本发明涉及具有生长抑素受体亚型4(SSTR4)选择性激动剂活性的作为内科疾病的治疗剂和/或预防剂有用的新型含氮饱和杂环化合物、特别是新型哌啶衍生物。进而，涉及作为阿尔茨海默病等Aβ参与的神经变性疾病的治疗剂和/或预防剂有用的新型含氮饱和杂环化合物、特别是新型哌啶衍生物。
背景技术：
：阿尔茨海默病是随着神经细胞的变性、脱落而以老人斑的形成和神经原纤维变化为特征的神经变性疾病，是引起认知功能的降低、人格变化的认知症的一种。目前，阿尔茨海默病的治疗限于利用使用了乙酰胆碱酯酶抑制剂等的以改善症状为目的的药剂的对症疗法。没有找到用于针对阿尔茨海默病的原因的治疗和/或预防的有效的方法。脑啡肽酶作为Aβ(有时称为“淀粉样蛋白β蛋白”、“淀粉样蛋白β肽”、“β淀粉样蛋白”)的分解酶而已知。脑啡肽酶能够将被认为是认知功能降低的原因的可溶性Aβ低聚物分解。进而，报道了生长抑素将上述脑啡肽酶活化。生长抑素受体的内因性配体即生长抑素由于具有非常短的生物学半衰期，所以不适合作为医药使用。作为非肽型生长抑素受体激动剂，提出了吡咯烷衍生物(专利文献1)及硫脲衍生物(专利文献2、3)。这些吡咯烷衍生物及硫脲衍生物具有相对于生长抑素受体亚型4(SSTR4)的亲和性。然而，硫脲衍生物由于具有亲水性高的结构、或比较大的分子量，所以认为作为医药一般难以获得充分的经口吸收性或中枢转运性。认为吡咯烷衍生物与硫脲衍生物相比，虽然经口吸收性或中枢转运性得到改善，但没有达到高度评价。专利文献1中公开的吡咯烷衍生物具有下述式的结构。该化合物在吡咯烷环上必定具有Rd所示的取代基(杂环或芳基)。[化学式1][式中，Ra及Rb分别独立地为氢原子或C1-6烷基，或者Ra与Rb一起形成C3-6环烷基，Rc为氢原子或C1-6烷基，Rd为可被取代的杂环或可被取代的芳基(其中，Rd不为对氰基苯基)，Re为可被取代的杂环或可被取代的芳基(其中，Re不为对甲氧基苯基及对氯苯基，或者当Re为吡啶基或嘧啶基时，Ra为C1-6烷基)]现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2010/059922号专利文献2：国际公开第1997/043278号专利文献3：国际公开第2011/047165号技术实现要素：发明所要解决的问题本发明鉴于上述情况而进行，目的是提供具有生长抑素受体亚型4(以下，有时称为“SSTR4”)选择性激动剂活性的新型的化合物。进而，在于提供基于本发明中发现的经由化合物对生长抑素受体亚型4的作用的脑啡肽酶的活化及乙酰胆碱的游离增强作用而作为以改善阿尔茨海默病等神经变性疾病等的症状为目的的治疗剂和/或预防剂有用的新型化合物。用于解决问题的方法本发明人们进行了深入研究，结果发现，下述式(I)所表示的新型化合物具有强的SSTR4结合作用及激动剂活性，从而完成本发明。根据本发明，提供下述式(I)所表示的含氮饱和杂环化合物或其药学上容许的盐(以下，有时称为“本发明的化合物”、“式(I)所表示的化合物”或“式(I)的化合物”)。[项1]下述式(I)所表示的化合物或其药学上容许的盐：[化学式2][式中，R1表示可被1～5个氟原子取代的C1-4烷基，n为1～4的整数，R2表示可被选自由氟原子及羟基构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-4烷基、或氢原子，R3表示可被选自由氟原子及羟基构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-4烷基，其中，当n为1、3或4时，R3也可以与R2一起形成可包含1个-O-、-NR5-、-SO-或-SO2-的3～6元的饱和环，上述饱和环可被选自由可被1～5个氟原子取代的C1-4烷基、可被1～5个氟原子取代的C1-4烷氧基、卤素、羟基、氰基、氧代、CO2R6及CONR7R8构成的组中的1～5个取代基取代，当n为2时，R2及R3没有一起形成上述饱和环，R4a、R4b、R4c及R4d分别相同或不同，表示可被选自由可被1～5个氟原子取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素、可被1～5个氟原子取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基及氰基构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C6-14芳基；可被选自由氟原子、羟基及C1-3烷氧基构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-4烷基；可被1～5个氟原子取代的C1-3烷氧基；氢原子；氟原子；羟基；或CO2R9，其中，当n为2时，R4a、R4b、R4c及R4d为氢原子，当n为1、3或4、且R4a、R4b、R4c及R4d中的任2个以上为可被取代的C1-4烷基时，2个以上的上述可被取代的C1-4烷基也可以一起形成4～7元的饱和环，A表示C6-14芳基或5～11元的杂芳基，上述C6-14芳基及上述5～11元的杂芳基可被选自由可被1～5个氟原子取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素、C6-14芳基、C6-14芳氧基、可被1～5个氟原子取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、氰基、硝基、CO2R10、CONR11R12、NR10COR11、NR10CONR11R12、SOR13、SO2R14、SO2NR11R12及NR11R12构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代，其中，当n为3、R2为氢原子、且R3为叔丁基时，A不为没有被取代基取代的苯基，R5表示氢原子、C1-4烷基、C3-6环烷基、CONR15R16、COR17或CO2R18，R6及R9相同或不同，表示氢原子或C1-4烷基，R7及R8分别相同或不同，表示氢原子、C1-4烷基、C3-6环烷基，其中，当R7及R8为C1-4烷基时，也可以一起形成3～6元的饱和杂环，R10表示氢原子、C1-4烷基、C3-6环烷基、或C6-14芳基，R11及R12分别相同或不同，表示氢原子、C1-4烷基、C3-6环烷基或C6-14芳基，其中，当R11及R12为C1-4烷基时，也可以一起形成3～6元的饱和杂环，R13表示C1-4烷基、C3-6环烷基或C6-14芳基，R14表示羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C6-14芳氧基或C6-14芳基，R15及R16分别相同或不同，表示氢原子或C1-4烷基，其中，当R15及R16为C1-4烷基时，也可以一起形成3～6元的饱和杂环，R17表示氢原子、C1-4烷基或C3-6环烷基，R18表示C1-4烷基或C3-6环烷基。]。[项1-2]下述式(I)所表示的化合物或其药学上容许的盐：[化学式3][式中，R1表示可被1～5个氟原子取代的C1-4烷基，n为1～4的整数，R2表示可被选自由氟原子及羟基构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-4烷基、或氢原子，R3表示可被选自由氟原子及羟基构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-4烷基，其中，当n为1、3或4时，R3也可以与R2一起形成可包含1个-O-、-NR5-、-SO-或-SO2-的3～6元的饱和环，上述饱和环可被选自由可被1～5个氟原子取代的C1-4烷基、可被1～5个氟原子取代的C1-4烷氧基、卤素、羟基、氰基、氧代、CO2R6及CONR7R8构成的组中的1～5个取代基取代，当n为2时，R2及R3没有一起形成上述饱和环，R4a、R4b、R4c及R4d分别相同或不同，表示可被选自由可被1～5个氟原子取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素、可被1～5个氟原子取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基及氰基构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C6-14芳基；可被选自由氟原子、羟基及C1-3烷氧基构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-4烷基；可被1～5个氟原子取代的C1-3烷氧基；氢原子；氟原子；羟基；或CO2R9，其中，当n为2时，R4a、R4b、R4c及R4d为氢原子，当n为1、3或4、且R4a、R4b、R4c及R4d中的任2个以上为可被取代的C1-4烷基时，2个以上的上述可被取代的C1-4烷基也可以一起形成4～7元的饱和环，A表示C6-14芳基或5～11元的杂芳基，上述C6-14芳基及上述5～11元的杂芳基可被选自由可被1～5个氟原子取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素、C6-14芳基、C6-14芳氧基、可被1～5个氟原子取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、氰基、硝基、CO2R10、CONR11R12、NR10COR11、NR10CONR11R12、SOR13、SO2R14、SO2NR11R12及NR11R12构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代，其中，当n为3、R2为氢原子、且R3为叔丁基时，A不为没有被取代基取代的苯基，R5表示氢原子、C1-4烷基、C3-6环烷基、CONR15R16、COR17或CO2R18，R6及R9相同或不同，表示氢原子或C1-4烷基，R7及R8分别相同或不同，表示氢原子、C1-4烷基、C3-6环烷基，其中，当R7及R8为C1-4烷基时，也可以一起形成3～6元的饱和杂环，R10表示氢原子、C1-4烷基、C3-6环烷基、或C6-14芳基，R11及R12分别相同或不同，表示氢原子、C1-4烷基、C3-6环烷基或C6-14芳基，其中，当R11及R12为C1-4烷基时，也可以一起形成3～6元的饱和杂环，R13表示C1-4烷基、C3-6环烷基或C6-14芳基，R14表示羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C6-14芳氧基或C6-14芳基，R15及R16分别相同或不同，表示氢原子或C1-4烷基，其中，当R15及R16为C1-4烷基时，也可以一起形成3～6元的饱和杂环，R17表示氢原子、C1-4烷基或C3-6环烷基，R18表示C1-4烷基或C3-6环烷基。]；但是，以下的化合物除外；N-1-(4-甲磺酰基苯基)丙基-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；N-1-(4-吡咯烷-1-基苯基)乙基-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；N-1-(2,4-二甲基苯基)乙基-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；N-1-苯基乙基-1-丙基-3-(4-乙基苯基)哌啶-5-羧酰胺。[项2]根据项1或项1-2所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，n为1或3。[项3]根据项1或项1-2所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，n为3。[项4]根据项1～3及项1-2中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，R2及R3分别相同或不同，为可被选自由氟原子及羟基构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-4烷基，其中，R2及R3也可以一起形成可包含1个-O-或-SO2-的3～6元的饱和环。[项4-2]根据项4所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，R2及R3为以下的(1)或(2)：(1)R2及R3为C1-3烷基；(2)R2及R3一起形成可被1个或2个氟原子取代的、可包含1个-O-的3～6元的饱和环。[项4-3]根据项4所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，R2及R3为甲基。[项4-4]根据项1～3及项1-2中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，R2表示氢原子，R3表示三氟甲基。[项4-5]根据项4所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，R2及R3一起形成3～6元的饱和环、或以下的式所表示的四氢吡喃环。[化学式4][项5]根据项1～4、项1-2及项4-2～项4-5中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，A为C6-14芳基，上述C6-14芳基可被选自由可被1～5个氟原子取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、氟原子、氯原子、溴原子、可被1～5个氟原子取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氰基、CO2R10、CONR11R12、SO2NR11R12及NR11R12构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代。[项5-2]根据项5所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，A为苯基或萘基，上述苯基或萘基可被选自由可被1～5个氟原子取代的C1-4烷基、氟原子、氯原子、溴原子、可被1～5个氟原子取代的C1-4烷氧基及C1-4烷硫基构成的组中的相同或不同的1～2个的取代基取代。[项5-3]根据项5所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，A为苯基或1-萘基，上述苯基或1-萘基可被选自由甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟原子、氯原子及溴原子构成的组中的相同或不同的1～2个的取代基取代。[项5-4]根据项5-3所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，A为1-萘基。[项5-5]根据项5-3所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，A为苯基，上述苯基可被至少1个氯原子或溴原子取代。[项6-0]根据项1～5、项1-2、项4-2～项4-5及项5-2～项5-5中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，R1为C1-4烷基。[项6]根据项1～5、项1-2、项4-2～项4-5及项5-2～项5-5中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，R1为C1-3烷基。[项7]根据项1～6、项1-2、项4-2～项4-5、项5-2～项5-5及项6-0中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，R4a及R4b分别相同或不同，为可被选自由可被1～5个氟原子取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素、可被1～5个氟原子取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基及氰基构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C6-14芳基；可被选自由氟原子、羟基及C1-3烷氧基构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-4烷基；可被1～5个氟原子取代的C1-3烷氧基；氢原子；氟原子；或CO2R9，其中，当R4a及R4b为可被取代的C1-4烷基时，上述可被取代的C1-4烷基也可以一起形成4～7元的饱和环，R4c及R4d为氢原子。[项8]根据项1～7、项1-2、项5-2～项5-5及项6-0中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，R1为C1-3烷基，R2及R3分别相同或不同，为C1-4烷基。[项9]根据项1～8、项1-2、项4-2～项4-5及项6-0中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，A为C6-14芳基，上述C6-14芳基可被选自由可被1～5个氟原子取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、氟原子、氯原子、溴原子、可被1～5个氟原子取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基及氰基构成的组中的相同或不同的1～3个的取代基取代。[项10]根据项3～9、项4-2～项4-5、项5-2～项5-5及项6-0中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，当n为3时，R4a及R4b分别相同或不同，为哌啶环的2位、5位或6位的取代基，且为可被选自由羟基及C1-3烷氧基构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-4烷基或氢原子，其中，当R4a及R4b为可被取代的C1-4烷基时，上述C1-4烷基也可以一起形成4～7元的饱和环，R4c及R4d为氢原子，其中，R1的位置为哌啶环的1位，且酰胺基的位置为哌啶环的3位。[项11]根据项3～9、项4-2～项4-5、项5-2～项5-5及项6-0中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，当n为3时，R4a为哌啶环的4位的取代基，为可被选自由可被1～5个氟原子取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素、可被1～5个氟原子取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基及氰基构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C6-14芳基；或氢原子，R4b、R4c及R4d为氢原子，其中，R1的位置为哌啶环的1位，且酰胺基的位置为哌啶环的3位。[项11-2]根据项11所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，R4a为哌啶环的4位的取代基，为可被选自由可被1～5个氟原子取代的C1-3烷基、卤素、可被1～5个氟原子取代的C1-3烷氧基、C1-3烷硫基及羟基构成的组中的相同或不同的1～3个的取代基取代的苯基，R4b、R4c及R4d为氢原子。[项12]根据项3～9、项4-2～项4-5、项5-2～项5-5及项6-0中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，当n为3时，R4a为哌啶环的2位或6位的取代基，为可被选自由氟原子、羟基及C1-3烷氧基构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-4烷基或氢原子，R4b、R4c及R4d为氢原子，其中，R1的位置为哌啶环的1位，且酰胺基的位置为哌啶环的3位。[项12-2]根据项12所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，R4a为哌啶环的2位的取代基，且为C1-4烷基，R4b、R4c及R4d为氢原子。[项12-3]根据项12所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，R4a为哌啶环的6位的取代基，且为可被羟基或C1-3烷氧基取代的C1-4烷基，R4b、R4c及R4d为氢原子。[项12-4]根据项12所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，R4a为哌啶环的6位的取代基，且为可被羟基取代的C1-3烷基，R4b、R4c及R4d为氢原子。[项12-5]根据项3～9、项4-2～项4-5、项5-2～项5-5及项6-0中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，当n为3时，R4a及R4b均为哌啶环的6位的取代基，且为甲基，R4c及R4d为氢原子，其中，R1的位置为哌啶环的1位，且酰胺基的位置为哌啶环的3位。[项13]根据项3～9、项4-2～项4-5、项5-2～项5-5及项6-0中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，当n为3时，R4a为哌啶环的5位的取代基，且为可被选自由氟原子、羟基及C1-3烷氧基构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-4烷基；可被1～5个氟原子取代的C1-3烷氧基；氟原子；或氢原子，R4b、R4c及R4d为氢原子，其中，R1的位置为哌啶环的1位，且酰胺基的位置为哌啶环的3位。[项13-2]根据项3～9、项4-2～项4-5、项5-2～项5-5及项6-0中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，当n为3时，R4a为哌啶环的5位的取代基，且为C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟原子或羟基，R4b、R4c及R4d为氢原子，其中，R1的位置为哌啶环的1位，且酰胺基的位置为哌啶环的3位。[项13-3]根据项13-2所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，R4a为哌啶环的5位的取代基，且为甲基、甲氧基、氟原子或羟基，R4b、R4c及R4d为氢原子。[项13-4]根据项3～9、项4-2～项4-5、项5-2～项5-5及项6-0中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，当n为3时，R4a及R4b均为哌啶环的5位的取代基，且为氟原子或甲基，R4c及R4d为氢原子，其中，R1的位置为哌啶环的1位，且酰胺基的位置为哌啶环的3位。[项14]根据项1～13、项1-2、项4-2～项4-5、项5-2～项5-5及项6-0中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其中，R4a、R4b、R4c及R4d为氢原子。[项15]根据项1所述的化合物或其药学上容许的盐，其选自以下的化合物，(3S)-1-甲基-N-[2-(萘-1-基)丙烷-2-基]哌啶-3-羧酰胺(实施例2)；N-[1-(2,3-二甲基苯基)环丙基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例5)；N-[4-(3,5-二氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例9)；(3S)-N-[2-(2,3-二氯苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例19)；(3S)-N-[2-(2,4-二氯苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例20)；(3S)-N-[2-(2,5-二氯苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例21)；(3S)-N-[2-(2,3-二甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例23)；(3S)-N-[2-(2-氯-3-甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例26)；(3S)-N-[2-(3-氯-2-甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例27)；(3S)-N-[2-(3-氯-5-甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例29)；(3S)-N-[2-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例30)；(3S)-N-[2-(4-氯-2-乙基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例31)；(3S)-N-[2-(2,4-二乙基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例32)；(3S)-N-[2-(2,4-二甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例35)；(3S)-N-[2-(2-氯-4-甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例37)；(3S)-N-[2-(2-氯-5-甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例38)；(3S)-N-[2-(2-氯苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例40)；(3S)-N-[2-(2-甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例43)；(3S)-N-[2-(3-氯-4-甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例47)；N-[2-(4-氯-2-甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例12)；(3S)-N-[2-(5-氯-2-甲氧基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例51)；(3S)-N-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例54)；(3S)-N-[2-(2,6-二氯苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例55)；(3S)-N-{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙烷-2-基}-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例60)；(3S)-N-{2-[2-(甲基磺酰基)苯基]丙烷-2-基}-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例61)；(3S)-N-[2-(2-溴苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例67)；(3S)-N-[2-(2-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例71)；(3S)-N-[2-(2-氯-4-氟苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例72)；(3S)-N-[2-(2-氯-5-氟苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例73)；(3S)-N-[2-(2-乙基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例76)；(3S)-N-[2-(2-氯苯基)丙烷-2-基]-1-乙基哌啶-3-羧酰胺(实施例110)；或(3S)-N-[2-(萘-1-基)丙烷-2-基]-1-(丙烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺(实施例115)；(3S)-N-[2-(5-氯-2-甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(实施例50)；[项16]一种医药组合物，其含有项1～15、项1-2、项4-2～项4-5、项5-2～项5-5、项6-0、项11-2、项12-2～项12-5及项13-2～项13-4中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐。[项17]一种生长抑素受体亚型4的活化剂，其含有权利要求1～15、项1-2、项4-2～项4-5、项5-2～项5-5、项6-0、项11-2、项12-2～项12-5及项13-2～项13-4中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐。[项18]一种能够通过将生长抑素受体亚型4活化而治疗或预防的疾病的治疗剂或预防剂，其含有项1～15、项1-2、项4-2～项4-5、项5-2～项5-5、项6-0、项11-2、项12-2～项12-5及项13-2～项13-4中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐作为有效成分。[项19]根据项18所述的治疗剂或预防剂，其中，上述疾病为癫痫、抑郁症、行为障碍、记忆障碍、学习障碍、注意力缺陷障碍、疼痛、神经变性疾病或神经源性膀胱。[项20]根据项18所述的治疗剂或预防剂，其中，上述疾病为过度增殖性障碍、肢端肥大症、黑素瘤、乳腺癌、前列腺腺瘤、前列腺癌、肺癌、肠癌或皮肤癌。[项21]根据项18所述的治疗剂或预防剂，其中，上述疾病为关节炎、类风湿性关节病或风湿性脊柱炎。[项22]根据项18所述的治疗剂或预防剂，其中，上述疾病为干癣、特应性皮炎或哮喘。[项23]根据项18所述的治疗剂或预防剂，其中，上述疾病为葛瑞夫兹氏病、炎症性肠病、肾病、糖尿病性血管病变、缺血性疾病或良性前列腺腺瘤。[项24]根据项18所述的治疗剂或预防剂，其中，上述疾病为老年性黄斑变性、青光眼或糖尿病性视网膜病。[项25]项1～15、项1-2、项4-2～项4-5、项5-2～项5-5、项6-0、项11-2、项12-2～项12-5及项13-2～项13-4中任一项所述的化合物或它们的药学上被容许的盐的用途，其用于治疗或预防能够通过将生长抑素受体亚型4活化而治疗或预防的疾病。[项26]根据项1～15、项1-2、项4-2～项4-5、项5-2～项5-5、项6-0、项11-2、项12-2～项12-5及项13-2～项13-4中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐的用途，其用于能够通过将生长抑素受体亚型4活化而治疗或预防的疾病的治疗剂或预防剂的制造。[项27]一种治疗或预防能够通过将生长抑素受体亚型4活化而治疗或预防的疾病的方法，其包含将项1～15、项1-2、项4-2～项4-5、项5-2～项5-5、项6-0、项11-2、项12-2～项12-5及项13-2～项13-4中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐的有效量对患者进行投予。[项28]根据项1～15、项1-2、项4-2～项4-5、项5-2～项5-5、项6-0、项11-2、项12-2～项12-5及项13-2～项13-4中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其用于治疗或预防能够通过将生长抑素受体亚型4活化而治疗或预防的疾病。[项29]一种用于将生长抑素受体亚型4活化的方法，其包含投予项1～15、项1-2、项4-2～项4-5、项5-2～项5-5、项6-0、项11-2、项12-2～项12-5及项13-2～项13-4中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐的有效量的步骤。[项30]根据项1～15、项1-2、项4-2～项4-5、项5-2～项5-5、项6-0、项11-2、项12-2～项12-5及项13-2～项13-4中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐，其用于将生长抑素受体亚型4活化。[项31]一种癫痫、抑郁症、行为障碍、记忆障碍、学习障碍、注意力缺陷障碍、疼痛、神经变性疾病或神经源性膀胱的治疗剂或预防剂，其含有项1～15、项1-2、项4-2～项4-5、项5-2～项5-5、项6-0、项11-2、项12-2～项12-5及项13-2～项13-4中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐作为有效成分。[项32]一种过度增殖性障碍、肢端肥大症、黑素瘤、乳腺癌、前列腺腺瘤、前列腺癌、肺癌、肠癌或皮肤癌的治疗剂或预防剂，其含有项1～15、项1-2、项4-2～项4-5、项5-2～项5-5、项6-0、项11-2、项12-2～项12-5及项13-2～项13-4中任一项所述的化合物或其药学上容许的盐作为有效成分。发明效果根据本发明，能够提供具有生长抑素受体亚型4选择性激动剂活性的新型的化合物。本发明的化合物作为针对阿尔茨海默病、认知障碍、记忆障碍、学习障碍、轻度认知障碍、老年性痴呆、淀粉样变性及脑淀粉样血管病等起因于Aβ的疾病、疼痛、癌、抑郁症等的治疗剂和/或预防剂是有用的。具体实施方式式(I)的化合物有时具有1个或多个不对称碳原子，此外有时产生几何异构或轴性手性。因此，式(I)的化合物有时作为多种立体异构体存在。本发明中，这些立体异构体、它们的混合物及外消旋体包含在本发明的式(I)所表示的化合物中。将通式(I)所表示的化合物中的任1个或2个以上的1H转换成2H(D)而得到的氘转换体也包含在通式(I)所表示的化合物中。本发明中，式(I)所表示的化合物或其药学上容许的盐的水合物、乙醇溶剂合物等溶剂合物也包含在通式(I)所表示的化合物中。接着，以下对本说明书中的用语进行说明。“烷基”是指直链状或支链状的饱和烃基。例如，“C1-3烷基”或“C1-4烷基”是指碳原子数为1～3或1～4的烷基。作为其具体例子，在“C1-3烷基”的情况下，可列举出甲基、乙基、丙基、异丙基等。在“C1-4烷基”的情况下，除了上述的官能团以外，可列举出丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。“环烷基”是指单环式饱和烃基或多环式饱和烃基。例如“C3-6环烷基”是指碳原子数为3～6的环状烷基，也包含部分交联的结构、或与芳基或杂芳基稠环的结构。作为其具体例子，在“C3-6环烷基”的情况下，可列举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“饱和杂环”是指除了碳原子以外还包含1～2个的氮原子、氧原子或硫原子的单环的基团。“3～6元的饱和杂环”是指由3～6个原子构成的饱和杂环。例如，可列举出氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷及哌啶。“饱和环”是指上述“环烷基”或“饱和杂环”。“烷氧基”是指直链状或支链状的饱和烃基中介入有氧原子的基团。例如，“C1-3烷氧基”或“C1-4烷氧基”是指碳原子数为1～3或1～4的烷氧基。作为其具体例子，在“C1-3烷氧基”的情况下，可列举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。在“C1-4烷氧基”的情况下，除了上述的官能团以外，还可列举出丁氧基等。“烷硫基”是指直链状或支链状的饱和烃基中介入有硫原子的基团。例如，“C1-4烷硫基”是指碳原子数为1～4的烷硫基。作为其具体例子，在“C1-4烷硫基”的情况下，可列举出甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基等。“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。其中优选氟原子或氯原子。“芳基”是指单环式芳香族烃基或多环式芳香族烃基。例如“C6-14芳基”是指构成芳香环的碳原子数为6～14的芳基。具体而言可列举出苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基等。其中优选可列举出1-萘基或苯基。“芳氧基”是指单环式芳香族烃基或多环式芳香族烃基中介入有氧原子的基团。具体而言可列举出苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。其中优选可列举出苯氧基。作为“杂芳基”，可列举出包含独立地选自由氮原子、氧原子及硫原子构成的组中的1～4个原子的单环的5～7元环的芳香族杂环基或2环的8～11元的芳香族杂环基。具体而言可列举出吡啶基、哒嗪基、异噻唑基、吡咯基、呋喃基、噻嗯基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、咪唑烷基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、吲唑基、色烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻嗯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基等。作为优选的杂芳基，可列举出吡啶基、噻嗯基、嘧啶基、喹啉基及异喹啉基。本说明书中，当n为3、且含氮饱和环表示哌啶环时，“哌啶环的2位、4位、5位或6位的位置”是指如下述式所示的那样，设哌啶环的氮原子的位置(R1的位置)为1位，按照酰胺基的位置变成3位的方式对形成环的各碳原子标注编号时的具有取代基的碳原子的位置。例如，“哌啶环的4位的位置”是指设氮原子的位置为1位，在按照酰胺基的位置变成3位的方式赋予编号时的位于第4个的碳原子上有取代基取代。[化学式5]式(I)所表示的本发明的化合物中的R1、R2、R3、R4a～R4d、R5～R18、A及n为上述的项1中所定义的，优选的内容如下。其中，本发明的技术范围并不限定于下述列举的化合物的范围。作为R1，优选可列举出C1-4烷基，更优选可列举出C1-3烷基。作为R1，进一步优选可列举出甲基、乙基、丙基或异丙基，最优选可列举出甲基。作为R2，优选可列举出可被选自由氟原子及羟基构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-4烷基，更优选可列举出未取代的C1-4的烷基。作为R2，进一步优选可列举出甲基、乙基或异丙基，最优选可列举出甲基。作为R3，可列举出可被选自由氟原子及羟基构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-4的烷基，优选可列举出未取代的C1-4的烷基。作为R3，更优选可列举出甲基、乙基或异丙基，进一步优选可列举出甲基。R3也可以与R2一起形成3～6元的饱和环。上述饱和环可被1～5个取代基取代。作为由R2和R3形成的未取代的3～6元的饱和环，优选可列举出可包含1个-O-或-SO2-的饱和环，更优选可列举出可包含1个-O-的饱和环，进一步优选可列举出3～6元的环烷基。作为由R2和R3形成的未取代的3～6元的饱和环，最优选可列举出环丙基或环己基。作为R4a、R4b、R4c及R4d，优选可列举出以下组合：R4a及R4b相同或不同，为可被选自由可被1～5个氟原子取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素、可被1～5个氟原子取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基及氰基构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C6-11芳基；可被选自由氟原子、羟基及C1-3烷氧基构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-4烷基；可被1～5个氟原子取代的C1-3烷氧基；氢原子；氟原子；或CO2R9，其中，当R4a及R4b为可被取代的C1-4烷基时，上述可被取代的C1-4烷基也可以一起形成4～7元的饱和环，R4c及R4d为氢原子。更优选可列举出以下组合：R4a及R4b相同或不同，为可被选自由氟原子、羟基及C1-3烷氧基构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-4烷基；可被1～5个氟原子取代的C1-3烷氧基；氟原子；氢原子；或CO2R9，R4c及R4d为氢原子。进一步优选可列举出R4a及R4b相同或不同，为C1-4烷基或氢原子，R4c及R4d为氢原子的组合，最优选可列举出R4a、R4b、R4c及R4d为氢原子的组合。A为C6-14芳基或5～11元的杂芳基。上述C6-14芳基及上述5～11元的杂芳基可被1～5个取代基取代。作为A，优选可列举出C6-14芳基，更优选可列举出苯基或1-萘基。作为A，进一步优选可列举出苯基。当A上存在取代基时，作为取代基，优选可列举出可被1～5个氟原子取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、氟原子、氯原子、溴原子、可被1～5个氟原子取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氰基、CO2R10、CONR11R12、SO2NR11R12或NR11R12。作为上述取代基，更优选可列举出可被1～5个氟原子取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、氟原子、氯原子、溴原子、可被1～5个氟原子取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氰基，进一步优选可列举出可被1～5个氟原子取代的C1-4烷基、氟原子、氯原子或可被1～5个氟原子取代的C1-4烷氧基。作为上述取代基，最优选可列举出甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基、氟原子或氯原子。作为A上取代的取代基的数目，优选可列举出1～4个，更优选可列举出1～3个。作为上述取代基的数目，进一步优选可列举出1或2个，最优选可列举出2个。作为n，优选可列举出1～3，更优选可列举出2或3，进一步更优选可列举出3。当n为3时，含氮饱和环为哌啶环。作为R5，优选可列举出氢原子、C1-4烷基、C3-6环烷基、CONR15R16或COR17，更优选可列举出氢原子、C1-3烷基或COR17。作为R5，进一步优选可列举出C1-3烷基，最优选可列举出甲基。R6及R9相同或不同，优选可列举出C1-4烷基。R6及R9相同或不同，更优选可列举出甲基、乙基或叔丁基，最优选可列举出甲基。R7及R8相同或不同，优选可列举出氢原子或C1-4烷基，更优选可列举出C1-4烷基。R7及R8相同或不同，进一步优选可列举出甲基、乙基或异丙基，最优选可列举出甲基。作为R7及R8一起形成的饱和杂环，优选可列举出吡咯烷或哌啶，更优选可列举出吡咯烷。作为R10，优选可列举出C1-4烷基或C3-6环烷基，更优选可列举出C1-4烷基。作为R10，进一步优选可列举出甲基、乙基或叔丁基，最优选可列举出甲基。R11及R12相同或不同，优选可列举出氢原子或C1-4烷基，更优选可列举出C1-4烷基。R11及R12相同或不同，进一步优选可列举出甲基、乙基或异丙基，最优选可列举出甲基。作为R11及R12一起形成的饱和杂环，优选可列举出吡咯烷或哌啶，更优选可列举出吡咯烷。作为R13，优选可列举出C1-4的烷基或C3-6的环烷基，更优选可列举出C1-4的烷基。作为R13，进一步优选可列举出甲基、乙基或异丙基，最优选可列举出甲基。作为R14，优选可列举出C1-4烷基、C3-6环烷基或C6-14芳基，更优选可列举出C1-4烷基或C6-14芳基。作为R14，进一步优选可列举出甲基、乙基、异丙基或苯基，最优选可列举出甲基。作为R15及R16，优选可列举出C1-4烷基，更优选可列举出甲基、乙基或异丙基。作为R15及R16，进一步优选可列举出甲基或异丙基，最优选可列举出甲基。作为R15及R16一起形成的饱和杂环，优选可列举出吡咯烷或哌啶，更优选可列举出吡咯烷。作为R17，优选可列举出氢原子或C1-4烷基，更优选可列举出氢原子或甲基。作为R18，优选可列举出C1-4烷基，更优选可列举出甲基、乙基或叔丁基。作为R18，进一步优选可列举出甲基或乙基，最优选可列举出甲基。本发明的化合物中，作为优选的化合物，可列举出例如以下的化合物A，作为更优选的化合物，可列举出化合物B。[化合物A]式(I)中R1为C1-3烷基，R2及R3分别相同或不同，为可被选自由氟原子及羟基构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-4烷基，其中，R2及R3也可以一起形成可包含1个-O-或-SO2-的3～6元的饱和环，R4a及R4b分别相同或不同，为可被选自由能够取代的可被1～5个氟原子取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素、可被1～5个氟原子取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基及氰基构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C6-14芳基；可被选自由氟原子、羟基及C1-3烷氧基构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-4烷基；可被1～5个氟原子取代的C1-3烷氧基；氢原子；氟原子；或CO2R9，其中，当R4a及R4b为可被取代的C1-4烷基时，上述可被取代的C1-4烷基也可以一起形成4～7元的饱和环，R4c及R4d为氢原子，A为C6-14芳基，上述C6-14芳基可被选自由可被1～5个氟原子取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、氟原子、氯原子、溴原子、可被1～5个氟原子取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氰基、CO2R10、CONR11R12、SO2NR11R12及NR11R12构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代，R9及R10为甲基，R11及R12分别相同或不同，为甲基或乙基、或R11及R12一起形成吡咯烷环，n为2或3，优选为3的化合物或其药学上容许的盐。[化合物B]式(I)中R1为C1-3烷基，R2及R3分别相同或不同，为C1-4烷基，R4a及R4b分别相同或不同，为可被选自由氟原子、羟基及C1-3烷氧基构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-4烷基；可被1～5个氟原子取代的C1-3烷氧基；氢原子；或氟原子，R4c及R4d为氢原子，A为C6-14芳基，上述C6-14芳基可被选自由可被1～5个氟原子取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、氟原子、氯原子、溴原子、可被1～5个氟原子取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基及氰基构成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代，n为3的化合物或其药学上容许的盐。作为本发明的化合物，特别优选选自由(3S)-1-甲基-N-[2-(萘-1-基)丙烷-2-基]哌啶-3-羧酰胺；N-[1-(2,3-二甲基苯基)环丙基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；N-[4-(3,5-二氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[2-(2,3-二氯苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[2-(2,4-二氯苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[2-(2,5-二氯苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[2-(2,3-二甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[2-(2-氯-3-甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[2-(3-氯-2-甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[2-(3-氯-5-甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[2-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[2-(4-氯-2-乙基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[2-(2,4-二乙基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[2-(2,4-二甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[2-(2-氯-4-甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[2-(2-氯-5-甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[2-(2-氯苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[2-(2-甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[2-(3-氯-4-甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[2-(5-氯-2-甲基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[2-(5-氯-2-甲氧基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[2-(2,6-二氯苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙烷-2-基}-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-{2-[2-(甲基磺酰基)苯基]丙烷-2-基}-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[2-(2-溴苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[2-(2-氯-3-氟苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[2-(2-氯-4-氟苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[2-(2-氯-5-氟苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[2-(2-乙基苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺；(3S)-N-[2-(2-氯苯基)丙烷-2-基]-1-乙基哌啶-3-羧酰胺；及N-[2-(萘-1-基)丙烷-2-基]-1-(丙烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺构成的组中的化合物、它们的外消旋体或它们的光学活性体、或它们的药学上容许的盐。式(I)所表示的化合物的药学上容许的盐是指结构中具有可以形成酸加成盐的基团的式(I)的化合物的药学上容许的酸加成盐。作为酸加成盐的具体例子，可列举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、高氯酸盐及磷酸盐等无机酸盐、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、三氟醋酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐及三氟甲磺酸盐等有机酸盐、以及谷氨酸盐及天门冬氨酸盐等氨基酸盐。式(I)所表示的本发明的化合物具有羧基等酸性官能团时，可以与各种碱形成盐。作为此时的药学上容许的盐，可列举出钠盐及钾盐等碱金属盐、钙盐等碱土类金属盐、以及铵盐等。这些盐可以将式(I)所表示的本发明的化合物与酸或碱混合后，通过重结晶等常规方法而获得。本说明书中为了记载的简化，有时使用下面列举的简称。o-：邻-、m-：间-、p-：对-、t-：叔、s-：仲、THF：四氢呋喃、DMF：N,N-二甲基甲酰胺、DME：1,2-二甲氧基乙烷、DMA：二甲基乙酰胺、NMP：N-甲基吡咯烷酮、DMSO：二甲基亚砜、d6-DMSO：氘代二甲基亚砜、Boc：叔丁氧基羰基、EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺、HOBt：1-羟基苯并三唑、HATU：2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐、DCC：N,N’-二环己基碳二酰亚胺、PyBOP：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三(吡咯烷基)鏻、DMAP：4-二甲基氨基吡啶以下对本发明的化合物的制造方法进行叙述。式(I)所表示的本发明的化合物可以通过例如下述的制造法来制造。式(I)的化合物可以通过下述制造法来制造。[化学式6](式中，A、R1、R2、R3、R4a～R4d及n如项1中所定义的，P1是指氨基的保护基，X是指卤素等脱离基。(HCHO)m是指甲醛或多聚甲醛。)化合物a-1可以作为市售品购入、或者例如可以通过TetrahedronLetters，1987，28，6513-6516、BioorganicandMedicinalChemistry，2011，19，5238-5246、国际公开第1999/19301号、JournalofMedicinalChemistry，2011，54，1836-1846等中记载的方法进行合成。化合物a-5可以作为市售品购入、或者例如可以通过国际公开第2011/26917号、Tetrahedron，2007，63，10486-10496、国际公开第2006/91697号、国际公开第2010/118207号、国际公开第2011/26904号、JournalofMedicinalChemistry，2006，49，942-946、国际公开第2012/36997号、JournalofAmericanChemicalSociety，2011，133，2878-2880、BioorganicandMedicinalChemistry，2009，17，5639-5647、EuropeanJournalofMedicinalChemistry，1999，34，363-380、国际公开第2004/58727号等中记载的方法进行合成。[A-1]工序本工序是通过进行化合物a-1与化合物a-5的缩合反应而得到化合物a-2的工序。本反应可以按照常规方法来进行。例如，该反应通过将化合物a-5转换成反应性衍生物(例如，低级烷基酯、活性酯、酸酐、酰卤等)并与化合物a-1反应来达成。作为活性酯的具体例子，可列举出对硝基苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、五氟苯基酯等。作为酸酐的具体例子，可列举出与氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁酯、异戊酸、新戊酸等的混合酸酐。化合物a-2也可以通过使化合物a-1与化合物a-5在缩合剂的存在下反应来制造。作为缩合剂的具体例子，可列举出DCC、EDCI、HATU、PyBOP等。这些缩合剂可以单独使用，或将这些缩合剂与N-羟基琥珀酰亚胺、HOBt、DMAP等肽合成试剂组合使用。化合物a-1与化合物a-5的反应在溶剂中或无溶剂下进行。作为溶剂的具体例子，应该根据原料化合物的种类等而选择，例如可列举出甲苯、THF、二噁烷、DME、二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、丙酮、乙腈、DMF、DMSO等。上述溶剂可以单独或作为混合溶剂使用。化合物a-1以水溶液或盐酸盐等酸加成盐的形态使用，也可以在反应体系中生成游离碱。本反应有时也通常在碱的存在下进行。作为使用的碱的具体例子，可列举出碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱、以及三乙基胺、乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、吡啶及4-二甲基氨基吡啶等有机碱。反应温度根据使用的原料化合物的种类等的不同而不同，通常为约-30℃～约150℃，优选为约-10℃～约70℃。反应时间根据使用的原料化合物的种类等的不同而不同，通常为约30分钟～72小时，优选为约1小时～12小时。[A-2]工序本工序是通过将上述A-1工序中得到的化合物a-2的氨基的保护基P1进行脱保护而得到化合物a-3的工序。本工序可以依据ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(TheodoraW.Greene，PeterG.M.Wuts著、JohnWiley&Sons，Inc.发行，1999年)中记载的方法等来进行。[A-3]工序本工序是通过将上述A-2工序中得到的化合物a-3的氨基利用例如还原的氨基化反应进行烷基化而得到化合物a-4的工序。本反应可以按照常规方法来进行。例如，该反应通过在适当的溶剂中或无溶剂下，使化合物a-3与各种酮或醛等和还原剂等共存而进行反应来达成。作为还原剂等的具体例子，可列举出硼氢化钠、氢化锂铝、氢化三乙酰氧基硼钠、氰基硼氢化钠等。作为溶剂的具体例子，应该根据原料化合物的种类等而选择，例如可列举出二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、THF、1,4-二噁烷、DME、乙腈、DMF、DMA、NMP、DMSO、醋酸、水、或甲醇、乙醇、异丙醇及2,2,2-三氟乙醇等醇类。上述溶剂可以单独或作为混合溶剂使用。反应温度根据使用的原料化合物及试剂的种类等的不同而不同，通常为-20℃～200℃，优选为0℃～100℃。反应时间根据使用的原料化合物的种类等的不同而不同，通常为30分钟～72小时，优选为约1小时～12小时。化合物a-4也可以通过在适当的溶剂中或无溶剂下，使各种卤代烷烃等与化合物a-3反应来得到。作为溶剂的具体例子，应该根据原料化合物的种类等而选择，例如可列举出二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、THF、1,4-二噁烷、DME、乙腈、DMF、DMA、NMP、DMSO等。上述溶剂可以单独或作为混合溶剂使用。化合物a-3以盐酸盐等酸加成盐的形态使用，也可以在反应体系中生成游离碱。本反应有时通常在碱的存在下进行。作为使用的碱的具体例子，可列举出碳酸钾、碳酸氢钠及碳酸铯等无机碱、以及三乙基胺、乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、吡啶及4-二甲基氨基吡啶等有机碱。反应温度根据使用的原料化合物及试剂的种类等的不同而不同，通常为-20℃～200℃，优选为0℃～100℃。反应时间根据使用的原料化合物的种类等的不同而不同，通常为30分钟～72小时，优选为约1小时～12小时。式(I)所表示的本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的方法进行分离、纯化。例如，可列举出萃取、分配、再沉淀、柱色谱法(例如，硅胶柱色谱法、离子交换柱色谱法、分取液相色谱法)及重结晶等方法。作为用于重结晶的溶剂，例如可以使用甲醇、乙醇及2-丙醇等醇系溶剂、二乙基醚等醚系溶剂、醋酸乙酯等酯系溶剂、苯及甲苯等芳香族烃系溶剂、丙酮等酮系溶剂、二氯甲烷及氯仿等卤素系溶剂、己烷等烃系溶剂、二甲基甲酰胺及乙腈等非质子系溶剂、水、以及它们的混合溶剂等。作为其他的纯化方法，可以使用实验化学讲座(日本化学会编、丸善)1卷等中记载的方法等。本发明的化合物的分子结构的确定可以参照来自各自的原料化合物的结构，通过核磁共振法、红外吸收法及圆二色光谱分析法等分光学方法、以及质量分析法容易地进行。式(I)所表示的本发明的化合物或它们的药学上容许的盐中，有时产生不对称或有时具有含有不对称碳的取代基，对于这样的化合物，存在光学异构体。本发明的化合物中也包含这些各异构体的混合物及离析的化合物，可以按照通常的方法来制造。作为制造方法，例如可列举出使用具有不对称点的原料的方法、或在途中的阶段导入不对称的方法。例如，在光学异构体的情况下，可以通过使用光学活性的原料、或者在制造工序的适当的阶段进行光学拆分等而得到光学异构体。作为光学拆分法，例如，在式(I)所表示的化合物或其中间体具有碱性官能团的情况下，可列举出在不活泼溶剂中(例如甲醇、乙醇及2-丙醇等醇系溶剂、二乙基醚等醚系溶剂、醋酸乙酯等酯系溶剂、甲苯等烃系溶剂、乙腈等非质子系溶剂、以及它们的混合溶剂)使用光学活性的酸(例如，扁桃酸、N-苄氧基丙氨酸及乳酸等单羧酸、酒石酸、邻二异亚丙基酒石酸及苹果酸等二羧酸、以及樟脑磺酸及溴樟脑磺酸等磺酸)来形成盐的非对映异构体法。在式(I)所表示的本发明的化合物的中间体具有羧基等酸性官能团的情况下，可以通过使用光学活性的胺(例如1-苯基乙基胺、奎宁、奎尼丁、辛可尼丁、辛可宁及士的宁等有机胺)形成盐来进行光学拆分。作为形成盐的温度，可以从室温到溶剂的沸点为止的范围选择。为了提高光学纯度，优选暂时将温度升高至溶剂的沸点附近为止。滤取析出的盐时，根据需要进行冷却，可以提高收率。光学活性的酸或胺的使用量相对于基质为0.5～2.0化学当量的范围、优选为0.8～1.2化学当量的范围是适当的。根据需要将结晶在不活泼溶剂中(例如甲醇、乙醇及2-丙醇等醇系溶剂、二乙基醚等醚系溶剂、醋酸乙酯等酯系溶剂、甲苯等芳香族烃系溶剂、乙腈等非质子系溶剂、以及它们的混合溶剂)进行重结晶，也可以得到高纯度的光学活性的盐。根据需要也可以将光学拆分后的盐通过通常的方法以酸或碱进行处理，作为游离体而得到。在式(I)所表示的本发明的化合物的中间体具有羧基的情况下，也可以通过使用光学活性的胺(例如，1-苯基乙基胺等)形成酰胺来进行光学拆分。本发明的化合物作为生长抑素受体亚型4的活化剂是有用的。进而，本发明的化合物可以成为针对能够通过将生长抑素受体亚型4活化而治疗或预防的疾病有用的治疗药或预防药。作为这样的疾病，例如可列举出阿尔茨海默病、认知障碍、记忆障碍、学习障碍、轻度认知障碍、老年性痴呆、淀粉样变性及脑淀粉样血管病等起因于Aβ的疾病、帕金森病、以及多发性硬化症等神经变性疾病、癫痫、抑郁症、行为障碍、注意力缺陷障碍、疼痛、神经源性膀胱、过度增殖性障碍、肢端肥大症、黑素瘤、乳腺癌、前列腺腺瘤、前列腺癌、肺癌、肠癌及皮肤癌等癌、关节炎、类风湿性关节病、风湿性脊柱炎、干癣、特应性皮炎、哮喘、葛瑞夫兹氏病、炎症性肠病、肾病、糖尿病性血管病变、缺血性疾病、良性前列腺腺瘤、老年性黄斑变性、青光眼、以及糖尿病性视网膜病。特别是可以成为以阿尔茨海默病的治疗药为代表的针对各种神经变性疾病有用的治疗药。作为本发明的化合物的投予经路，可以是经口投予、非经口投予或直肠内投予中的任一种。本发明的化合物的一日投予量根据化合物的种类、投予方法、患者的症状及年龄等的不同而不同。例如，在经口投予的情况下，通常，人或哺乳动物每1kg体重，可以将约0.01mg～1000mg、进一步优选约0.1mg～500mg分成1次～数次进行投予。在静注(静脉注射)等非经口投予的情况下，通常，例如，相对于人或哺乳动物每1kg体重，可以投予约0.01mg～300mg、进一步优选约1mg～100mg。本发明的化合物在如上所述用于医药用途中的情况下，通常以与制剂用载体混合调制而成的制剂的形态被投予。作为制剂用载体，使用在制剂领域中常用、并且不与本发明的化合物反应的无毒性的物质。作为制剂用载体，具体而言，可列举出例如柠檬酸、谷氨酸、甘氨酸、乳糖、肌醇、葡萄糖、甘露糖醇、葡聚糖、山梨糖醇、环糊精、淀粉、部分α化淀粉、白糖、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、偏硅酸铝酸镁、合成硅酸铝、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙、离子交换树脂、甲基纤维素、明胶、阿拉伯树胶、普鲁兰多糖、羟丙基纤维素、低取代度羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基醇、海藻酸、海藻酸钠、轻质二氧化硅、硬脂酸镁、滑石、黄蓍胶、膨润土、VEEGUM、羧基乙烯基聚合物、氧化钛、山梨糖醇酐脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、甘油、脂肪酸甘油酯、精制羊毛脂、甘油明胶、聚山梨酸酯、聚乙二醇(Macrogol)、植物油、蜡、丙二醇、乙醇、苄基醇、氯化钠、氢氧化钠、盐酸、水等。作为剂型，可列举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆制剂、悬浮剂、注射剂、坐剂、滴眼剂、软膏剂、涂布剂、贴剂、吸入剂等。这些制剂可以按照常规方法来调制。对于液体制剂，也可以是在用时溶解或悬浮到水或其他适当的介质中的形态。片剂及颗粒剂也可以通过周知的方法进行包衣。进而，这些制剂也可以含有在治疗上具有价值的其他成分。实施例以下列举出参考例、实施例及试验例对本发明更具体地进行说明，但它们并不限定本发明。化合物的鉴定通过元素分析值、质谱·光谱、高效液相色谱质量分析计；LCMS、IR光谱、NMR光谱、高效液相色谱法(HPLC)等来进行。为了简化说明书的记载，在参考例、实施例及试验例中的表中有时使用以下所示那样的简称。作为用作取代基的简称，Me是指甲基，Et是指乙基，Ph是指苯基，Bn是指苄基，Tf是指三氟甲基磺酰基，Ac是指乙酰基，TBS是指叔丁基二甲基甲硅烷基。作为用作试剂的简称，TFA是指三氟醋酸，TBAF是指氟化四正丁基铵，Boc2O是指二碳酸二叔丁酯，WSCD是指1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺，DBU是指二氮杂二环十一碳烯，XtalFluor-E是指(二乙基氨基)二氟锍四氟硼酸酯。作为NMR中使用的符号，s是指单峰，d是指双峰，dd是指双二重峰，t是指三重峰，td是指三二重峰，q是指四重峰，m是指多重峰，br是指宽幅，brs是指宽幅的单峰，brd是指宽幅的双峰，brt是指宽幅的三重峰及J是指耦合常数。高效液相色谱质量分析计；LCMS的测定条件如下。将观察到的质量分析的值[MS(m/z)]以MH+表示，将保留时间以Rt(分钟、min)表示。在各实测值中，将测定中采用的测定条件以A～C标记。测定条件A检测设备：API系列用Agilent1100系列(appliedBiosystems社制)HPLC：API150EXLC/MSsystem(appliedBiosystems社制)柱：YMCCombiScreenHydrosphereC18(S-5μM，12nm，4.6×50mm)溶剂：A液：0.05％TFA/H2O、B液：0.05％TFA/MeOH梯度条件：0.0-6.0分钟：A/B＝75：25～1：99(线性梯度)流速：3.5mL/分钟UV：254nm柱温度：40℃测定条件B检测设备：WatersACQUITYUPLC柱：ACQUITYUPLCBEHC181.7μm2.1×50mmcolumn溶剂：A液：0.05％HCOOH/H2O、B液：CH3CN梯度条件：0.0-1.3分钟：A/B＝90：10～1：99(线性梯度)1.3-1.5分钟：A/B＝1：991.5-2分钟：A/B＝90：10流速：0.75mL/分钟UV：220nm，254nm柱温度：50℃测定条件C检测设备：ShimadzuLCMS-2020柱：PhenomenexKinetex1.7μmC182.1mm×50mm溶剂：A液：MeOH、B液：0.05％TFA/H2O梯度条件：0.0分钟：A/B＝30：700.0-1.90分钟：A/B＝99：11.91-3.00分钟：A/B＝30：70流速：0.5mL/分钟UV：220nm柱温度：40℃参考例12-(2-氟苯基)丙烷-2-醇[化学式7]将2-氟苯甲酸甲酯(1424mg)的THF溶液(9mL)以冰浴冷却，在搅拌下滴加3mol/L甲基溴化镁/二乙基醚溶液(9.2mL)。在室温下搅拌1.5小时后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液(25mL)，接着加入水(50mL)。将反应混合物用醋酸乙酯(40mL)萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，将反应混合物过滤，减压浓缩而得到作为油的2-(2-氟苯基)丙烷-2-醇(1472mg)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.65(s，6H)，2.12-2.14(m，1H)，6.99-7.06(m，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.53-7.57(m，1H).参考例22-(2-氟苯基)丙烷-2-胺[化学式8]在2-(2-氟苯基)丙烷-2-醇(925mg)的甲苯溶液(6mL)中，在搅拌下依次滴加三甲基甲硅烷基叠氮(830mg)、三氟化硼二乙基醚络合物(1021mg)，在室温下搅拌15分钟。确认原料的消失后，在反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，将反应混合物用醋酸乙酯(40mL)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，将反应混合物过滤，减压浓缩。将所得到的残渣溶解于THF(15mL)中，在室温下慢慢地滴加到氢化锂铝(228mg)的THF悬浮液(15mL)中。将反应液搅拌2小时后，依次慢慢地滴加水(230μL)、2mol/L氢氧化钠水溶液(230μL)、水(690μL)。将反应混合物用硅藻土(Celite)过滤后，减压浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝92/8～85/15)纯化，得到作为油的2-(2-氟苯基)丙烷-2-胺(410mg)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.55(s，6H)，6.99-7.12(m，2H)，7.18-7.27(m，1H)，7.41-7.46(m，1H).参考例3-63使用对应的原料化合物，与参考例2同样地进行反应及处理，得到表1～表3中所表示的化合物。表1表2表3参考例64(3S)-3-{[2-(2-氟苯基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯[化学式9]将(3S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸(68mg)、WSCD(30mg)、参考例2中合成的2-(2-氟苯基)丙烷-2-胺(46mg)及DMAP(11mg)的二氯甲烷溶液(1mL)在室温下搅拌5小时。将反应液直接用硅胶柱色谱法(己烷/醋酸乙酯＝79/21～0/100)纯化，得到作为固体的(3S)-3-{[2-(2-氟苯基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯(90mg)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.30-1.95(m，4H)，1.47(s，9H)，2.26(br，1H)，2.60-3.45(br，2H)，3.45-4.00(m，2H)，6.95-7.00(m，1H)，7.07-7.09(m，1H)，7.18-7.21(m，1H)，7.32-7.36(m，1H).参考例651-苯基-N-(丙烷-2-亚基)甲烷胺[化学式10]在苄基胺(1.07g)的甲苯(5mL)溶液中加入丙酮(1.74g)、分子筛4A(3.0g)，在120℃下加热回流2小时。冷却至室温后，将反应液用硅藻土过滤。将滤液浓缩，得到作为油的1-苯基-N-(丙烷-2-亚基)甲烷胺(1.34g)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.93-1.95(m，3H)，2.09-2.10(m，3H)，4.45(s，2H)，7.12-7.44(m，5H).参考例66N-苄基-2-甲基戊-4-烯-2-胺[化学式11]在1-苯基-N-(丙烷-2-亚基)甲烷胺(1.34g)的二乙基醚(20mL)溶液中，在冷却至0℃下，在氮气氛下用20分钟滴加1mol/L烯丙基溴化镁/二乙基醚溶液(22mL)，在该状态下搅拌1小时。将反应液在室温下搅拌3小时后，在冷却至0℃下将饱和氯化铵水溶液(50mL)添加到反应液中。将反应液分液，进一步用二乙基醚(40mL)将反应混合物进行萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，将反应混合物过滤，减压浓缩而得到作为油的N-苄基-2-甲基戊-4-烯-2-胺(1.45g)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.14(s，6H)，2.25(d，2H)，3.71(s，2H)，5.09-5.13(m，2H)，5.80-5.94(m，1H)，7.18-7.35(m，5H).参考例672-{[苄基(2-甲基戊-4-烯-2-基)氨基]甲基}丙-2-烯酸乙酯[化学式12]在N-苄基-2-甲基戊-4-烯-2-胺(1.45g)的乙腈(15mL)溶液中，依次加入碳酸钾(1.11g)、2-溴甲基丙烯酸乙酯(1.06g)，在室温下搅拌18小时。将反应液过滤后，将滤液减压浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/醋酸乙酯＝1/99)纯化，得到作为油的2-{[苄基(2-甲基戊-4-烯-2-基)氨基]甲基}丙-2-烯酸乙酯(1.24g)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.09(s，6H)，1.22(t，3H)，2.31(d，2H)，3.44(s，2H)，3.72(s，2H)，4.10(q，2H)，5.02-5.08(m，2H)，5.81(q，1H)，5.90-6.04(m，2H)，7.11-7.29(m，5H).参考例681-苄基-6,6-二甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸乙酯[化学式13]在2-{[苄基(2-甲基戊-4-烯-2-基)氨基]甲基}丙-2-烯酸乙酯(301mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中，添加Grubbs-Hoveyda2ndcatalyst(第二代Grubbs-Hoveyda催化剂)(31mg)后，将溶液在50℃下加热回流3小时。将反应液浓缩，通过硅胶柱色谱法进行纯化(己烷/醋酸乙酯＝5/95)，得到作为油的1-苄基-6,6-二甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸乙酯(157mg)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.13(s，6H)，1.22(t，3H)，2.19-2.22(m，2H)，3.16-3.19(m，2H)，3.63(s，2H)，4.12(q，2H)，6.91-6.94(m，1H)，7.17-7.36(m，5H).参考例691-(叔丁氧基羰基)-6,6-二甲基哌啶-3-羧酸[化学式14][工序1]在1-苄基-6,6-二甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸乙酯(584mg)的甲醇(20mL)溶液中加入镁(519mg)，在室温下搅拌4小时。在反应液中追加镁(550mg)，进一步在室温下搅拌16小时。之后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)。用二氯甲烷(160mL)将生成物萃取，将所得到的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。将所得到的滤液减压浓缩，得到作为油的1-苄基-6,6-二甲基哌啶-3-羧酸乙酯(375mg)。没有进行纯化而直接用于下面的反应。[工序2]在耐压玻璃容器中加入工序1中得到的1-苄基-6,6-二甲基哌啶-3-羧酸乙酯(137mg)，溶解到甲醇(5mL)中。将20％氢氧化钯/碳载体(68mg)添加到反应液中，在中压氢气氛下(～0.40MPa)、在室温下搅拌16小时。将反应液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，得到6,6-二甲基哌啶-3-羧酸乙酯。没有进行纯化而直接用于下面的反应。[工序3]在工序2中得到的6,6-二甲基哌啶-3-羧酸乙酯的二氯甲烷(5mL)溶液中，添加三乙基胺(77μL)、Boc2O(120mg)，在室温下搅拌5小时。将反应液减压浓缩而得到6,6-二甲基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯。没有进行纯化而直接用于下面的反应。[工序4]在6,6-二甲基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯的甲醇(2mL)溶液中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(2mL)，在70℃下搅拌30分钟。将反应液冷却至室温。之后，在反应液中加入2mol/L盐酸(5mL)进行中和，用二氯甲烷(60mL)将生成物萃取。将所得到的有机层用无水硫酸钠干燥后，进行过滤及减压浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱法纯化(氯仿/甲醇＝95/5)，得到作为油的1-(叔丁氧基羰基)-6,6-二甲基哌啶-3-羧酸(100mg)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.30-2.00(m，19H)，2.63-2.73(m，1H)，3.30-3.38(m，4H)，3.93-3.99(m，1H)，9.61(br，1H).参考例704-{[三氟甲基]磺酰基}氧基}-5,6-二氢吡啶-1,3(2H)-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯[化学式15]在4-氧代哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯(3.91g)的二甲基甲酰胺溶液(20mL)中，在冰浴冷却下将氢化钠(0.36g)一点点地加入反应溶液中。在0℃下搅拌10分钟后，将N-苯基三氟甲基磺酰亚胺(5.42g)一点点地加入反应溶液中。恢复至室温并搅拌24小时，将N-苯基三氟甲基磺酰亚胺(2.71g)追加到反应溶液中进一步搅拌21小时。在反应液中加入水(100mL)，用醋酸乙酯/己烷(90mL/60mL)萃取2次。将有机层水洗，用无水硫酸钠干燥后，进行过滤及减压浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到作为油的4-{[三氟甲基]磺酰基}氧基}-5,6-二氢吡啶-1,3(2H)-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯(4.45g)。1HNMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)，2.46-2.58(m，2H)，3.63(t，2H)，3.84(s，3H)，4.28(bs，2H).参考例714-苯基-5,6-二氢吡啶-1,3(2H)-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯[化学式16]在4-{[三氟甲基]磺酰基}氧基}-5,6-二氢吡啶-1,3(2H)-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯(417mg)、苯基硼酸(170mg)、四(三苯基膦)钯(62mg)的1,4-二噁烷溶液(8mL)中加入磷酸三钾(455mg)。在氮气氛下将反应液在85℃下加热搅拌3.5小时。冷却至室温后，在反应液中加入水(30mL)，用醋酸乙酯(50mL)将生成物萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。之后，将滤液减压浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/醋酸乙酯＝90/10)纯化，得到作为油的4-苯基-5,6-二氢吡啶-1,3(2H)-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯(258mg)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.46-2.56(m，2H)，3.49(s，3H)，3.59-3.63(m，2H)，4.21-4.30(m，2H).参考例72反式-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基哌啶-3-羧酸[化学式17]在4-苯基-5,6-二氢吡啶-1,3(2H)-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯(255mg)的甲醇溶液(8mL)中加入镁(195mg)，在室温下搅拌15小时。在反应液中依次加入冰水(50mL)、2mol/L盐酸(15mL)，用二氯甲烷(50mL)将生成物萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。之后，将滤液减压浓缩而得到作为无色油的反式-4-苯基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯。将所得到的油溶解到甲醇(2mL)中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(2mL)，在70℃下搅拌2.5小时。在反应液中加入2mol/L盐酸(5mL)进行中和，用二氯甲烷(50mL)将生成物萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。之后，将滤液减压浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝99/1～90/10)纯化，得到作为无定形的反式-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基哌啶-3-羧酸(196mg)。MSm/z180[M-Boc]，302[M+Na]参考例731-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸[化学式18]在4-苯基-5,6-二氢吡啶-1,3(2H)-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯(429mg)的甲醇溶液(5mL)中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(5mL)、THF(5mL)，在70℃下搅拌40分钟。将反应液冷却后，加入2mol/L盐酸(15mL)、水(20mL)进行中和，用二氯甲烷/甲醇(50mL/5mL)将生成物萃取。将所得到的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。之后，将滤液减压浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/0～93/7)纯化，得到作为固体的1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸(321mg)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.41(s，9H)，2.37-2.46(m，2H)，3.46-3.54(m，2H)，4.10-4.18(m，2H)，7.01-7.08(m，2H)，7.17-7.27(m，3H).参考例74顺式-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基哌啶-3-羧酸[化学式19]在1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸(39mg)的甲醇溶液(5mL)中加入钯/碳(100mg)，在中压氢气氛下(0.40MPa)在室温下搅拌28小时。将反应液用硅藻土过滤。之后，将滤液减压浓缩，得到作为无定形的顺式-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基哌啶-3-羧酸(39mg)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(s，9H)，1.50-1.85(m，2H)，2.35-3.20(m，4H)，4.00-4.20(d，1H)，4.20-4.40(d，1H)，7.00-7.30(m，5H).参考例752-苯基烟酸乙酯[化学式20]将2-氯烟酸乙酯(5.57g)、苯基硼酸(4.76g)、磷酸三钾(8.91g)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(439mg)的甲苯溶液(300mL)在氮气氛下加热回流4小时。在反应液中加入水(100mL)进行分液。将所得到的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，将滤液减压浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/醋酸乙酯＝96/4～75/25)纯化，得到作为油的2-苯基烟酸乙酯(5.27g)。MSm/z229[M+H]参考例761-(叔丁氧基羰基)-2-苯基哌啶-3-羧酸[化学式21][工序1]在2-苯基烟酸乙酯(3.41g)的乙醇溶液(30mL)中加入钯/碳(1.30g)、醋酸(24mL)，在中压氢气氛下(0.40MPa)在室温下搅拌30小时。将反应液用硅藻土过滤。之后，将滤液减压浓缩，得到作为油的2-苯基哌啶-3-羧酸乙酯。[工序2]在工序1中得到的2-苯基哌啶-3-羧酸乙酯的四氢呋喃溶液(15mL)中加入饱和氢氧化钠水溶液(30mL)，向其中滴加Boc2O(3.60g)的四氢呋喃溶液(15mL)。将反应液在室温下剧烈地搅拌2小时后进行分液。将所得到的有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥。将混合液过滤后，将滤液减压浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(Rf：0.24、己烷/醋酸乙酯＝5/95)纯化，得到2-苯基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(2.97g)。[工序3]在2-苯基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(2.97g)的甲醇溶液(15mL)中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(15mL)，在70℃下搅拌20分钟。将反应液减压浓缩后，用2mol/L盐酸(20mL)进行中和。用氯仿(90mL)将生成物萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。之后，将滤液减压浓缩，得到作为无定形的1-(叔丁氧基羰基)-2-苯基哌啶-3-羧酸(2.76g)。MSm/z307[M+H]参考例771-(叔丁氧基羰基)-5-羟基哌啶-3-羧酸[化学式22]在3-羟基烟酸甲酯(1.51g)中，加入水(40mL)、6mol/L氢氧化钠水溶液(5mL)进行超声波处理而使其溶解。向所得到的反应液中加入铑(0.75g、5％重量担载氧化铝)，在中压氢气氛下(0.4MPa)在室温下搅拌24小时。将反应液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩而得到作为白色固体的5-羟基哌啶-3-羧酸钠。在200mL茄型烧瓶中，将所得到的5-羟基哌啶-3-羧酸钠悬浮到甲醇(10mL)中。向所得到的反应液中在搅拌下添加Boc2O(2.18g)的甲醇溶液(5mL)。将反应液在室温下搅拌1.5小时后，加入0.2mol/L盐酸(20mL)进行中和。用醋酸乙酯(150mL)将生成物萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液减压浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝96/4～88/12)纯化，得到作为固体的1-(叔丁氧基羰基)-5-羟基哌啶-3-羧酸(794mg)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.70-1.90(m，1H)，2.15-2.30(m，1H)，2.55-2.70(m，1H)，3.00-3.15(m，1H)，3.35(br，1H)，3.60-3.95(m，4H).MSm/z244[M-H]参考例781-(叔丁氧基羰基)-5-氟哌啶-3-羧酸[化学式23][工序1]在1-(叔丁氧基羰基)-5-羟基哌啶-3-羧酸(259mg)的二氯甲烷溶液(3mL)中在氩气氛下、-78℃下在搅拌下添加DBU(228mg)、XTalFluor-E(344mg)。在该状态下将反应液搅拌30分钟后，升温至室温，搅拌24小时。在反应液中加入二氯甲烷(30mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)及0.2mol/L盐酸(50mL)进行洗涤。将所得到的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液减压浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/醋酸乙酯＝97/3～76/24、Rf＝0.59)纯化，得到5-氟哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯(80mg)。[工序2]在5-氟哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯(80mg)的甲醇溶液(1mL)中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(1mL)，在70℃下搅拌6小时。在反应液中加入2mol/L盐酸(5mL)进行中和后，用二氯甲烷(50mL)将生成物萃取。将所得到的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，将滤液减压浓缩，得到作为固体的1-(叔丁氧基羰基)-5-氟哌啶-3-羧酸(65mg)。参考例795-氧代哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯[化学式24]在5-羟基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯(1.30g)的二氯甲烷溶液(25mL)中加入戴斯－马丁试剂(2.33g)，在室温下搅拌3小时。在反应液中追加戴斯－马丁试剂(1.31g)并搅拌2.5小时后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)。接着将10％硫代硫酸钠水溶液(50mL)加入反应液中，将有机层分液。由水层进一步用二氯甲烷(10mL)进行4次萃取。将所得到的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，将滤液减压浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/0～98/2)纯化，得到作为油的5-氧代哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯(1.14g)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，2.58-2.79(m，2H)，3.03-3.11(m，1H)，3.73(s，3H)，3.77-3.93(m，2H)，4.02(s，2H).参考例805,5-二氟哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯[化学式25]在三乙基胺三氟化氢络合物(326μL)、XtalFluor-E(687mg)的二氯乙烷溶液(6mL)中，添加5-氧代哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯(515mg)的二氯乙烷溶液(1mL)，加热回流2.5小时。将反应液冷却至室温后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，用二氯甲烷(20mL)进行3次萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。之后，将滤液减压浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/0～93/7)纯化，得到作为油的5,5-二氟哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯(326mg)。MSm/z180[M-Boc]，302[M+Na]参考例811-(叔丁氧基羰基)-5,5-二氟哌啶-3-羧酸[化学式26]在5,5-二氟哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯(326mg)的甲醇溶液(6mL)中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(2mL)，在70℃下搅拌2小时。将反应液用2mol/L盐酸(10mL)中和，用二氯甲烷(50mL)将生成物萃取。进一步用二氯甲烷进行2次萃取(10mL)，将所得到的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液减压浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝99/1～91/9)纯化，得到作为固体的1-(叔丁氧基羰基)-5,5-二氟哌啶-3-羧酸(263mg)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.90-2.20(m，1H)，2.40-2.60(m，1H)，2.70-3.15(m，3H)，4.10-4.60(m，2H).参考例821-(叔丁氧基羰基)-5-甲氧基哌啶-3-羧酸[化学式27]在3-甲氧基烟酸甲酯(1.00g)中加入水(20mL)、6mol/L氢氧化钠水溶液(3mL)进行超声波处理，使其溶解。向所得到的反应液中加入铑(0.44g、5％重量担载氧化铝)，在中压氢气氛下(0.4MPa)在室温下搅拌3天。将反应液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，得到作为白色固体的5-甲氧基哌啶-3-羧酸钠。将5-甲氧基哌啶-3-羧酸钠悬浮到甲醇(20mL)中。向所得到的反应液中在搅拌下滴加Boc2O(1.31g)的甲醇溶液(4mL)。将反应液在室温下搅拌6小时后，追加Boc2O(1.31g)进一步搅拌3小时。在反应液中加入2mol/L盐酸(50mL)，加入二氯甲烷(50mL)进行分液。由水层进一步用二氯甲烷进行2次萃取(30mL)，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液减压浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝99/1～91/9)纯化，得到作为固体的1-(叔丁氧基羰基)-5-甲氧基哌啶-3-羧酸(1.26g)。MSm/z260.2[M+H]参考例83顺式-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-3-羧酸[化学式28]使用2-甲基烟酸甲酯(1.51g)，按照与参考例82同样的方法，得到作为固体的顺式-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-3-羧酸(689mg)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.10(d，1H)，1.30-1.56(m，1H)，1.47(s，9H)，1.60-1.95(m，3H)，2.60-2.90(m，2H)，3.96(br，1H)，4.55-5.00(br，1H).参考例84顺式-2-甲基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基3-乙酯[化学式29]在顺式-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-3-羧酸(401mg)、碳酸钾(683mg)的DMF混合物(5mL)中加入碘乙烷(386mg)，在室温下搅拌4小时。在反应液中加入醋酸乙酯(25mL)、己烷(25mL)，用水(100mL)洗涤3次。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。之后，将滤液减压浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/醋酸乙酯＝100/0～79/21)纯化，得到作为固体的顺式-2-甲基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(389mg)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.04(d，3H)，1.26(t，3H)，1.40(m，1H)，1.47(s，9H)，1.64-1.90(m，3H)，2.61(dt，1H)，2.68-2.95(m，1H)，3.79-4.05(brd，1H)，4.15(q，2H)，4.57-4.93(brd，1H).参考例85反式-2-甲基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯[化学式30]将二异丙基胺(174mg)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却至0℃，在氩气氛中，在搅拌下滴加2.69mol/L正丁基锂/己烷溶液。将反应液在0℃下搅拌10分钟后，冷却至-78℃。在上述反应液中滴加顺式-2-甲基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(389mg)的四氢呋喃溶液(4mL)，搅拌1小时。在反应液中加入水(5mL)而结束反应，在室温下将饱和氯化铵水溶液加入反应液中进行中和。之后，从中和后的反应液将生成物用二氯甲烷(70mL)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。之后，将滤液减压浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/醋酸乙酯＝4/96～20/80)纯化，得到作为无定形的反式-2-甲基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(100mg)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(d，3H)，1.26(t，3H)，1.48(s，9H)，1.40-1.55(m，1H)，1.61-1.80(m，2H)，2.00-2.10(m，1H)，2.39(bs，1H)，2.82(td，1H)，3.94(bd，1H)，4.10-4.20(m，2H)，4.86(q，1H).参考例86反式-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-3-羧酸[化学式31]在反式-2-甲基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(100mg)的乙醇溶液(3mL)中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(1mL)，在70℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温，用2mol/L盐酸(5mL)进行中和。之后，从中和后的反应液将生成物用二氯甲烷/甲醇(30mL/3mL)萃取。进一步用二氯甲烷(20mL)将生成物萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。之后，将滤液减压浓缩，得到作为固体的反式-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-3-羧酸(93mg)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.16(d，1H)，1.37(s，9H)，1.30-1.85(m，3H)，2.00(d，1H)，2.37(bs，1H)，2.75(td，1H)，3.89(d，1H)，4.81(q，1H)，9.50(b，1H).参考例871-(叔丁氧基羰基)-5-甲基哌啶-3-羧酸[化学式32]使用3-甲基烟酸甲酯(1.51g)，按照与参考例82同样的方法，得到作为固体的1-(叔丁氧基羰基)-5-甲基哌啶-3-羧酸(961mg)。参考例88顺式-6-甲基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯[化学式33][工序1]在2-甲基烟酸甲酯(5.00g)的甲醇/醋酸溶液(40mL/50mL)中加入钯/碳(2.50g)，在中压氢气氛下(0.35MPa)在室温下搅拌20小时。将反应液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。在所得到的残渣中添加饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)、0.2mol/L氢氧化钠水溶液(50mL)。用二氯甲烷(150mL)、氯仿/甲醇(90mL/10mL)将生成物萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。之后，将滤液减压浓缩，得到6-甲基哌啶-3-羧酸甲酯(3.90g)。[工序2]在工序1中得到的6-甲基哌啶-3-羧酸甲酯(3.90g)的二氯甲烷溶液(40mL)中加入三乙基胺(2.64g)，在室温搅拌下添加Boc2O(5.68g)的二氯甲烷溶液(5mL)。在室温下搅拌70小时后，将反应液用1mol/L盐酸(100mL)进行洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。将通过将滤液减压浓缩而得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/醋酸乙酯＝100/0～13/87)纯化，分别得到作为油的顺式-6-甲基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯(2.66g、低极性)、反式-6-甲基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯(1.39g、高极性)。顺式体：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.13(d，3H)，1.46(s，9H)，1.50-1.95(m，4H)，2.30-2.45(m，1H)，2.80-3.00(m，1H)，3.69(s，3H)，4.15(br，1H)，4.40(br，1H).反式体：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.14(d，3H)，1.30-1.40(m，1H)，1.46(s，9H)，1.72-1.96(m，2H)，1.96-2.06(bd，1H)，2.58(br，1H)，3.04-3.10(m，1H)，3.68(s，3H)，4.30-4.45(m，2H).参考例89顺式-1-(叔丁氧基羰基)-6-甲基哌啶-3-羧酸[化学式34]在顺式-6-甲基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯(2.57g)的甲醇溶液(20mL)中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(10mL)，在室温下搅拌24小时。在反应液中加入水(50mL)、2mol/L盐酸(15mL)进行中和，用二氯甲烷(70mL)将生成物萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。之后，通过将滤液减压浓缩而得到作为固体的顺式-1-(叔丁氧基羰基)-6-甲基哌啶-3-羧酸(2.32g)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.14(d，3H)，1.33-1.50(m，1H)，1.45(s，9H)，1.80-2.04(m，3H)，2.62(s，1H)，3.07(dd，1H)，4.30-4.45(m，2H).参考例90反式-1-(叔丁氧基羰基)-6-甲基哌啶-3-羧酸[化学式35]使用反式-6-甲基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯(1.29g)，按照与参考例89同样的方法，得到作为固体的反式-1-(叔丁氧基羰基)-6-甲基哌啶-3-羧酸(1.07g)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.14(d，1H)，1.45(s，9H)，1.56-1.85(m，3H)，1.90-2.00(m，1H)，2.32-2.50(m，1H)，2.91(t，1H)，4.17(d，1H)，4.41(br，1H)，8.55(br，1H).参考例916-羟基甲基-1-甲基哌啶-3-羧酸甲酯[化学式36][工序1]在6-甲氧基羰基烟酸甲酯(3.00g、15.4mmol)的甲醇(68mL)、THF(34mL)溶液中加入氯化钙(6.82g、61.5mmol)。之后，将反应液冷却至0℃，加入硼氢化钠(1.46g、38.4mmol)，在0℃下搅拌7小时。在反应液中加入水(100mL)，用氯仿(100mL)将生成物萃取3次。将所得到的有机层用水(100mL)洗涤3次。将有机层用硫酸钠干燥后，将溶剂减压蒸馏除去，得到6-羟基甲基烟酸甲酯的粗结晶(2.01g、粗收率为78％)。不进行进一步的纯化而用于下面的反应。[工序2]在6-羟基甲基烟酸甲酯(1.16g、6.94mmol)的甲醇(16mL)、醋酸(20mL)溶液中，加入10％钯/碳(580mg)。之后，将反应液在室温下4个大气压(0.4MPa)的氢气氛下搅拌12小时。将反应液用硅藻土过滤，通过将溶剂减压蒸馏除去，得到哌啶衍生物。不进行进一步的纯化而用于下面的反应。在200mL茄型烧瓶中，在上述的反应中得到的哌啶衍生物的乙腈(46mL)溶液中，加入37％福尔马林水溶液(1.24mL)、三乙酰氧基硼氢化钠(3.97g、18.7mmol)，在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入20％碳酸钾水溶液20mL，用氯仿/甲醇＝9/1溶液(50mL)将生成物萃取6次。将有机层合并用硫酸钠干燥后，将溶剂减压蒸馏除去。之后，将所得到的残渣用氨基硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到结晶的6-羟基甲基-1-甲基哌啶-3-羧酸甲酯(1.02g、收率为79％、2工序)。LCMS(M+H＝188)参考例92反式-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1-甲基哌啶-3-羧酸甲酯[化学式37]在6-羟基甲基-1-甲基哌啶-3-羧酸甲酯(300mg、1.60mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(481mg、3.20mmol)、咪唑(436mg、6.41mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应液用水(10mL)洗涤后，将水层用二氯甲烷(10mL)萃取5次。将有机层合并用硫酸钠干燥后，将溶剂减压蒸馏除去。之后，将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝95/5)纯化，得到油的反式-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1-甲基哌啶-3-羧酸甲酯(185mg、收率38％)。LCMS(M+H＝302)实施例1(3S)-N-[2-(2-氟苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺[化学式38]在参考例64中得到的(3S)-3-{[2-(2-氟苯基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(182mg)中，加入4mol/L氯化氢/1,4-二噁烷溶液(3mL)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，将所得到的残渣溶解到2,2,2-三氟乙醇(3mL)中。在所得到的反应混合物中依次加入多聚甲醛(150mg)、硼氢化钠(95mg)，在80℃下搅拌3小时。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩。将所得到的残渣用氨基硅胶柱色谱法(己烷/氯仿＝79/21～0/100)纯化，得到作为固体的(3S)-N-[2-(2-氟苯基)丙烷-2-基]-1-甲基哌啶-3-羧酰胺(95mg)。实施例2～108使用对应的原料的羧酸化合物(市售品或参考例65～90中合成的化合物)及原料的胺化合物(市售品或参考例2～63中合成的化合物)，继参考例64之后，与实施例1中进行的方法同样地进行反应及处理，得到表4～21中所表示的实施例2～108的化合物。实施例109反式-6-羟基甲基-1-甲基-N-[2-(萘-1-基)丙烷-2-基]哌啶-3-羧酰胺[化学式39]在参考例92中得到的反式-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1-甲基哌啶-3-羧酸甲酯(30mg、0.10mmol)的甲醇(0.3mL)溶液中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.055mL)后，在室温下搅拌24小时。将溶剂减压蒸馏除去，得到羧酸衍生物。不进行进一步的纯化而用于下面的反应。在上述的反应中得到的羧酸衍生物的二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中，加入2-(萘-1-基)丙烷-2-胺盐酸盐(22.2mg、0.10mmol)、HATU(57.0mg、0.15mmol)，在室温下搅拌12小时。在反应液中加入0.1mol/L氢氧化钠水溶液(10mL)，用二氯甲烷(10mL)将生成物萃取5次。将有机层合并，用硫酸钠干燥后将溶剂减压蒸馏除去，用氨基硅胶柱色谱法(己烷/醋酸乙酯＝1/9)进行粗纯化。不进行进一步的纯化而直接用于下面的反应。在上述的反应中得到的甲硅烷基醚衍生物的THF(0.3mL)溶液中，加入1mol/LTBAF的THF溶液(32μL)，在室温下搅拌4小时。将溶剂减压蒸馏除去后，用氨基硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝95/5)纯化，得到无色无定形的反式-6-羟基甲基-1-甲基-N-[2-(萘-1-基)丙烷-2-基]哌啶-3-羧酰胺(15mg、收率为44％、3工序)。实施例110(3S)-N-[2-(2-氯苯基)丙烷-2-基]-1-乙基哌啶-3-羧酰胺[化学式40]在(3S)-3-{[2-(2-氯苯基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.83g)中，加入4mol/L氯化氢/1,4-二噁烷溶液(100mL)，在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩，定量地得到(3S)-N-[2-(2-氯苯基)丙烷-2-基]-哌啶-3-羧酰胺的粗结晶。不进行进一步的纯化而用于下面的反应。在(3S)-N-[2-(2-氯苯基)丙烷-2-基]-哌啶-3-羧酰胺(100mg、0.36mmol)的二甲基甲酰胺(0.7mL)溶液中，加入碳酸钾(52mg、0.37mmol)、溴乙烷(78mg、0.71mmol)，在室温下搅拌5小时。进一步将反应液升温至60℃，搅拌3小时。在反应液中加入水(5mL)，用醋酸乙酯(4mL)、己烷(2mL)的混合溶液将生成物萃取2次。将有机层合并，用硫酸钠干燥后，将溶剂减压蒸馏除去。将所得到的残渣用氨基硅胶柱色谱法(己烷/氯仿＝1/1)纯化，得到白色结晶的(3S)-N-[2-(2-氯苯基)丙烷-2-基]-1-乙基哌啶-3-羧酰胺(76mg、收率为69％)。实施例111～122使用对应的原料的羧酸化合物(市售品)及原料的胺化合物(市售品)，继参考例64之后，进行与实施例110中进行的方法同样的反应及处理，得到表22～24中所表示的实施例111～122的化合物。表4表5表6表7表8表9表10表11表12表13表14表15表16表17表18表19表20表21表22表23表24试验例以下，示出本发明的代表性化合物的药理试验结果，说明有关该化合物的药理作用，但本发明并不限定于这些试验例。试验例1.使用了稳定地表达人来源SSTR4的细胞(人SSTR4稳定表达细胞)的激动剂活性评价(1)人SSTR4稳定表达细胞制作人SSTR4稳定表达细胞，供于培养。具体而言，作为宿主细胞，使用人肾脏来源细胞即HEK293细胞。通过将插入了人SSTR基因的pcDNA3.1(cat.No.V79020，invitrogen，Carlsbad，CA，USA)导入HEK293细胞中，得到人SSTR4稳定表达细胞株。为了筛选，使用G418(cat.No.16513-84，Nacalaitesque，Japan)。培养基中使用含有10％FBS、200μg/mLG418的D-MEM培养基(cat.No.11995，GIBCO，USA)，以225cm2烧瓶(cat.No.11-006-010，Iwaki，Japan)进行培养。在约80％汇合的状态下，以稀释20倍的0.25％Trypsin-EDTA(cat.No.35554-64，Nacalaitesque，Japan)处理将细胞回收。回收后的细胞以由HanksBuffer(cat.No.14065-056，invitrogen，Carlsbad，CA，USA)/20mMHepes(cat.No.15630-080，invitrogen，Carlsbad，CA，USA)及0.1％BSA(cat.No.A7906，SigmaAldrich，USA)构成的反应培养基调制成70000cells/mL。在回收后的细胞中一过性地导入Gα16，apoaequorin，按照达到约2000cells/30μL/well的方式播种到384孔板(cat.No.781090，Greiner，Germany)中。在播种细胞的第二天，将腔肠素H(cat.No.S2011，Promega，USA)按照终浓度达到0.5μmol/L的方式添加到各孔中(10μL/well)，将板离心。之后，在4小时室温、遮光下，将板静置。(2)试验化合物的调制使用试验化合物按照达到终浓度的1000倍的浓度的方式制作DMSO溶液。将所得到的DMSO溶液以Hanks/20mmol/LHepes/0.1％BSA按照达到终浓度的10倍的浓度的方式进行调制。(3)激动剂活性评价为了检测由SSTR4刺激产生的发光信号，使用FDSS7000(HamamatsuPhotonicsK.K.制、制品名)。在添加了细胞及发光基质的板中添加试验化合物的溶液，测定90秒钟发光信号，算出相对发光量(RLU)。设使用生长抑素1μmol/L的溶液时的值为100％，评价试验化合物的激动剂活性。将评价结果示于表25～27中。表25实施例EC50(nmol/L)实施例EC50(nmol/L)162.7191.821.4201.3312.6212.043432210.9534.1237.4614.22418.974.32515.988.9262.2943.3272.11024.22812.2118.4295.3129.7301.5133.7311.4145.7324.0153.533＞100162.334＞100172.3353.3182.036＞100表26实施例EC50(nmol/L)实施例EC50(nmol/L)372.5671.5385.068＞10039＞10069＞100404.870＞1004112.8713.34245.6722.84313.0737.14428.27420.94584.97573.34621.6761.9478.0773.04810.078＞1004912.07943.5504.380＞100515.0813.4521.2821.1538.8837.4548.28419.8556.4851.556＞1008616.257＞100879.458＞100887.559＞1008911.2604.8903.161＞100912.662＞100923.263＞100936.064＞1009428.8656.2957.86620.59611.7表27实施例EC50(nmol/L)实施例EC50(nmol/L)9785.01102.898＞1001116.999＞100112＞10010027.91133.110133.61146.210261.81151.910331.41161.710481.41176.9105＞10011855.21062.01193.5107＞10012022.71082.212111.71099.61223.6如表25～27中所表示的那样，本发明的化合物在相对于SSTR4的激动剂活性的评价试验中，显示激动剂活性。特别是实施例2、7、13、15、16、17、18、19、20、21、26、27、30、31、37、52、67、72、76、77、81、82、85、90、91、92、108、110、115及116中得到的化合物与其他的化合物相比显示更强的SSTR4激动剂活性。表25～27中，“>100”的记载表示EC50值为高于100nmol/L的浓度，详细的数值省略。确认EC50>100nmol/L的试验化合物也同样地显示激动剂活性。试验例2.使用了小鼠Y字型迷宫试验的认知障碍的改善评价(以下，有时称为“Y-maze试验”。)在使用了25-35g或27-30g的Slc：ddY小鼠(雄性、JapanSLC,Inc.)的Y-maze试验中，将0.6mg/kg的ScopolamineHBr(cat.No.S0929，SigmaAldrich，USA)对小鼠进行皮下投予，诱发记忆障碍，见到自发交替行动率的降低。通过这样将本发明所述的化合物对小鼠进行经口投予而进行前处置，评价记忆障碍改善作用。其结果是，实施例2中得到的化合物在1或3mg/kg(经口)时确认到显著的记忆障碍改善作用。(以下，示出实施例2评价时的各组中的交替行动率。0.5％MC投予组：69.9±3.5、Scopolamine投予组：43.9±1.9、1mg/kg投予组：59.6±3.2、3mg/kg投予组：65.0±1.8)。此外，在实施例21中得到的化合物中也在1或3mg/kg(经口)时确认到显著的记忆障碍改善作用。(以下，示出实施例21评价时的各组中的交替行动率。0.5％MC投予组：71.2±3.5、Scopolamine投予组：47.5±2.6、1mg/kg投予组：60.7±2.6、3mg/kg投予组：64.6±2.2)。试验例3.使用了小鼠新奇物体认识试验的认知功能评价(以下，有时称为“mORT”。)在使用了25-45g或35-40g的Slc：ddY小鼠(雄性、JapanSLC,Inc.)的mORT中，与第一试行(训练)和第二试行(测试)的间隔时间依赖地，见到对已知物体的记忆降低。在进行第一试行24小时后进行第二试行的情况下，见到显著的忘却。这样在第一试行前投予本发明所述的化合物，评价第二试行中的记忆增强作用。其结果是，实施例2中得到的化合物在3mg/kg(经口)时确认到记忆增强作用的倾向。(以下，作为实施例2评价时的认知功能的指标示出识别系数：0.5％MC投予组：0.050±0.048、3mg/kg投予组：0.216±0.053)，此外，在实施例21中得到的化合物中也在3mg/kg(经口)时确认到有意义的记忆增强作用。(以下，作为实施例21评价时的认知功能的指标示出识别系数：0.5％MC投予组：0.014±0.034、3mg/kg投予组：0.214±0.072)，进而，实施例21的化合物在第1试行之后进行投予的情况下，也在3mg/kg(经口)时确认到有意义的记忆增强作用。(作为认知功能的指标，示出识别系数。0.5％MC投予组：0.054±0.026、3mg/kg投予组：0.245±0.066)试验例4.使用了人SSTR4表达细胞膜的结合亲和性评价由强制表达人SSTR4的Chem-1细胞使用HepesBuffer而调制细胞膜。调制由调制后的细胞膜、0.1nmol/L[125I]Tyr11-Somatostatin14及试验化合物构成的反应液，在25℃下进行2小时孵育。将孵育后的细胞膜进行过滤器处理，并进行洗涤。使过滤器干燥后，浸渍到闪烁器中，以闪烁计数管测定放射活性。以试验化合物非添加组与1μmol/LSomatostatin14添加组的放射活性的差作为特异性结合量，算出添加试验化合物时的抑制率。利用由抑制曲线算出的试验化合物的IC50、[125I]Tyr11-Somatostatin14的浓度、Somatostatin14的Kd，算出试验化合物的Ki。其结果是，实施例21中得到的化合物的SSTR4的Ki为21nmol/L。此外，使用各SSTR表达细胞膜，通过同样的方法评价相对于SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR5的结合亲和性，结果实施例21中得到的化合物的Ki成为以下的表28中所表示的值。表28Ki(nmol/L)SSTR11570SSTR2＞5000SSTR3＞3000SSTR421SSTR5＞5000试验例5.利用使用了大鼠的微透析试验的乙酰胆碱游离增强作用的研究在Crlj：WI大鼠的海马中留置导向插管，在动物的恢复后插入探针，进行微透析。投予本发明所述的化合物后，将15分钟灌流液变更为高钾溶液，对海马给予刺激。以HPLC-ECD装置分析灌流液中的乙酰胆碱的量。其结果是，实施例21中得到的化合物在10mg/kg(经口)时，与Vehicle投予组相比，使投予后经过60分钟时的乙酰胆碱的量有意义地增加。试验例6.使用了人脑啡肽酶/人SSTR4共表达细胞的脑啡肽酶的膜转运试验将稳定表达人脑啡肽酶/人SSTR4的SH-SY5Y细胞播种到培养板中，以37℃、5％CO2孵育器孵育一夜。第二天，添加本发明所述的化合物，以37℃、5％CO2孵育器进一步孵育一夜。第二天，添加4％多聚甲醛将细胞固定。将细胞洗涤后，以3％BSA溶液进行封闭。之后，以抗脑啡肽酶抗体及AlexaFluor488donkeyanti-mouseIgG实施免疫染色，以INCellAnalyzer实施分析。其结果是，实施例21中得到的化合物依赖于浓度地使脑啡肽酶进行膜转运，EC50为9.3nM。试验例7.使用了Tg2576小鼠的认知功能的改善作用及Aβ降低作用的评价在脑内产生过量的Aβ的Tg2576小鼠显示起因于Aβ的认知功能降低。对4个月龄的Tg2576小鼠混饵投予4个月时间的本发明所述的化合物。投予结束后，为了评价认知功能，实施mORT试验，之后，对脑内Aβ的量通过ELISA进行定量。其结果是，实施例21中得到的化合物在30mg/kg/day时显示有意义的认知功能改善作用。作为认知功能评价的指标，示出识别系数。(Vehicle：0.064±0.049、30mg/kg/day：0.330±0.062)。此外，在100mg/kg/day时与Vehicle投予组相比显示显著的海马Abeta42降低作用。(Vehicle：283.99±27.89pmol/g、100mg/kg/day：198.11±26.32pmol/g)。进而，确认本发明的化合物使用了啮齿类的药物动态试验(PK试验)的结果是，与专利文献1中记载的吡咯烷衍生物相比，显示具有优异的体内动态、中枢转运性、暴露量。具体而言，进行以下所表示的试验例8。试验例8.使用了啮齿类的药物动态试验(PK试验)将本发明的化合物对小鼠以10mg/kg的用量进行经口投予后，在经过1小时时、经过4小时时采集血浆及脑，使用LC/MS/MS实施投予的化合物的浓度测定。同时，通过平衡透析法实施血浆及脑中的蛋白结合率的测定，算出各自的非结合型的浓度。实施例7、14、15、16、17、18、20、21、27、40及50的化合物中的投予后经过1小时时、经过4小时时的脑-血浆中药物浓度比均为约5，显示良好的中枢转运性。此外，关于投予后经过4小时时的脑内的非结合型的药物浓度，将使用了人SSTR4稳定表达细胞的激动剂活性评价中的EC50值提高10倍以上。根据以上的结果，本发明的化合物与专利文献1中记载的吡咯烷衍生物相比，具有优异的体内动态、中枢转运性、暴露量。产业上的可利用性如以上说明的那样，式(I)所表示的衍生物、或其药学上容许的盐具有强的SSTR4激动剂活性，对于有关中枢神经系统和/或末梢神经系统的疾病、内分泌疾病、神经变性疾病、炎症或疼痛等疾病、眼性疾病及肿瘤疾病的治疗是有用的。当前第1页1 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