本发明涉及米拉贝隆的新制备方法，具体涉及新的中间体(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺或其盐，及其在米拉贝隆合成中应用。
背景技术：
米拉贝隆(Mirabegron)是一种选择性β3-肾上腺素能受体激动剂，临床上主要用于治疗成年人膀胱过度活动症。其化学为：(R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺，结构式如下：米拉贝隆片剂由日本安斯泰来(Astel-las)制药公司开发，于2011年9月16日在日本上市，2012年6月28日FDA批准用于治疗成年人膀胱过度活动症(OAB)，商品名为Myrbetriq。现有技术中米拉贝隆的合成方法主要有以下几种：方法一：欧洲发明专利(公开号：EP1440969)与欧洲发明专利(公开号：EP1559427)公开的米拉贝隆的合成方法，路线如下：该合成路线的第二个步骤中，使用了价格昂贵的甲硼烷-四氢呋喃溶液(BH3-THF)和1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)，导致成本增加，而且该反应需要在低温下进行，不利于工业化大规模生产；甲硼烷-四氢呋喃溶液常温下为液体，有恶臭，对湿敏感，遇水反应剧烈并放出易燃气体，能形成爆炸性的过氧化物，且对眼睛，呼吸系统，皮肤有刺激，对操作人员不利。方法二：中国专利CN201310170133，其中以(R)-2-((4-硝基苯乙基)(苄基)氨基)-1-苯基乙醇为原料，经钯碳氢化还原反应，再与2-氨基-4-噻唑乙酸缩合制备米拉贝隆，路线如下：该合成路线的起始原料为(R)-2-((4-硝基苯乙基)(苄基)氨基)-1-苯基乙醇，目前尚未有厂家生产销售，需要定制合成且获得不易，因此限制了工业化大规模生产。方法三：专利CN201310225890中，以2-氨基-4-噻唑乙酸为原料经氨基保护后再缩合，2-碘酰基苯甲酸氧化，还原胺化，脱保护基，得到米拉贝隆，反应式如下：该方法与之前报道的合成路线区别较大，为全新的合成路线。由于中间体需要从醇氧化至醛，该步反应在放大后不易控制，很容易进一步氧化成酸，并且醛的性质不稳定，因此，工业化生产的难度较大。
技术实现要素：
本发明提供了一种新的合成米拉贝隆的方法。本发明还提供了一种新的化合物(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺，用于制备米拉贝隆，利用该化合物制备米拉贝隆，具有原料易得、操作简便、成本低廉的特点，适合工业化生产。根据现有药品生产法规，米拉贝隆作为一种药物原料药，其合成必须在符合GMP要求的车间内进行，并且按照药品生产GMP的标准进行监控。采用该化合物作为起始原理制备米拉贝隆，可避免使用剧毒的硼烷气体，有利于药品生产企业生产员工的安全保护。可在化工企业商业化生产，制药企业作为起始原料采购。本发明提供的新的中间体，具有下述式Ⅰ的结构：式Ⅰ本发明所述式Ⅰ化合物可以通过下式反应获得：具体方法为：将(R)-2-羟基-2-苯基乙酸、(4-硝基苯基)甲胺、三乙胺、羟基苯并三氮唑、EDCI、DMF溶剂混合，室温下搅拌反应5h，反应液中加入适量水，用适量乙酸乙酯提取，有机相水洗，干燥，浓缩，甲苯重结晶，再过滤，得到(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺(以下简称式Ⅱ化合物)。再将前述以上固体溶于适量甲醇中，加入钯碳，通入氢气，搅拌反应4h，过滤，滤液浓缩至干，得到式Ⅰ化合物。其中制备式Ⅱ化合物时，缩合剂可以选择EDC(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、DCC(N,N’-二环己基碳二亚胺)或DIC(N,N'-二异丙基碳二亚胺)，缩合活化剂可以选择DMAP(4-二甲氨基吡啶)、HOBt(1-羟基苯并三唑)、HOAt(1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑)、4-PPY(4-(1'-四氢吡咯)吡啶)或HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)。利用式Ⅰ化合物，经氢化铝锂还原，再与2-氨基-4-噻唑乙酸缩合，得到米拉贝隆，步骤如下：具体方法为：(1)制备(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇盐酸盐将氨基中间体溶于干燥的四氢呋喃中，加入三氯化铝和氢化铝锂，搅拌回流反应5h，加入适量氯化铵水溶液淬灭，过滤，母液浓缩至干得到固体粗品，再重结晶，过滤得(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇盐酸盐。(2)制备米拉贝隆将(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇盐酸盐溶于6N盐酸中，加入EDC，2-氨基噻唑乙酸，加毕搅拌反应1h，反应完调节pH值为6.0～8.0，析晶，过滤得米拉贝隆。具体实施方式下面结合优选实施例，对本发明进行进一步说明。实施例11.(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺的制备反应瓶中加入(R)-2-羟基-2-苯基乙酸141g(0.93mol)，(4-硝基苯基)甲胺盐酸盐180g(0.95mol)，三乙胺187g(1.86mol)，DMF700ml，再加入125g羟基苯并三氮唑(0.93mol)，EDCI178g(0.93mol)，然后室温搅拌反应5h，在反应液中加入2L水，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用水洗3次,然后将有机层浓缩至干，残余物用1L甲苯重结晶，过滤，真空干燥，得黄色结晶(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺249g，收率89％；FAB-MS(m/z)：301.2(M+H)+2.(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺的制备将(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺240g(0.8mol)加入到反应瓶中，加入甲醇(1.6L)，加入10％钯碳24g加毕，氢气置换3次，在20～25℃下，搅拌反应4h，TLC监测反应基本完全。过滤，母液减压浓缩至干，得(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺201g，收率93％，FAB-MS(m/z)：271.1(M+H)+3.(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇盐酸盐的制备将(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺180g(0.66mol)加入到反应瓶中，加入无水THF(1.8L)，加入三氯化铝26g(0.2mol)，分批次慢慢加入氢化铝锂25g(0.66mol)，加毕，开始升温至回流反应5h。冰水冷却，慢慢滴加适量氯化铵水溶液淬灭，过滤，母液浓缩至干，固体用无水乙醇做重结晶，过滤，真空干燥，得(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇盐酸盐(131g)，收率67％，FAB-MS(m/z)：257.2(M+H)+；4.米拉贝隆((R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺)的制备将(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇盐酸盐120g(0.4mol)加入到反应瓶中，加入EDCI79g(0.4mol)，2-氨基噻唑乙酸59g(0.4mol)，浓盐酸40g，水1.2L，加毕室温搅拌反应1h。用10％的氢氧化钠溶液调节pH值到7，开始有大量白色固体析出，过滤，固体再用80％乙醇-水重结晶，过滤，产物在50～60℃下真空干燥，得米拉贝隆(R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺123g，收率75.7％。纯度为99.8％，手性纯度为99.5％，总收率为33.5％。FAB-MS(m/z)：397.3(M+H)+；分析并按C21H24N4O2S计算：理论值：C，63.61H，6.1N，14.13实测值：C，63.55H，6.30N，14.02实施例21.(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺的制备反应瓶中加入(R)-2-羟基-2-苯基乙酸90g(0.59mol)，(4-硝基苯基)甲胺盐酸盐114g(0.60mol)，三乙胺119g(1.18mol)，DMF700ml，再加入72g4-二甲氨基吡啶(0.59mol)，二环己基碳二亚胺122g(0.59mol)，然后室温搅拌反应5h，在反应液中加入1.4L水，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用水洗3次,然后将有机层浓缩至干，残余物用0.64L甲苯重结晶，过滤，真空干燥，得黄色结晶(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺137g，收率77％；FAB-MS(m/z)：301.2(M+H)+2.(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺的制备将(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺125g(0.4mol)加入到反应瓶中，加入甲醇(0.8L)，加入10％钯碳13g加毕，氢气置换3次，在20～25℃下，搅拌反应4h，TLC监测反应基本完全。过滤，母液减压浓缩至干，得(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺103g，收率92％，FAB-MS(m/z)：271.1(M+H)+3.(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇盐酸盐的制备将(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺90g(0.33mol)加入到反应瓶中，加入无水THF(0.9L)，加入三氯化铝13.3g(0.1mol)，分批次慢慢加入氢化铝锂12.5g(0.33mol)，加毕，开始升温至回流反应5h。冰水冷却，慢慢滴加适量氯化铵水溶液淬灭，过滤，母液浓缩至干，固体用无水乙醇做重结晶，过滤，真空干燥，得(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇盐酸盐(58g)，收率68％，FAB-MS(m/z)：257.2(M+H)+；4.米拉贝隆((R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺)的制备将(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇盐酸盐50g(0.17mol)加入到反应瓶中，加入EDCI32g(0.17mol)，2-氨基噻唑乙酸27g(0.17mol)，浓盐酸19g，水0.5L，加毕室温搅拌反应1h。用10％的氢氧化钠溶液调节pH值到7，开始有大量白色固体析出，过滤，固体再用80％乙醇-水重结晶，过滤，产物在50～60℃下真空干燥，得米拉贝隆(R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺49.4g，收率73％。纯度为99.7％，手性纯度为99.6％，总收率为21％。FAB-MS(m/z)：397.3(M+H)+；分析并按C21H24N4O2S计算：理论值：C，63.61H，6.1N，14.13实测值：C，63.47H，6.28N，14.05实施例31.(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺的制备反应瓶中加入(R)-2-羟基-2-苯基乙酸100g(0.66mol)，(4-硝基苯基)甲胺盐酸盐126g(0.67mol)，三乙胺133g(1.32mol)，DMF600ml，再加入90g1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(0.66mol)，DIC83g(0.66mol)，然后室温搅拌反应5h，在反应液中加入1.5L水，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用水洗3次,然后将有机层浓缩至干，残余物用0.7L甲苯重结晶，过滤，真空干燥，得黄色结晶(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺156g，收率79％；FAB-MS(m/z)：301.2(M+H)+2.(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺的制备将(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺145g(0.48mol)加入到反应瓶中，加入甲醇(0.8L)，加入10％钯碳14.5g加毕，氢气置换3次，在20～25℃下，搅拌反应4h，TLC监测反应基本完全。过滤，母液减压浓缩至干，得(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺122g，收率94％，FAB-MS(m/z)：271.1(M+H)+3.(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇盐酸盐的制备将(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺110g(0.41mol)加入到反应瓶中，加入无水THF(1.2L)，加入三氯化铝13g(0.1mol)，分批次慢慢加入氢化铝锂16g(0.41mol)，加毕，开始升温至回流反应5h。冰水冷却，慢慢滴加适量氯化铵水溶液淬灭，过滤，母液浓缩至干，固体用无水乙醇做重结晶，过滤，真空干燥，得(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇(62g)，收率60％，FAB-MS(m/z)：257.2(M+H)+；4.米拉贝隆((R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺)的制备将(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇盐酸盐58g(0.2mol)加入到反应瓶中，加入EDCI38g(0.2mol)，2-氨基噻唑乙酸32g(0.2mol)，浓盐酸20g，水0.6L，加毕室温搅拌反应1h。用10％的氢氧化钠溶液调节pH值到7，开始有大量白色固体析出，过滤，固体再用80％乙醇-水重结晶，过滤，产物在50～60℃下真空干燥，得米拉贝隆(R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺56g，收率71％。纯度为99.7％，手性纯度为99.5％，总收率为21.5％。FAB-MS(m/z)：397.3(M+H)+；分析并按C21H24N4O2S计算：理论值：C，63.61H，6.1N，14.13实测值：C，63.45H，6.33N，13.99以上所揭示的仅为本发明的较佳实施例，不能以此来限定本发明之权利范围，因此，依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于本发明所涵盖的范围。