1.下述式(I)所表示的化合物或其药学上容许的盐:
[化学式1]
式中,
R1表示可被1~5个氟原子取代的C1-4烷基,
n为1~4的整数,
R2表示可被选自由氟原子及羟基构成的组中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-4烷基、或氢原子,
R3表示可被选自由氟原子及羟基构成的组中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-4烷基,
其中,当n为1、3或4时,R3也可以与R2一起形成可包含1个-O-、-NR5-、-SO-或-SO2-的3~6元的饱和环,所述饱和环可被选自由可被1~5个氟原子取代的C1-4烷基、可被1~5个氟原子取代的C1-4烷氧基、卤素、羟基、氰基、氧代、CO2R6及CONR7R8构成的组中的1~5个取代基取代,当n为2时,R2及R3没有一起形成所述饱和环,
R4a、R4b、R4c及R4d分别相同或不同,表示可被选自由可被1~5个氟原子取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素、可被1~5个氟原子取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基及氰基构成的组中的相同或不同的1~5个取代基取代的C6-14芳基;可被选自由氟原子、羟基及C1-3烷氧基构成的组中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-4烷基;可被1~5个氟原子取代的C1-3烷氧基;氢原子;氟原子;羟基;或CO2R9,其中,当n为2时,R4a、R4b、R4c及R4d为氢原子,当n为1、3或4、且R4a、R4b、R4c及R4d中的任2个以上为可被取代的C1-4烷基时,2个以上的所述可被取代的C1-4烷基也可以一起形成4~7元的饱和环,
A表示C6-14芳基或5~11元的杂芳基,所述C6-14芳基及所述5~11元的杂芳基可被选自由可被1~5个氟原子取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、卤\t素、C6-14芳基、C6-14芳氧基、可被1~5个氟原子取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、氰基、硝基、CO2R10、CONR11R12、NR10COR11、NR10CONR11R12、SOR13、SO2R14、SO2NR11R12及NR11R12构成的组中的相同或不同的1~5个取代基取代,其中,当n为3、R2为氢原子、且R3为叔丁基时,A不为没有被取代基取代的苯基,
R5表示氢原子、C1-4烷基、C3-6环烷基、CONR15R16、COR17或CO2R18,
R6及R9相同或不同,表示氢原子或C1-4烷基,
R7及R8分别相同或不同,表示氢原子、C1-4烷基、C3-6环烷基,其中,当R7及R8为C1-4烷基时,也可以一起形成3~6元的饱和杂环,
R10表示氢原子、C1-4烷基、C3-6环烷基、或C6-14芳基,
R11及R12分别相同或不同,表示氢原子、C1-4烷基、C3-6环烷基或C6-14芳基,其中,当R11及R12为C1-4烷基时,也可以一起形成3~6元的饱和杂环,
R13表示C1-4烷基、C3-6环烷基或C6-14芳基,
R14表示羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C6-14芳氧基或C6-14芳基,
R15及R16分别相同或不同,表示氢原子或C1-4烷基,其中,当R15及R16为C1-4烷基时,也可以一起形成3~6元的饱和杂环,
R17表示氢原子、C1-4烷基或C3-6环烷基,
R18表示C1-4烷基或C3-6环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上容许的盐,其中,n为1或3。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上容许的盐,其中,n为3。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐,其中,
R2及R3分别相同或不同,为可被选自由氟原子及羟基构成的组中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-4烷基,其中,R2及R3也可以一起形\t成可包含1个-O-或-SO2-的3~6元的饱和环。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐,其中,
A为C6-14芳基,所述C6-14芳基可被选自由可被1~5个氟原子取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、氟原子、氯原子、溴原子、可被1~5个氟原子取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氰基、CO2R10、CONR11R12、SO2NR11R12及NR11R12构成的组中的相同或不同的1~5个取代基取代。
6.根据权利要求1~5中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐,其中,R1为C1-3烷基。
7.根据权利要求1~6中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐,其中,
R4a及R4b分别相同或不同,为可被选自由可被1~5个氟原子取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素、可被1~5个氟原子取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基及氰基构成的组中的相同或不同的1~5个取代基取代的C6-14芳基;可被选自由氟原子、羟基及C1-3烷氧基构成的组中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-4烷基;可被1~5个氟原子取代的C1-3烷氧基;氢原子;氟原子;或CO2R9,其中,当R4a及R4b为可被取代的C1-4烷基时,所述可被取代的C1-4烷基也可以一起形成4~7元的饱和环,
R4c及R4d为氢原子。
8.根据权利要求1~7中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐,其中,
R1为C1-3烷基,
R2及R3分别相同或不同,为C1-4烷基。
9.根据权利要求1~8中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐,其中,A为C6-14芳基,所述C6-14芳基可被选自由可被1~5个氟原子取代\t的C1-4烷基、C3-6环烷基、氟原子、氯原子、溴原子、可被1~5个氟原子取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基及氰基构成的组中的相同或不同的1~3个的取代基取代。
10.根据权利要求3~9中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐,其中,当n为3时,
R4a及R4b分别相同或不同,为哌啶环的2位、5位或6位的取代基,且为可被选自由羟基及C1-3烷氧基构成的组中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-4烷基或氢原子,其中,当R4a及R4b为可被取代的C1-4烷基时,所述C1-4烷基也可以一起形成4~7元的饱和环,
R4c及R4d为氢原子,
其中,R1的位置为哌啶环的1位,且酰胺基的位置为哌啶环的3位。
11.根据权利要求3~9中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐,其中,当n为3时,
R4a为哌啶环的4位的取代基,且为可被选自由可被1~5个氟原子取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素、可被1~5个氟原子取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基及氰基构成的组中的相同或不同的1~5个取代基取代的C6-14芳基;或氢原子,
R4b、R4c及R4d为氢原子,
其中,R1的位置为哌啶环的1位,且酰胺基的位置为哌啶环的3位。
12.根据权利要求3~9中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐,其中,当n为3时,
R4a为哌啶环的2位或6位的取代基,且为可被选自由氟原子、羟基及C1-3烷氧基构成的组中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-4烷基或氢原子,
R4b、R4c及R4d为氢原子,
其中,R1的位置为哌啶环的1位,且酰胺基的位置为哌啶环的3位。
13.根据权利要求3~9中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐,其中,当n为3时,
R4a为哌啶环的5位的取代基,且为可被选自由氟原子、羟基及C1-3烷氧基构成的组中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-4烷基;可被1~5个氟原子取代的C1-3烷氧基;氟原子;或氢原子,
R4b、R4c及R4d为氢原子,
其中,R1的位置为哌啶环的1位,且酰胺基的位置为哌啶环的3位。
14.根据权利要求1~13中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐,其中,R4a、R4b、R4c及R4d为氢原子。
15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上容许的盐,其选自以下的化合物;
(3S)-1-甲基-N-[2-(萘-1-基)丙烷-2-基]哌啶-3-羧酰胺;
N-[1-(2,3-二甲基苯基)环丙基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
N-[4-(3,5-二氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-[2-(2,3-二氯苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-[2-(2,4-二氯苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-[2-(2,5-二氯苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-[2-(2,3-二甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-[2-(2-氯-3-甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-[2-(3-氯-2-甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-[2-(3-氯-5-甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-[2-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-[2-(4-氯-2-乙基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-[2-(2,4-二乙基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-[2-(2,4-二甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-[2-(2-氯-4-甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-[2-(2-氯-5-甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-[2-(2-氯苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-[2-(2-甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-[2-(3-氯-4-甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
N-[2-(4-氯-2-甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-[2-(5-氯-2-甲氧基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-[2-(2,6-二氯苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙烷-2-基}-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-{2-[2-(甲基磺酰基)苯基]丙烷-2-基}-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-[2-(2-溴苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-[2-(2-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-[2-(2-氯-4-氟苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-[2-(2-氯-5-氟苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-[2-(2-乙基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(3S)-N-[2-(2-氯苯基)丙烷-2-基]-1-乙基哌啶-3-羧酰胺;或
(3S)-N-[2-(萘-1-基)丙烷-2-基]-1-(丙烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺;或
(3S)-N-[2-(5-氯-2-甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺。
16.一种医药组合物,其含有权利要求1~15中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐。
17.一种生长抑素受体亚型4的活化剂,其含有权利要求1~15中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐。
18.一种治疗剂或预防剂,其能够通过将生长抑素受体亚型4活化而治疗或预防疾病,含有权利要求1~15中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐作为有效成分。
19.根据权利要求18所述的治疗剂或预防剂,其中,所述疾病为癫痫、抑郁症、行为障碍、记忆障碍、学习障碍、注意力缺陷障碍、疼痛、神经\t变性疾病或神经源性膀胱。
20.根据权利要求18所述的治疗剂或预防剂,其中,所述疾病为过度增殖性障碍、肢端肥大症、黑素瘤、乳腺癌、前列腺腺瘤、前列腺癌、肺癌、肠癌或皮肤癌。
21.根据权利要求18所述的治疗剂或预防剂,其中,所述疾病为关节炎、类风湿性关节病或风湿性脊柱炎。
22.根据权利要求18所述的治疗剂或预防剂,其中,所述疾病为干癣、特应性皮炎或哮喘。
23.根据权利要求18所述的治疗剂或预防剂,其中,所述疾病为葛瑞夫兹氏病、炎症性肠病、肾病、糖尿病性血管病变、缺血性疾病或良性前列腺腺瘤。
24.根据权利要求18所述的治疗剂或预防剂,其中,所述疾病为老年性黄斑变性、青光眼或糖尿病性视网膜病。
25.权利要求1~15中任一项所述的化合物或它们的药学上被容许的盐的用途,其用于治疗或预防能够通过将生长抑素受体亚型4活化而治疗或预防的疾病。