最后得到较纯的白色粉末状聚合物。真空干燥，产率为72.5％。
实施例七N-异丙基丙烯酰胺/丙烯酸/丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯/丙烯酸胆固醇酯共聚物的合成R1与R2相同，为丙烯酸胆固醇酯，R3、R4相同，为丙烯酸，R5和R6相同，为丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯。
1、丙烯酸胆固醇酯的合成原料投料摩尔比为胆固醇∶丙烯酰氯＝1∶4。将12.12g(0.0314mol)胆固醇和0.126mol丙烯酰氯溶解在60ml无水苯中，加入0.2g对苯二酚作阻聚剂，加热回流反应7小时。将反应液溶于60ml乙醚，依次用饱和Na2CO3溶液，10％HCl溶液，饱和NaCl溶液洗涤；分液收集有机相，无水MgSO4干燥过夜。旋转蒸发大部分溶剂，将浓缩后的溶液再溶于一定量的30ml乙醚中，然后加入300ml无水乙醇沉淀，得白色粉末状固体，收率为78.3％。
2、不饱和胺类单体丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯的合成投料摩尔比丙稀酰氯∶2-(N，N二甲基胺基)乙醇∶三乙胺＝1.2∶1∶1。在带有玻璃搅拌和气体吸收器的三口瓶中加入苯70ml作溶剂，加入2-(N，N二甲基胺基)乙醇和作为酸吸收剂的三乙胺，然后在恒压滴液漏斗中加入相应剂量丙稀酰氯和苯(或者四氢呋喃)20ml，在冰水浴和搅拌情况下缓慢逐滴加入丙稀酰氯。再搅拌一小时，去掉冰水浴，过滤，得滤液，减压蒸馏，收集55～60℃/5mmHg馏分。产率70％。
3、N-异丙基丙烯酰胺/丙烯酸/丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯/丙烯酸胆固醇酯共聚物的合成将N-异丙基丙烯酰胺(10mmol)，0.5mmol丙烯酸，1mmol丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯，0.3mmol丙烯酸胆固醇酯，和0.035mmol偶氮二异丁腈，溶于30ml新蒸的1，4-二氧六环中，氮气保护下搅拌，水浴60℃反应24h，冷却，将反应混合物在搅拌条件下滴入400ml石油醚中沉淀，有白色粉末状固体出现将此沉淀干燥后再溶于30ml四氢呋喃中，再用石油醚沉淀，反复此过程两次，最后得到较纯的白色粉末状聚合物。真空干燥，产率为72％。
实施例八N-异丙基丙烯酰胺/丙烯酸/丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯/甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯/丙烯酸胆固醇酯/甲基丙烯酸胆固醇酯共聚物的合成R1为丙烯酸胆固醇酯，R2为甲基丙烯酸胆固醇酯，R3和R4相同为丙烯酸，R5为丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯，R6为甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯。
1、丙烯酸胆固醇酯和甲基丙烯酸胆固醇酯的合成原料投料摩尔比为胆固醇∶丙烯酰氯＝1∶4。将12.12g(0.0314mol)胆固醇和0.126mol丙烯酰氯溶解在60ml无水苯中，加入0.2g对苯二酚作阻聚剂，加热回流反应7小时。将反应液溶于60ml乙醚，依次用饱和Na2CO3溶液，10％HCl溶液，饱和NaCl溶液洗涤；分液收集有机相，无水MgSO4干燥过夜。旋转蒸发大部分溶剂，将浓缩后的溶液再溶于一定量的30ml乙醚中，然后加入300ml无水乙醇沉淀，得白色粉末状固体，收率为78.3％。甲基丙烯酸胆固醇酯的合成同丙烯酸胆固醇酯，只是把上述的丙烯酰氯改为甲基丙烯酰氯。
2、不饱和胺类单体丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯的合成投料摩尔比丙稀酰氯∶2-(N，N二甲基胺基)乙醇∶三乙胺＝1.2∶1∶1。在带有玻璃搅拌和气体吸收器的三口瓶中加入苯70ml作溶剂，加入2-(N，N二甲基胺基)乙醇和作为酸吸收剂的三乙胺，然后在恒压滴液漏斗中加入相应剂量丙稀酰氯和苯(或者四氢呋喃)20ml，在冰水浴和搅拌情况下缓慢逐滴加入丙稀酰氯。再搅拌一小时，去掉冰水浴，过夜，过滤，得滤液，减压蒸馏，收集55～60℃/5mmHg馏分。产率70％。
3、不饱和胺类单体甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯的合成投料摩尔比甲基丙稀酰氯∶2-(N，N二乙基胺基)乙醇∶三乙胺＝1.2∶1∶1。在带有玻璃搅拌和气体吸收器的三口瓶中加入苯70ml作溶剂，加入2-(N，N二乙基胺基)乙醇和作为酸吸收剂的三乙胺，然后在恒压滴液漏斗中加入相应剂量甲基丙稀酰氯和苯(或者四氢呋喃)20ml，在冰水浴和搅拌情况下缓慢逐滴加入丙稀酰氯。再搅拌一小时，去掉冰水浴，过夜，过滤，得滤液，减压蒸馏，收集55～60℃/5mmHg馏分。产率71％。
4、N-异丙基丙烯酰胺/丙烯酸/丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯/甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯/丙烯酸胆固醇酯/甲基丙烯酸胆固醇酯共聚物的合成将N-异丙基丙烯酰胺(10mmol)，0.5mmol丙烯酸，0.2mmol丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯，0.2mmol甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯，0.3mmol丙烯酸胆固醇酯，0.2mmol甲基丙烯酸胆固醇酯和0.035mmol偶氮二异丁腈，溶于30ml新蒸的1，4-二氧六环中，氮气保护下搅拌，水浴70℃反应30h，冷却，将反应混合物在搅拌条件下滴入400ml石油醚中沉淀，有白色粉末状固体出现。将此沉淀干燥后再溶于30ml四氢呋喃中，再用石油醚沉淀，反复此过程两次，最后得到较纯的白色粉末状聚合物。真空干燥，产率为75％。
权利要求
1.一种含胆固醇酯的温度和酸碱度敏感的两亲性聚合物，其特征在于该聚合物的结构式如下 其中R1和R2为相同或不同的结构单元，结构单元为丙烯酸胆固醇酯或甲基丙烯酸胆固醇酯；R3、R4、R5和R6为相同或不同的结构单元，结构单元为不饱和羧酸、不饱和胺。
2.如权利要求1所述的聚合物，其特征在于其中所述的不饱和羧酸为丙烯酸、甲基丙烯酸或乙烯基乙酸中的任何一种。
3.如权利要求1所述的聚合物，其特征在于其中所述的不饱和胺为N-乙烯基吡咯烷酮、丙稀酰氯或甲基丙稀酰氯与N，N-二甲基乙醇胺或N，N-二乙基乙醇胺反应所得的不饱和胺。
4.一种如权利要求1所述的含胆固醇酯的温度和酸碱度敏感的两亲性聚合物，其制备方法为以胆固醇酯、不饱和胺类单体、N-异丙基丙烯酰胺和不饱和羧酸类单体为原料，以苯、四氢呋喃或1，4-二氧六环为溶剂，并加入引发剂，其中各种原料的投料摩尔比为N-异丙基丙烯酰胺∶胆固醇酯∶不饱和羧酸∶不饱和胺＝100∶1～50∶0～50∶0～50，引发剂用量为上述单体总物质的量的0.1～1％，反应温度为30～70℃，反应时间为10～40小时。
5.如权利要求4所述的聚合物，其特征在于其中的胆固醇酯为丙烯酸胆固醇酯或甲基丙烯酸胆固醇酯，其制备方法为将胆固醇与丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯溶解在溶剂中，溶剂为苯、氯仿或者四氢呋喃中的任何一种，加入对苯二酚作阻聚剂，其中胆固醇和酰氯的投料摩尔比为1∶2～4，对苯二酚用量为单体摩尔总量的0.1～0.5％，反应温度50～70℃，反应时间5～10小时，反应液分别经盐溶液、酸溶液和碱溶液洗涤后，分液收集有机相，除水干燥后，旋转蒸发溶剂，用乙醇或水沉淀得白色粉末状固体。
6.如权利要求4所述的聚合物，其特征在于其中的不饱和羧酸为丙烯酸、甲基丙烯酸或乙烯基乙酸中的任何一种。
7.如权利要求4所述的聚合物，其特征在于其中的不饱和胺类单体为N-乙烯基吡咯烷酮或不饱和胺，该不饱和胺由丙稀酰氯与N，N-二甲基乙醇胺、丙稀酰氯与N，N-二乙基乙醇胺、甲基丙稀酰氯与N，N-二甲基乙醇胺或甲基丙稀酰氯与N，N-二乙基乙醇胺反应所得。
8.如权利要求7所述的聚合物，其特征在于其中所述的不饱和胺的合成方法为使含有碳碳双键的酰氯与带羟基的叔胺类化合物反应，带有羟基的叔胺类化合物与酰氯的摩尔比范围为1∶1～4，上述酰氯为丙稀酰氯或甲基丙稀酰氯，带有羟基的叔胺类化合物为N，N-二甲基乙醇胺或N，N-二乙基乙醇胺，以甲苯、二甲苯、苯、二氯甲烷或四氢呋喃为溶剂，反应温度为0～30℃，反应时间为1～4小时。
9.如权利要求4所述的聚合物，其特征在于其中的所述的引发剂为偶氮类引发剂或有机过氧类引发剂，其中偶氮类引发剂为偶氮二异丁腈或偶氮二异庚腈，其中的有机过氧类引发剂为过氧化二苯甲酰或氧化二碳酸酯类。
全文摘要
本发明涉及一种含胆固醇酯的温度和酸碱度敏感的两亲性聚合物，属高分子材料技术领域。其制备方法为以胆固醇酯、不饱和胺类单体、N－异丙基丙烯酰胺和不饱和羧酸类单体为原料，以苯、四氢呋喃或1，4－二氧六环为溶剂，并加入引发剂，其中各种原料的投料摩尔比为N－异丙基丙烯酰胺∶胆固醇酯∶不饱和羧酸∶不饱和胺＝100∶1～50∶0～50∶0～50，引发剂用量为上述单体总物质的量的0.1～1％，反应温度为30～70℃，反应时间为10～40小时。本发明的方法，合成过程简单，产物合成成本低，产率较高，所合成的两亲性聚合物，可以直接或者再经过其它途径改性后用于药物及基因的载体、相转移催化、纳米级催化、反应器等各种用途。
文档编号C08F220/56GK1468874SQ0314089
公开日2004年1月21日 申请日期2003年6月5日 优先权日2003年6月5日
发明者曾宏波, 李耀邦, 张昊宇, 王晓工 申请人:清华大学