本发明涉及医药领域，尤其涉及抗结核新药贝达喹啉，具体涉及一种贝达喹啉消旋体的新制备方法。
背景技术：
贝达喹啉（bedaquiline）为一种新型靶向作用于结核分枝杆菌的ATP合成酶抑制剂。化学名为（1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇，分子式：C32H31BrN2O2，分子量：555.504，其结构如下。贝达喹啉是由美国强生制药有限公司研发，于2012年12月28日经美国食品与药物管理局批准上市，临床用于耐药性结核病的治疗。该药是40多年以来首个获准的用于临床的新作用机制的抗结核病药物，而且也是目前唯一的治疗耐多药结核病药物。结核分枝杆菌是结核病的病原菌，在其生存过程中需要自身产生能量以维持细菌的生命，Bedaquiline就是通过靶向作用于结核分枝杆菌的ATP合成酶，阻止结核分枝杆菌利用ATP产生能量而发挥抗结核作用。关于贝达喹啉的合成方法目前报道的主要有以下几种：方法一：专利WO2004011436报道，以4-溴苯胺与苯丙酰氯为起始原料，反应制得中间体2，再与三氯氧膦在DMF存在下进行Vilsmeier-Haack甲酰化反应，然后环合得到化合物3，3与甲醇钠作用即得中间体4，中间体4与化合物5在正丁基锂和二异丙基氨基锂存在下反应，然后经过手性柱色谱纯化得到目标产物1。该方法路线虽然较短，但是总收率较低，中间体4和化合物5进行反应需要用到正丁基锂，必需在-78℃条件下反应，且无水无氧要求严格，反应条件苛刻，反应总收率低，难以实现工业化的大生产。方法二：专利WO2006125796以中间体4和化合物5的盐酸盐为起始原料，在二异丙基氨基锂（LDA）的作用下得到中间体6，然后水解得到1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇（7），为立体异构体混合物，7再用联萘酚酸酯进行拆分，得到目标化合物1。该方法，用LDA作碱，必需在-70℃—-80℃反应12h-18h，反应条件苛刻，操作繁琐，不适合工业化生产。方法三：EuropeanJournaloforganicChemistry报道了以6-溴-2氯喹啉-3-甲醛（8）通过Horner-Wadsworth-Emmons反应得到E构型的α，β-不饱和酯（9）；（9）经过二异丁基氢化铝还原得到化合物（10）；再与甲醇钠反应得到化合物（11）；（11）通过Sharpless不对称环氧化反应得到化合物（12），然后与格式试剂反应得到二醇类化合物（13）；（13）经用高碘酸钠氧化后直接与1-萘基溴化镁反应得到化合物（15）；（15）用Dess-Martin试剂氧化，再与酯烯丙基溴化锌反应得到化合物（17）；（17）经高碘酸钠/四氧化锇氧化得到化合物（18），（18）经硼氢化还原得到化合物（19），（19）与对甲苯磺酰氯作用得到化合物（20），（20）与二甲胺反应得到目标产物1（通过硅胶色谱柱分离纯化）。该合成路线较冗长，总收率低，成本高昂，用到毒性较大的四氧化锇等贵重金属，反应条件苛刻，不适合工业化生产。上述贝达喹啉的制备方法，均反应条件苛刻，合成步骤冗长，收率低，成本高，不利于工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的就在于提供一种收率高、操作简单、适合工业化的贝达喹啉消旋体的制备方法。本发明的目的是这样实现的：本发明所述的贝达喹啉消旋体的合成方法，其具体合成路线为：本发明具体操作步骤如下：(1)3-溴苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(Ⅱ)与金属镁在有机溶剂中反应制备格氏试剂化合物，然后将1-萘甲醛(Ⅲ)滴加入其中，回流反应得到2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙醇(中间体Ⅳ)。(2)中间体(Ⅳ)在有机碱存在下发生swern氧化得到羰基化合物2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙酮(Ⅴ)。(3)中间体Ⅴ与格氏试剂(Ⅵ)在有机溶剂中发生格氏反应得到目标物贝达喹啉消旋体(I)。其中，起始原料3-溴苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(Ⅱ)可以通过购买或参照WO2007014885中所述方案进行制备。上述所述的贝达喹啉消旋体(I)的制备方法，其中步骤（1）在无水无氧条件下，有机溶剂中生成格氏试剂，所述无氧环境为惰性气体保护，优选氮气保护；所述的有机溶剂为乙醚、四氢呋喃的一种或多种，优选为四氢呋喃；所述的3-溴苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(Ⅱ)与1-萘甲醛(Ⅲ)的摩尔比为1:1-1.5，优选为1:1.2。上述所述的贝达喹啉消旋体(I)的制备方法，步骤（2）Swern氧化反应得到化合物（Ⅴ），其中所述有机碱为三乙胺，N’N-二异丙基乙胺，N’N-二甲基乙胺，1,2-环己二胺中的一种或多种，优选为三乙胺；所述的氧化反应温度控制在-50℃—-78℃，优选为-60℃；所述的中间体(Ⅳ)“2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙醇”与草酰氯的摩尔比为1：1-1.5，优选为1：1.2。上述所述的贝达喹啉消旋体(I)的制备方法，步骤（3）中所述的有机溶剂为乙醚，四氢呋喃中的一种或多种，优选为四氢呋喃；所述的中间体Ⅴ“2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙酮”与格氏试剂(Ⅵ)“二甲氨基乙基溴化镁”的摩尔比为1:1.1-1.5...