嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶及其制备方法。本发明的智能水凝胶为糖基单体、温度敏感单体和pH敏感单体的三嵌段结构。以葡萄糖为原料，经过与不饱和酰卤进行酯化反应制备糖基单体；将糖基单体和温度敏感单体以及pH敏感单体，然后以α,α,α′,α′-四甲基-α,α′-二羧基-三硫代碳酸酯为链转移剂，通过可逆加成断裂链转移自由基聚合制备嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶。本发明的温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶具有良好的温度和pH响应行为，其分子骨架为嵌段结构，结构可控；所使用的原料为糖类化合物，提高了其生物相容性。
【专利说明】嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶及其制备方 法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及涉及智能水凝胶的制备，具体涉及一种嵌段结构温度和pH双重敏感 糖基智能水凝胶及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 水凝胶是指在水溶液中通过氢键、分子作用力或范德华力等相互作用保持溶胀而 不溶解的三维高分子网络结构聚合物，它在水溶液中可溶胀至某一个平衡态，其体积不随 时间的变化而变化，仍能保持其形状。根据对环境的响应水凝胶可分为传统水凝胶和环境 敏感水凝胶,后者能够对环境刺激（如温度、pH、光、电、磁、声、力和化学物质）产生响应，又 称为智能水凝胶。由于智能型水凝胶的独特响应性，在记忆材料、化学阀、调光材料、药物控 制释放、生物传感器、组织培养等方面具有良好的应用前景。
[0003] 在生物相关过程中，往往伴随着环境或自身pH的变化，这一点使得pH敏感水凝胶 成为了智能水凝胶研究领域的重点之一。随pH值的变化，pH敏感水凝胶具有溶胀或去溶 胀响应特性，此类水凝胶一般都是通过交联而形成大分子网络，网络中含有大量易水解或 质子化的酸、碱基团，如羧基和氨基。这些基团的解离受外界pH的影响：当外界pH变化时， 这些基团的解离程度相应改变，造成内外离子浓度改变；并引起网络内氢键的生成或断裂， 导致凝胶的不连续体积相变。
[0004] 温度敏感水凝胶是指随着外界温度的改变而体积发生突变的水凝胶。目前研究最 为广泛的温敏性单体是N-异丙基丙烯酰胺，它的聚合物水凝胶低临界溶解温度为32°C，t匕 较接近人体体温，并且可以通过与其他单体共聚来进行调控，具有良好的温敏性能，使其在 许多领域尤其是生物医药工程领域有广泛的应用。但是N-异丙基丙烯酰胺类水凝胶本身 生物相容性及可降解性较差，使其在生物医药方面的应用受到限制，因此改善此类水凝胶 的生物相容性及可降解性成为一个需要解决的课题。
[0005] 随着智能水凝胶的深入研究，制备手段和合成技术的进步，为改善水凝胶的生物 相容性和智能响应行为，通过合成具有不同官能团的大分子水凝胶，研究和开发具有双重 或多重响应性、具有良好生物相容性、环境友好的智能水凝胶已成为这一领域的重要发展 方向。糖类化合物作为一类天然可再生生物质资源，具有石油化工原料所不具备的良好的 生物相容性、生物降解性、无毒、无刺激等优势，因此，引入糖基的双重响应智能水凝胶具有 广阔的应用前景，将会大大拓宽智能水凝胶的应用范围。
【发明内容】
[0006] 本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种生物相容性良好、 结构可控的嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶。
[0007] 本发明的另一目的在于提供上述嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶的 制备方法。
[0008] 本发明的目的通过下述技术方案实现：
[0009] -种嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶，在整体分子结构上为嵌段结 构，为糖基单体、温度敏感单体和pH敏感单体的三嵌段结构。
[0010] 所述的温度敏感单体为N-异丙基丙烯酰胺，所述的pH敏感单体为丙烯酸或甲基 丙烯酸。
[0011] 一种嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶的制备方法，包括如下步骤：以 葡萄糖为原料，经过与不饱和酰卤进行酯化反应制备糖基单体；将糖基单体和温度敏感单 体以及pH敏感单体，通过可逆加成断裂链转移自由基聚合（RAFT)制备嵌段结构温度和pH 双重敏感糖基智能水凝胶。
[0012] 所述的不饱和酰卤优选为丙烯酰氯或丙烯酰溴。
[0013] 所采用的可逆加成断裂链转移剂优选为α，α，α '，α '-四甲基-α，α '-二 羧基-三硫代碳酸酯（CMP)，该可逆加成断裂链转移剂优选通过包含如下步骤的方法 制备得到：将二硫化碳、三氯甲烷、丙酮、四丁基碘化铵和正己烷加入到反应容器中；在 惰性气体保护保护下，向反应容器中滴加氢氧化钠溶液进行反应；反应结束后加入水溶 解生成的固体，再滴加盐酸酸化水层，未反应原料挥发后，水洗反应溶液中的固体即得 α，α，α '，α '-四甲基-α，α '-二羧基-三硫代碳酸酯。该方法中要保持温度低于 25。。。
[0014] 优选的，所述的嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶的制备方法，包括如 下步骤：
[0015] (1)将葡萄糖单体经过0H保护，与不饱和酰卤制备含有双键的可聚合糖基单体。
[0016] ⑵将可逆加成断裂链转移剂α，α，α '，α '-四甲基-α，α '-二羧基-三 硫代碳酸酯（CMP)、丙烯酸叔丁酯以及引发剂加入到溶剂中，在惰性气体保护下反应得到聚 丙烯酸叔丁酯大RAFT试剂PtBA-CMP。
[0017] (3)以步骤（2)制备的PtBA-CMP为大分子链转移剂，在惰性气体保护下与温度敏 感单体N-异丙基丙烯酰胺进行RAFT反应得到PtBA-PNIPAM。
[0018] (4)用步骤（3)制备的PtBA-PNIPAM与步骤（1)制备的可聚合糖基单体在惰性气 体保护下继续进行RAFT反应得到嵌段结构糖基聚合物。
[0019] (5)将步骤（4)制备的嵌段结构糖基聚合物在三氟乙酸中水解游离-0H，从而得到 目标产物嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶。
[0020] 步骤（2)中所述的引发剂优选为偶氮二异丁腈，所述的溶剂优选为二恶烷；反应 温度优选为65_80°C。
[0021] 步骤（3)、（4)中的RAFT反应中的引发剂优选为偶氮二异丁腈，溶剂优选为二恶 烷；反应温度优选为65-80°C。
[0022] 本发明与现有技术相比具有以下优点：（1)本发明的温度和pH双重敏感糖基智能 水凝胶分子骨架为嵌段结构，其结构可以调控；（2)本发明所使用的原料为糖类化合物，提 高了生物相容性；（3)本发明的糖基智能水凝胶具有良好的温度和pH响应行为。
【专利附图】
【附图说明】
[0023] 图1是本发明嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶的示意图。
【具体实施方式】
[0024] 为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，下列实施 例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
[0025] -种嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶的示意图如图1所示，为糖基单 体、温度敏感单体和pH敏感单体的三嵌段结构。其中温度敏感单体为N-异丙基丙烯酰胺， pH敏感单体为丙烯酸或甲基丙烯酸。以葡萄糖为原料，经过与不饱和酰卤进行酯化反应制 备糖基单体；将糖基单体和温度敏感单体以及pH敏感单体，通过可逆加成断裂链转移自由 基聚合（RAFT)制备嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶。
[0026] 实施例1
[0027] (1)双丙酮葡萄糖丙烯酸酯的合成：称取NaH粗产品3g(60%，约0· 075mol)放入 250mL的三口烧瓶中，用30mL石油醚洗涤3次，以除去矿物油。加入干燥的石油醚80mL和 双丙酮葡萄糖13g(0. 05mol)，N2保护氛围下在65°C下搅拌约4小时。将反应混合物冷却 至-1(TC，称取丙烯酰氯6. 79g(0. 075mol)溶于30mL干燥石油醚中，通过恒压滴液漏斗慢慢 滴加到反应体系中，滴加结束后将体系升温至65°C继续反应一定时间，通过TCL确认反应 结束，将体系降至室温。过滤除去不溶物，滤液用5% NaOH溶液洗涤两遍，然后再用蒸馏水 洗，最后用无水NaS04干燥过夜。过滤除掉固体，将滤液放入冰箱冷冻结晶，分离出固体并 真空干燥，得到双丙酮葡萄糖丙烯酸酯，收率为75. 2%。
[0028] (2)α，α，α'，α'-四甲基- -二羧基-三硫代碳酸酯（CMP)的合成： 将二硫化碳（0.1111〇1，7.6138)、三氯甲烷（0.25111〇1，29.858)、丙酮（0.25111〇1，14.528)、四丁 基碘化铵（〇. 〇〇2mol，0. 74g)和正己烷（50mL)加入到500mL的三口烧瓶中，三口烧瓶中分 别插上恒压滴液漏斗、温度计、球形冷凝管（带有三通），同时将50%的氢氧化钠（0. 7mol， 56g)溶液加到恒压滴液漏斗中。用冰水浴冷却，保持温度低于25°C。通过三通、气球（内充 氮气），用循环水泵抽气，然后打开三通充气，如此3-4次，使装置在氮气保护下。打开恒压 滴液漏斗，保持滴速2s/滴左右，控制温度低于25°C。反应完成后加入蒸馏水（300mL)溶解 生成的固体，然后加入浓盐酸（36%，35mL)至恒压滴液漏斗中，打开活塞，滴加浓盐酸，酸 化水层，注意控制温度低于25°C。滴加完后，再搅拌30min，使没有反应的原料挥发掉。将 溶液中的固体过滤出来，并用水洗，得到土黄色粗产物固体，称得粗α，α，α '，α '-四 甲基-α，α '-二羧基-三硫代碳酸酯（CMP) 16. 81g，粗产率为89. 3%。对粗CMP用60% 的异丙醇水溶液进行重结晶。
[0029] (3)在50mL的三口烧瓶中，加入丙烯酸叔丁酯5. lg、⑵制备的CMPO. llg、引发 剂偶氮二异丁腈AIBN6. 6mg，然后加入二恶烷10mL，在氮气保护下，在70°C油浴中，反应4h， 采用TLC检测单体聚合完全；所得产物用甲醇水溶液沉淀，真空干燥得到大分子链转移剂 PtBA-CMP 固体 3. 9g。
[0030] (4)在50mL的三口烧瓶中，加入（3)制备的PtBA-CMP3. 5g、N-异丙基丙烯酰胺 7g、偶氮二异丁腈AIBN5. lmg，加入12mL二恶烷溶解，在氮气保护下，65°C油浴中反应6h，采 用TLC检测单体聚合完全；将反应体系冷却至室温后用甲醇水溶液沉淀，真空干燥得到固 体 PtBA-PNIPAM7. 9g。
[0031] (5)在50mL的三口烧瓶中，加入（4)制备的PtBA-PNIPAM2. 5g、（1)制备的双丙 酮葡萄糖丙烯酸酯5. Og、偶氮二异丁腈1. 3mg，用12mL二恶烷溶解，在氮气保护下，65°C油 浴中，反应12h，采用TLC检测糖基单体聚合完全；冷却至室温后用甲醇水溶液沉淀，真空干 燥，得到嵌段结构糖基聚合物5. 6g。
[0032] (6)在50mL的三口烧瓶中，将所得嵌段结构糖基聚合物lg，溶于二氯甲烷中，加入 一定量三氟乙酸，室温下搅拌24h，旋转蒸发除去二氯甲烷和三氟乙酸，干燥，得到目标产物 嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶0. 75g。
[0033] 实施例2
[0034] (1)双丙酮葡萄糖丙烯酸酯的合成：同实施例1 (1)。
[0035] (2)α，α，α'，α'-四甲基- -二羧基-三硫代碳酸酯（CMP)的合成： 同实施例1(2)。
[0036] (3)在50mL的三口烧瓶中，加入丙烯酸叔丁酯10. 24g、（2)制备的CMPO. 2256g、引 发剂偶氮二异丁腈AIBNO. 01312g，然后加入二恶烷llmL，在氮气保护下，在78°C油浴中，反 应2. 5h，采用TLC检测单体聚合完全；所得产物用甲醇水溶液沉淀，真空干燥得到大分子链 转移剂PtBA-CMP固体8. lg。
[0037] (4)在50mL的三口烧瓶中，加入（3)制备的PtBA-CMP7g、N-异丙基丙烯酰胺14g、 偶氮二异丁腈AIBNO. 0130g，加入22mL二恶烷溶解，在氮气保护下，78°C油浴中反应10h，采 用TLC检测单体聚合完全；将反应体系冷却至室温后用甲醇水溶液沉淀，真空干燥得到固 体 PtBA-PNIPAM19g。
[0038] (5)在50mL的三口烧瓶中，加入（4)制备的PtBA-PNIPAM5g、（1)制备的双丙酮葡 萄糖丙烯酸酯l〇g、偶氮二异丁腈〇. 〇〇26g，用25mL二恶烷溶解，在氮气保护下，78°C油浴 中，反应15. 5h，采用TLC检测糖基单体聚合完全；冷却至室温后用甲醇水溶液沉淀，真空干 燥，得到嵌段结构糖基聚合物10. 2g。
[0039] (6)在50mL的三口烧瓶中，将所得嵌段结构糖基聚合物1. 5g，溶于二氯甲烷中，力口 入一定量三氟乙酸，室温下搅拌24h，旋转蒸发除去二氯甲烷和三氟乙酸，干燥，得到目标产 物嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶1. lg。
【权利要求】
1. 一种嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶，其特征在于：为糖基单体、温度 敏感单体和pH敏感单体的三嵌段结构。
2. 根据权利要求1所述的嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶，其特征在于： 所述的温度敏感单体为N-异丙基丙烯酰胺。
3. 根据权利要求1所述的嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶，其特征在于： 所述的pH敏感单体为丙烯酸或甲基丙烯酸。
4. 权利要求1-3任一项所述的嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶的制备方 法，其特征在于包括如下步骤：以葡萄糖为原料，经过与不饱和酰卤进行酯化反应制备糖基 单体；将糖基单体和温度敏感单体以及pH敏感单体，通过可逆加成断裂链转移自由基聚合 制备嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶。
5. 根据权利要求4所述的嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶的制备方法，其 特征在于：所述的不饱和酰卤为丙烯酰氯或丙烯酰溴。
6. 根据权利要求4所述的嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶的制备方法，其 特征在于：所采用的可逆加成断裂链转移剂为α，α，α'，α'-四甲基-α，α'-二羧 基-三硫代碳酸酯，其通过包含如下步骤的方法制备得到：将二硫化碳、三氯甲烷、丙酮、四 丁基碘化铵和正己烷加入到反应容器中；在惰性气体保护保护下，向反应容器中滴加氢氧 化钠溶液进行反应；反应结束后加入水溶解生成的固体，再滴加盐酸酸化水层，未反应原料 挥发后，水洗反应溶液中的固体即得α，α，α'，α'-四甲基-α，α'-二羧基-三硫 代碳酸酯。
7. 根据权利要求6所述的嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶的制备方法，其 特征在于：α，α，α'，α'-四甲基-α，α'-二羧基-三硫代碳酸酯的制备中要保持 温度低于25°C。
8. 根据权利要求4所述的嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶的制备方法，其 特征在于包括如下步骤： (1) 将葡萄糖单体经过0H保护，与不饱和酰卤制备含有双键的可聚合糖基单体； (2) 将可逆加成断裂链转移剂α，α，α'，α'-四甲基-二羧基-三硫代 碳酸酯、丙烯酸叔丁酯以及引发剂加入到溶剂中，在惰性气体保护下反应得到聚丙烯酸叔 丁酯大 RAFT 试剂 PtBA-CMP ; (3) 以步骤⑵制备的PtBA-CMP为大分子链转移剂，在惰性气体保护下与温度敏感单 体N-异丙基丙烯酰胺进行RAFT反应得到PtBA-PNIPAM ; (4) 用步骤⑶制备的PtBA-PNIPAM与步骤⑴制备的可聚合糖基单体在惰性气体保 护下继续进行RAFT反应得到嵌段结构糖基聚合物； (5) 将步骤（4)制备的嵌段结构糖基聚合物在三氟乙酸中水解游离-0H，从而得到目标 产物嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶。
9. 根据权利要求8所述的嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶的制备方法， 其特征在于：步骤（2)中所述的引发剂为偶氮二异丁腈，所述的溶剂为二恶烷；反应温度为 65-80。。。
10. 根据权利要求8所述的嵌段结构温度和pH双重敏感糖基智能水凝胶的制备方法， 其特征在于：步骤（3)、（4)中的RAFT反应中的引发剂为偶氮二异丁腈，溶剂为二恶烷；反 应温度为65-80°C。
【文档编号】C08F293/00GK104193926SQ201410407843
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年8月18日 优先权日:2014年8月18日
【发明者】孙同明, 陆敏垒, 丁津津, 王淼, 韩丽玮, 朱金丽, 汤艳峰, 张跃军 申请人:南通大学