4-氮杂吲哚衍生物发明领域本发明涉及4-氮杂吲哚衍生物及其药物用途。更具体地，本发明涉及为毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)M1(mAChRM1)的调节剂并且可以有效地预防与神经障碍(neurologicaldisorders)相关的认知缺陷例如阿尔茨海默型痴呆(AD)或路易体痴呆(dementiawithLewybodies)(DLB)或改善疾病或对其进行对症治疗的4-氮杂吲哚衍生物，并且本发明还涉及包含4-氮杂吲哚衍生物作为活性成分的药物组合物。背景认为胆碱能机能减退促成与阿尔茨海默病相关的认知缺陷(Science,1982,215,1237-1239)，并且抑制乙酰胆碱水解的乙酰胆碱酯酶抑制剂在临床上用于治疗阿尔茨海默病中的认知损伤。胆碱能缺陷还在路易体痴呆(DLB)中突出，并且已经报道在施用于具有DLB的患者时，胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐使行为程度(measures)显著改善(Ann.Neurol.,2012,72(1),41-52)。因此，通过毒蕈碱受体的信号传导增强活化中枢胆碱能神经传递可以有效地用于对与神经障碍例如AD或DLB相关的认知缺陷进行对症治疗。毒蕈碱乙酰胆碱受体是介导神经递质乙酰胆碱作用的G-蛋白偶联受体。已经在哺乳动物中鉴定了5种不同的哺乳动物mAChR亚型(M1-M5)。mAChRM1主要在皮质、海马和纹状体中表达，已经发现其在认知加工中具有重要作用(Psychopharmacology,1987,93,470-476；Behav.BrainRes.1988,27,9-20；NatureNeuroscience,2002,6,51-58)，并且更近来，它还涉及在修饰阿尔茨海默病进程中的潜在作用(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1992,89,10075-10078)。然而，除在中枢表达外，其它毒蕈碱亚型还在周围表达，例如，mAChRM2在心脏组织和平滑肌中表达，而mAChRM3在汗腺和唾液腺中表达(PharmacologyandTherapeutics,2008,117,232)。因此，非选择性激动剂导致的毒蕈碱活化产生剂量限制性外周胆碱能副作用，这可以归因于其选择性的相对缺乏。选择性mAChRM1活化由此可以证实用于治疗认知损伤，包括，例如阿尔茨海默病和DLB这样的疾病，并且用于治疗与精神障碍例如精神分裂症相关的认知障碍，但没有主要通过mAChRM2和mAChRM3介导的外周胆碱能副作用。由于正构(orthosteric)乙酰胆碱结合位点在毒蕈碱家族中是高度保守的，所以得到选择性mAChRM1正构配体可以证实为具有挑战性。然而，近期在理解交替结合基序和受体状态中的进展(TrendsinPharmacologicalSciences,2009,30,460-469)已经鉴定了不同于内源性配体位点并且由此在该家族中保守性远低的别构(allosteric)结合位点的可能性。已知mAChRM1包含一个或多个这类别构位点，其可以改变对毒蕈碱配体结合主要结合位点或正构位点的亲和力或影响下游信号传导(MolecularPharmacology,2000,58,194-207；MolecularPharmacology,2002,62,1492-1505)。由此预期mAChRM1的正向别构调节剂(PAM)可用于以选择性方式增强毒蕈碱受体功能，从而避免与活化其它毒蕈碱亚型活化相关的很多潜在副作用(TrendsinPharmacologicalSciences,2009,30,148-155)。mAChRM1PAM化合物已经被研究作为用于与神经障碍相关的认知损伤的潜在疗法，例如痴呆(例如与阿尔茨海默病相关的痴呆)、轻度认知损伤和与年龄相关的认知衰减，并且还用于精神障碍，例如精神分裂症，例如WO2009094279、WO2011075371、WO2012158473、WO2013063549和WO2013091773中所述。可以用作为mAChRM1调节剂起作用的化合物治疗或预防的其它疾病的实例是：亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、术后认知缺陷(POCD)、帕金森病、帕金森痴呆、唐氏综合症、多种形式的轻度认知损伤中的认知缺陷、多种形式的痴呆中的认知缺陷、拳击员痴呆、血管性和额叶痴呆、认知损伤、学习损伤、注意缺陷多动症(ADHD)、注意缺陷综合征(ADS)、与药物滥用包括可卡因滥用相关的认知障碍、与尼古丁戒断相关的认知障碍、孤独症、痴呆、科尔萨科夫综合征中的痴呆、科尔萨科夫综合征、血管性痴呆、与HIV感染相关的痴呆、HIV-1脑病、AIDS脑病、AIDS痴呆复合征、AIDS相关痴呆、重症抑郁障碍、重症抑郁、抑郁、由博纳病毒感染导致的抑郁、由博纳病毒感染导致的重症抑郁、双相躁狂抑郁性障碍、脆性X染色体综合征、孤独症谱系障碍、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、糖尿病神经性疼痛(DNP)、与风湿性关节炎相关的疼痛、异常性疼痛、痛觉过敏、伤害性疼痛、癌症疼痛、精神分裂症的阳性或阴性或认知症状、睡眠障碍、妄想性障碍、分裂情感性障碍、精神分裂样障碍、物质诱导的精神病性精神障碍或谵妄、睡眠紊乱、共核蛋白病(synucleinopathies)、α-共核蛋白病、具有脑铁蓄积的神经变性、帕金森-+综合征、尼皮病、进行性核上麻痹(PSP)、额颞痴呆和与染色体17相关的帕金森综合病(FTDP-17)和其它神经变性疾病。发明概述本发明的目的在于提供为mAChRM1调节剂的化合物，它们可以用作神经障碍、例如阿尔茨海默型痴呆(AD)或路易体痴呆(DLB)的预防或治疗剂。具体地，本发明的目的在于提供为mAChRM1的正向别构调节剂的化合物。本发明涉及一系列可以作为mAChRM1的正向别构调节剂起作用的4-氮杂吲哚衍生物。本发明的具体方面为：-[1]化合物或其药学上可接受的盐，其为N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(3,5-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(2,5-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(3-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-氟-3-甲基苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(2-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-氯苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(2,4-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-氟苄基)-N-(反式-2-羟基环庚基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-氟苄基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氰基-1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氰基-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-(反式-4,4-二氟-2-羟基环己基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-氰基-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-((4’-氟-[1,1’-联苯]-4-基)甲基)-N-(反式-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((1R,2R)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-环己基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(4,4-二氟环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；(S)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；(S)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；(R)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-溴苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-氯苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(3-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-1-((6-氰基吡啶-3-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-氟苄基)-N-(反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-(反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-1-(3-氟苄基)-N-(反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-1-(4-氟苄基)-N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；或7-氯-1-(4-氟苄基)-N-((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺。[2]式(IA)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、卤素、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R2是氢；p是1或2，并且R4各自独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。[3]式(IB)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R2是氢；R4a是氢或卤素；R4b是氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；R4c是氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷基；并且R4d是氢或卤素，其中R4a、R4b、R4c和R4d的至少一个不是氢，并且R4a、R4b、R4c和R4d的不超过两个是氢。[4][3]的化合物或其药学上可接受的盐，其为1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺。[5][3]的化合物或其药学上可接受的盐，其为1-(4-氟-3-甲基苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺。[6][3]的化合物或其药学上可接受的盐，其为1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺。[7][3]的化合物或其药学上可接受的盐，其为1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺。[8][3]的化合物或其药学上可接受的盐，其为1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺。[9][3]的化合物或其药学上可接受的盐，其为N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺。[10][3]的化合物或其药学上可接受的盐，其为1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺。[11][1]至[10]任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于毒蕈碱受体mAChRM1的正向别构调节。[12][1]至[10]任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作阿尔茨海默型痴呆(AD)中的认知损伤改善剂。[13]对症治疗阿尔茨海默型痴呆(AD)中的认知损伤的方法，包括给需要的人个体施用治疗有效量的[1]至[10]任一项的化合物或其药学上可接受的盐。[14][1]至[10]任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作路易体痴呆(DLB)中的认知损伤改善剂。[15]对症治疗路易体痴呆(DLB)中的认知损伤的方法，包括给需要的人个体施用治疗有效量的[1]至[10]任一项的化合物或其药学上可接受的盐。[16]药物组合物，该药物组合物包含[1]至[10]任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。本发明的描述本发明化合物属于通式(I)的化合物组或其药学上可接受的盐，其中环A是非芳族C5-8碳环基或非芳族5至8-元杂环基，其中环A可以任选被一个或多个独立地选自取代基组α的取代基取代；R1是氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；R2是氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；环B是苯基或5至6-元杂芳基；n是0或1；R3是苯基或5至6-元杂芳基，该苯基或杂芳基可以任选被一个或多个独立地选自取代基组α的取代基取代；p是0、1、2、3或4；R4各自独立地是选自取代基组α的基团；选自取代基组α的取代基各自独立地是卤素、羟基、氰基、硝基、-NR5R5、C(O)NR5R5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-S(O)2R5、-NR5S(O)2R5、S(O)2NR5R5、-NR5C(O)R5、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基和C1-6烷氧基各自任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2的取代基取代；并且R5各自独立地是氢或C1-6烷基。某些式(I)化合物能够以立体异构体形式存在。应当理解，本说明书包括式(I)化合物的所有几何和结构异构体及其混合物，包括外消旋体。其互变异构体及其混合物也形成本说明书的方面。某些式(I)化合物可以以溶剂化形式、例如水化形式和非溶剂化形式存在。应当理解本说明书包括式(I)化合物的所有这类溶剂化形式。在式(I)的一个实施方案中，环A是C5-7环烷基或6-元杂环烷基，其中环A任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4羟基烷基的取代基取代。在式(I)的一个实施方案中，环A是任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4羟基烷基的取代基取代的C5-7环烷基。在式(I)的一个实施方案中，环A选自：在式(I)的一个实施方案中，环A是哌啶-4-基或哌啶-3-基，其任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4羟基烷基的取代基取代。在式(I)的一个实施方案中，环A选自：在式(I)的一个实施方案中，环A是四氢吡喃-4-基或四氢吡喃-3-基，其任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4羟基烷基的取代基取代。在式(I)的一个实施方案中，环A选自：-在式(I)的一个实施方案中，环A是式(II)的基团，其中Ra是羟基、甲基或羟基甲基；并且Z是CH2、CF2或O在式(I)的一个实施方案中，环A是在式(I)的一个实施方案中，环A是在式(I)的一个实施方案中，环A是在式(I)的一个实施方案中，R1是氢、卤素、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基。在式(I)的一个实施方案中，R1是氢、氯、氰基、甲基或甲氧基。在式(I)的一个实施方案中，R1是氢、氯、氰基或甲基。在式(I)的一个实施方案中，R2是氢、卤素、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基。在式(I)的一个实施方案中，R2是氢、氰基、甲基或甲氧基。在式(I)的一个实施方案中，R2是氢、氰基或甲基。在式(I)的一个实施方案中，n是0。在式(I)的一个实施方案中，p是1或2，并且R4各自独立地选自卤素、羟基、氰基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。在式(I)的一个实施方案中，环B是苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或吡唑-4-基，其中环B任选被1或2个独立地选自卤素、羟基、氰基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的取代基取代。在式(I)的进一步的实施方案中，环B是苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或吡唑-4-基，其中环B任选被1或2个独立地选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代。在式(I)的一个实施方案中，环B是任选被1或2个独立地选自卤素、羟基、氰基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的取代基取代的苯基。在进一步的实施方案中，环B是任选被1或2个独立地选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代的苯基。在式(I)的一个实施方案中，环B选自：-在式(I)的一个实施方案中，环B是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其中环B任选被1或2个独立地选自卤素、羟基、氰基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的取代基取代。在进一步的实施方案中，环B是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其中环B任选被1或2个独立地选自氟、氯、氰基、甲基和甲氧基的取代基取代。在式(I)的一个实施方案中，环B选自：-在式(I)的一个实施方案中，环B是噻唑-2-基、噻唑-4-基或吡唑-4-基，其中的任一个可以任选被1或2个独立地选自卤素、羟基、氰基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的取代基取代。在式(I)的一个实施方案中，环B选自：-在式(I)的一个实施方案中，n是1。在式(I)的一个实施方案中，环B是式(III)的基团，其中R3是苯基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡唑-1-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基或咪唑-4-基，其中R3任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的取代基取代；p是0或1；并且R4是卤素、羟基、氰基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。在式(I)的一个实施方案中，环B是式(III)的基团，其中R3是任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的取代基取代的苯基；p是0或1；并且R4是卤素、羟基、氰基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。在式(I)的一个实施方案中，环B是：在式(I)的一个实施方案中，环B是式(III)的基团，其中R3是任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的取代基取代的吡啶-4-基或吡啶-2-基；p是0或1；并且R4是卤素、羟基、氰基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。在式(I)的一个实施方案中，环B选自：-在式(I)的一个实施方案中，环B是式(III)的基团，其中R3是任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的取代基取代的吡唑-1-基或吡唑-4-基；p是0或1；并且R4是卤素、羟基、氰基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。在式(I)的一个实施方案中，环B选自：-在式(I)的一个实施方案中，环B是式(III)的基团，其中R3是任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的取代基取代的咪唑-2-基或咪唑-4-基；p是0或1；并且R4是卤素、羟基、氰基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。在式(I)的一个实施方案中，环B选自：-在一个方面，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐，其为N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(3,5-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(2,5-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(3-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-氟-3-甲基苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(2-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-氯苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(2,4-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-氟苄基)-N-(反式-2-羟基环庚基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-氟苄基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氰基-1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氰基-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-(反式-4,4-二氟-2-羟基环己基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-氰基-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-((4’-氟-[1,1’-联苯]-4-基)甲基)-N-(反式-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((1R,2R)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-环己基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(4,4-二氟环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；(S)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；(S)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；(R)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-溴苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-氯苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(3-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-1-((6-氰基吡啶-3-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-氟苄基)-N-(反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-(反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-1-(3-氟苄基)-N-(反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-1-(4-氟苄基)-N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-1-(4-氟苄基)-N-((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-氟-3-甲氧基苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(2-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(3,4-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(3-甲基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(2-氟-4-甲基苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(2,5-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(3,5-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(2-氟-3-甲氧基苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；或N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺。在进一步的方面，本发明提供了式(IA)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、卤素、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R2是氢；p是1或2，并且R4各自独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。在一个实施方案中，本发明提供了式(IA)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、氯、甲基或甲氧基；R2是氢；p是1或2，并且R4各自独立地选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。在进一步的方面，本发明提供了式(IB)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R2是氢；R4a是氢或卤素；R4b是氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；R4c是氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷基；并且R4d是氢或卤素，其中R4a、R4b、R4c和R4d的至少一个不是氢，并且R4a、R4b、R4c和R4d的不超过两个是氢。在一个实施方案中，本发明提供了式(IB)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、氯、甲基或甲氧基；R2是氢；R4a是氢或氟；R4b是氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R4c是氢、氟、甲基、甲氧基或三氟甲基；并且R4d是氢或氟；其中R4a、R4b、R4c和R4d的至少一个不是氢，并且R4a、R4b、R4c和R4d的不超过两个是氢。在进一步的方面，本发明提供了式(IB)化合物或其药学上可接受的盐，其为1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-氟-3-甲基苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；或1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺。在进一步的方面，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐，其为1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺。在进一步的方面，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐，其为1-(4-氟-3-甲基苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺。在进一步的方面，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐，其为1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺。在进一步的方面，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐，其为1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺。在进一步的方面，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐，其为1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺。在进一步的方面，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐，其为N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺。在进一步的方面，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐，其为1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺。式(I)的一个实施方案提供了式(IC)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、卤素、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R2是氢；p是1或2，并且R4各自独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。在式(IC)的一个实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是N-((1S,2S)-4,4-二氟-2-羟基环己基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺。在式(IC)的一个实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是N-((1R,2R)-4,4-二氟-2-羟基环己基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺。本文所用的术语“非芳族C5-8碳环基”表示具有5至8个环碳原子的非芳族环系，包括环烷基环、部分饱和的环和桥环。术语“环烷基”表示饱和碳环。“环烷基”环的实例包括环戊基、环己基和环庚基。本文所用的术语“非芳族5至8-元杂环基”表示具有5至8个环原子的非芳族环系，其中至少一个环原子选自氮、氧和硫，包括杂环烷基环和部分饱和环。术语“杂环烷基”表示饱和杂环。“5至8-元非芳族杂环基”的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和四氢吡喃基。本文所用的术语“杂芳基”表示具有5至6个环原子的芳族环，其中至少一个环原子选自氮、氧和硫。“杂芳基”基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。本文所用的术语“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基。该基团的实例包括直链和支链烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、1-甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,3-二甲基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基。本文所用的术语‘C1-6卤代烷基’表示被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基，其中卤素各自独立地选自氟、氯、溴和碘。C1-6卤代烷基的实例包括CF3(三氟甲基)、CHF2(二氟甲基)、CH2F(一氟甲基)、CH2CF3、CH2CHF2和CH2CH2F。本文所用的术语“C1-6烷氧基”是指包含键合至氧原子的烷基的基团。该基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基、1,2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,1-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基和己氧基。“C1-6卤代烷氧基”基团的实例包括-OCHF2(二氟甲氧基)和-OCF3(三氟甲氧基)。本文所用的术语‘C1-4羟基烷基’表示被1至3个羟基取代的C1-4烷基。C1-4羟基烷基的实例包括-CH2OH(羟基甲基)。在本说明书的上下文中，如果描述基团任选被一个或多个取代基取代，那么该基团可以被取代或未被取代，例如，当被取代时，该基团可以例如被1、2或3个取代基取代。在本说明书中，尽管式(I)化合物的晶体多晶型物可能存在，但是该化合物类似地不限于此，并且可以作为单一晶型或单一晶型的混合物存在。该化合物可以是无水物或水合物。任何这些形式包括在式(I)和本发明的范围内。本说明书还包括同位素标记的化合物，其与式(I)化合物相同，除了一个或多个原子被具有原子量或原子数不同于通常天然发现的原子量或原子数的原子替代。可以掺入本说明书化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟、磷、氯、锝和碘的同位素，例如2H、3H、11C、14C、13N、15O、18F、32P、99mTc、123I和131I。包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本说明书的化合物和所述化合物的药学上可接受的衍生物(例如盐)在本说明书的范围内。本说明书的同位素标记的化合物，例如掺入例如3H和/或14C放射性同位素的那些可以用于药物和/或底物组织分布测定。3H和14C因其易于制备和可检测性而被视为有用的。11C、15O和18F同位素被视为用于PET(正电子发射断层成象术)，并且99mTc、123I和131I同位素被视为用于SPECT(单光子发射计算机断层成象术)，它们均可用于脑成像。用较重的同位素例如2H取代因较大的代谢稳定性而可以提供一些治疗优势，例如体内半衰期增加和剂量需求降低，因此，在一些情况中被视为是有用的。通常可以通过实施在如下方案和/或实施例中公开的方法，通过用易于得到的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂制备本说明书同位素标记的式(I)化合物。本说明书的式(I)的4-氮杂吲哚衍生物可以是药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括Berge,Bighley和Monkhouse,J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19所述的那些。药学上可接受的盐的具体的实例包括无机酸盐(例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐)、有机羧酸盐(例如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐和乳酸盐)、有机磺酸盐(例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐)、氨基酸盐(例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐)、季胺盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)。如果需要，可以通过常规方法将本发明的式(I)化合物转化成药学上可接受的盐。通过一种方法可以制备盐，其中通常用于有机合成化学领域等的方法可以适当组合。该方法的具体实例包括用酸溶液中和滴定本说明书的化合物的游离溶液。在一个实施方案中，本说明书提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。在一个实施方案中，本说明书提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于mAChRM1的正向别构调节。在一个实施方案中，本说明书提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其具有用于治疗或预防神经变性疾病的潜能。在一个实施方案中，本说明书提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其具有用于治疗或预防阿尔茨海默型痴呆(AD)的潜能。在一个实施方案中，本说明书提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作阿尔茨海默型痴呆(AD)中的认知损伤改善剂。在一个实施方案中，本说明书提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备具有用于治疗或预防阿尔茨海默型痴呆(AD)的潜能的药物中的用途。在一个实施方案中，本说明书提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备具有用作阿尔茨海默型痴呆(AD)中认知损伤改善剂的药物中的用途。在一个实施方案中，本说明书提供了具有治疗或预防阿尔茨海默型痴呆(AD)的潜能的方法，该方法包括给需要的人个体施用治疗或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本说明书提供了用于对症治疗阿尔茨海默型痴呆(AD)中的认知损伤的方法，该方法包括给需要的人个体施用治疗量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本说明书提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其具有用于治疗或预防路易体痴呆(DLB)的潜能。在一个实施方案中，本说明书提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作路易体痴呆(DLB)中的认知损伤改善剂。在一个实施方案中，本说明书提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备具有治疗或预防路易体痴呆(DLB)的潜能的药物中的用途。在一个实施方案中，本说明书提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用作路易体痴呆(DLB)中的认知损伤改善剂的药物中的用途。在一个实施方案中，本说明书提供了具有用于治疗或预防路易体痴呆(DLB)的潜能的方法，该方法包括给需要的人个体施用治疗或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本说明书提供了用于对症治疗路易体痴呆(DLB)中的认知损伤的方法，该方法包括给需要的人个体施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本说明书提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其具有用于治疗或预防精神分裂症、包括与精神分裂症相关的认知缺陷的潜能。在另一个实施方案中，本说明书提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备具有用于治疗或预防精神分裂症、包括与精神分裂症相关的认知缺陷的潜能的药物中的用途。在进一步的实施方案中，本说明书提供了具有用于治疗或预防精神分裂症、包括与精神分裂症相关的认知缺陷的潜能的方法，该方法包括给需要的人个体施用治疗或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在本说明书的上下文中，“有效量”是指足以引起对个体的益处或至少引起个体的病情改变的量。本说明书的进一步的方面提供了包含如上述所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体的药物组合物。该组合物可以是任何适合的形式，这取决于预期的施用方法。它可以是，例如用于口服施用的片剂、胶囊剂或液体形式或者用于非肠道施用的溶液剂或混悬剂的形式。可以通过常规方法配制本说明书的4-氮杂吲哚衍生物或其药学上可接受的盐。优选的剂型的实例包括片剂、包衣片剂例如薄膜片剂和糖包衣片剂、精细颗粒剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、糖浆剂、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、泥敷剂和洗剂。这些固体制剂例如片剂、胶囊剂、颗粒剂和散剂通常可以包含0.01至100wt％并且优选0.1至100wt％的本说明书的4-氮杂吲哚衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。例如通过使用常规方法混合通常用作药物制剂的材料并且加入通常使用的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂和校正剂，以及如果需要，加入稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂和抗氧化剂配制活性成分。这类成分的实例包括动物和植物油，例如大豆油、牛油和合成甘油酯；烃，例如液体石蜡、角鲨烷和固体石蜡；酯油，例如肉豆蔻酸辛基十二烷基酯和肉豆蔻酸异丙酯；高级醇，例如十八醇十六醇混合物和山萮醇；有机硅树脂；硅油；表面活性剂，例如聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物，例如羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素；低级醇，例如乙醇和异丙醇；多元醇，例如甘油、丙二醇、双丙二醇和山梨醇；糖，例如葡萄糖和蔗糖；无机粉末，例如硅酐、硅酸镁铝和硅酸铝；和纯水。所用的赋形剂的实例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、结晶纤维素和二氧化硅。所用的粘合剂的实例包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇-聚氧乙烯嵌段共聚物和葡甲胺。所用的崩解剂的实例包括淀粉、琼脂、明胶粉、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶和羧甲基纤维素钙。所用的润滑剂的实例包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅和氢化植物油。所用的着色剂的实例包括允许添加到药物中的那些。所用的校正剂的实例包括可可粉、薄荷醇、empasm、薄荷油、冰片和桂皮粉。显然，成分不限于上述添加剂成分。例如，通过加入作为活性成分的本说明书的4-氮杂吲哚衍生物或其药学上可接受的盐、赋形剂，以及如果需要，加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、校正剂等，然后通过常规方法使该混合物形成散剂、精细颗粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂等制备口服制剂。显然，例如，如果需要，可以给片剂或颗粒剂适当包衣，糖包衣。例如，通过常规方法加入pH调节剂、增溶剂、等渗剂等，以及如果需要，加入增溶剂、稳定剂等制备糖浆剂或注射制剂。注射剂可以是预先制备的溶液或者可以是粉末自身或包含适合的添加剂的粉末，在使用前溶解。注射剂通常可以包含0.01至100wt％并且优选0.1至100wt％的活性成分。此外，用于口服施用的液体制剂例如混悬剂或糖浆剂通常可以包含0.01至100wt％并且优选0.1至100wt％的活性成分。例如，可以通过任何常规方法制备外用制剂，没有特别限制。作为基质材料，可以使用常用于药物、准标准药物、美容化妆品等的任何多种材料。基质材料的实例包括这样的材料，例如动物或植物油、矿物油、酯油、蜡、高级醇、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、粘土矿物质和纯水。如果需要，可以加入pH调节剂、抗氧化剂、鳌合剂、防腐剂和杀真菌剂、着色剂、矫味剂等。此外，如果需要，可以混合这样的成分，例如具有分化诱导作用的成分、血流增强剂、杀菌剂、抗炎剂、细胞活化剂、维生素、氨基酸、保湿剂和角质层分离剂(keratolyticagent)。本说明书的4-氮杂吲哚衍生物或其药学上可接受的盐的剂量根据例如症状程度、年龄、性别、体重、施用方式、盐的类型和疾病的具体类型的不同而改变。通常，将活性成分以约30μg至10g、优选100μg至5g并且更优选100μg至1g/天口服施用于成年人或者通过注射约30μg至1g、优选100μg至500mg并且更优选100μg至300mg/天施用于成年人，分别以一次或几次剂量施用。式(I)化合物可以与其它治疗剂组合应用，例如请求保护用于改变疾病或对症治疗神经障碍例如阿尔茨海默型痴呆(AD)或精神分裂症的药物。因此，在进一步的方面，本说明书提供了药物产品，其包含组合形式的为式(I)化合物或其药学上可接受的盐的第一活性成分和至少一种另外的可用于治疗神经障碍例如阿尔茨海默型痴呆(AD)或精神分裂症的活性成分。在本说明书的一个实施方案中，神经变性性神经障碍是阿尔茨海默型痴呆(AD。这类另外的活性成分的适合的实例可以是针对症状的活性剂，例如M4激动剂或正向别构调节剂(PAMs)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如四氢胺吖啶、盐酸多奈哌齐和利斯的明)、NMDA受体拮抗剂、烟碱受体激动剂或别构调节剂(例如α7激动剂或别构调节剂或者α4β2激动剂或别构调节剂)、PPAR激动剂(例如PPARγ激动剂)、β-位点淀粉样蛋白-β前体蛋白裂解酶1(下文称作BACE1或β-分泌酶)抑制剂5-HT4受体激动剂或部分激动剂、组胺H3拮抗剂、5-HT6受体拮抗剂或5HT1A受体配体和5-HT2A拮抗剂、5-HT7拮抗剂、D1激动剂或PAMs、D2拮抗剂、D4激动剂或PAMs、D5激动剂或PAMs、GABA-Aα5反激动剂或反向别构调节剂(NAMs)、GABA-Aα2/3激动剂或PAMs、mGluR2反激动剂或反向别构调节剂、mGluR5正向别构调节剂、PDE1抑制剂、PDE2抑制剂、PDE4抑制剂、PDE5抑制剂、PDE9抑制剂、PDE10抑制剂、GlyT1抑制剂、DAAO抑制剂、ASC1抑制剂、AMPA调节剂、SIRT1激活剂或抑制剂、AT4拮抗剂、GalR1拮抗剂、GalR3配体、腺苷A1拮抗剂、腺苷A2a拮抗剂、α2A拮抗剂或激动剂、选择性和非选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)或潜在疾病改变剂例如γ分泌酶抑制剂或调节剂、α分泌酶激活剂或调节剂、淀粉样蛋白聚集抑制剂、淀粉样蛋白抗体、tau聚集抑制剂或tau磷酸化/激酶抑制剂、tau去磷酸化/磷酸酶激活剂、促细胞分裂剂活化的蛋白激酶激酶激酶4(MKK4/MEK4/MAP2K4)抑制剂、c-JunN-末端激酶(JNK)抑制剂、酪蛋白激酶抑制剂、MK2(促细胞分裂剂活化的蛋白激酶-活化的蛋白激酶2)抑制剂、MARK(微管亲和调节激酶)抑制剂、CDK5(细胞周期蛋白依赖激酶5)抑制剂、GSK-3(糖原合酶激酶-3)抑制剂和tau-微管蛋白激酶-1(TTBK1)抑制剂。这类其它的治疗剂的进一步的实例可以是钙通道阻断剂、HMG-CoA(3-羟基-3-甲基-戊二酰-CoA)还原酶抑制剂(他汀)和降脂剂、NGF(神经生长因子)模拟物、抗氧化剂、GPR3配体、纤溶酶激活剂、肾胰岛素残基溶酶(NEP)激活剂、IDE(胰岛素降解酶)激活剂、褪黑激素MT1和/或MT2激动剂、TLX/NR2E1(无尾X受体)配体、GluR1配体、RAGE(用于高级糖化终产物的受体)拮抗剂、EGFR(表皮生长因子受体)抑制剂、FPRL-1(甲酰基肽-样受体-1)配体、GABA拮抗剂和MICAL(与casL相互作用的分子)抑制剂例如氧化还原酶(oxoreductase)抑制剂、CB1拮抗剂/反激动剂、非甾体抗炎药(NSAIDs)、抗炎剂(例如可以通过增强或减轻神经炎症用于神经炎症的活性剂)、淀粉样蛋白前蛋白(APP)配体、抗淀粉样蛋白疫苗和/或抗体、促进或增强淀粉样蛋白流出和/或清除的活性剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、EP2拮抗剂、11-βHSD1(羟基类固醇脱氢酶)抑制剂、肝X受体(LXR)激动剂或PAMs、脂蛋白受体-相关蛋白(LRP)模拟物和/或配体和/或增强剂和/或抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂、犬尿氨酸(kynurinicacid)拮抗剂和/或犬尿氨酸氨基转移酶(KAT)抑制剂、孤肽FQ/痛敏肽(NOP)/阿片样物质样受体1(ORL1)拮抗剂、兴奋性氨基酸转运蛋白(EAAT)配体(激活剂或抑制剂)和纤溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1)抑制剂、尼克酸和/或GPR109激动剂或PAMs与降胆固醇剂和/或HMGCoA还原酶抑制剂(他汀)的组合、dimebolin或类似活性剂、抗组胺剂、金属结合/鳌合剂、抗生素、生长激素促分泌剂、降胆固醇剂、维生素E、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇流出促进剂和/或激活剂和胰岛素上调剂。在一个实施方案中，本说明书提供了药物产品，其包含组合形式的为式(I)化合物或其药学上可接受的盐的第一活性成分和至少一种另外的可用于治疗阿尔茨海默型痴呆的活性成分，其选自：·胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐、加兰他敏、利斯的明(rivastigamine)、四氢胺吖啶及其药学上可接受的盐；·NMDA受体拮抗剂，例如美金刚及其药学上可接受的盐；·5-HT6拮抗剂，例如SB-742457及其药学上可接受的盐；和·HMGCoA还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀及其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本说明书提供了药物产品，其包含组合形式的为式(I)化合物或其药学上可接受的盐的第一活性成分和至少一种另外的可用于治疗精神分裂症的活性成分，其选自：-·抗精神病药，例如氯丙嗪、硫利达嗪、美索达嗪、氟奋乃静、配非那静(perphanazine)、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、替沃噻吨(thiothixine)、氟哌啶醇、吗茚酮、洛沙平、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑(aripirazole)、齐拉西酮、氨磺必利及其药学上可接受的盐；和·用作情绪稳定剂的药物，例如锂、丙戊酸、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯、噻加宾及其药学上可接受的盐。可以依次或同时在单独或组合的药物制剂中施用这类组合的单个组分。因此，例如，药物产品可以是例如包含在混合物中的第一和另外的活性成分的药物组合物。或者，例如，药物产品可以包含在分开的药物制剂中的第一和另外的活性成分，适合于同时、依次或分开施用于需要的患者。上文涉及的组合可以方便地以药物制剂的形式呈现使用，并且由此包含如上述所定义的组合以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成本说明书的进一步的方面。当式(I)化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂活性成分组合应用时，每种化合物的剂量可以不同于该化合物单独使用时的剂量。适当的剂量易于由本领域技术人员所理解。因此，本说明书的另外的方面提供了制备药物组合物的方法，该方法包括混合至少一种如上述所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体和/或一种或多种其它治疗或预防活性剂。用于制备本说明书的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的通用方法如下文所述。本领域技术人员应当理解，当制备某些式(I)化合物时，可以通过交替反应步骤顺序和/或并入另外的步骤以改变中间体化合物上的取代基来适当地修饰通用方法。此外，还认为根据通用制备方法制备的式(I)化合物随后可以使用已知的化学方法被转化成其它式(I)化合物。本领域技术人还应当理解，在一些情况中，起始试剂或中间体化合物上的某些官能团例如羟基、羧基或氨基可能需要被保护基保护。因此，如下制备方法可以在一些阶段包括掺入一个或多个保护基。例如，官能团的保护和脱保护描述在如下文献中：‘ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1999)和‘ProtectingGroups’,P.J.Kocienski,GeorgThiemeVerlag(1994)，本文称作参考文献1和2。制备中间体的很多反应方案使用本领域技术人员所公知的化学方法，并且可以在如下参考文献中找到：例如‘OrganicChemistry’,第2版,J.Clayden,N.Greeves和S.Warren,OxfordUniversityPress(2012)和‘March’sAdvancedOrganicChemistry’,第6版,J.March,Wiley-VCH(2007)，本文称作参考文献3和4。此外，本领域技术人员还应当理解，涉及羧基反应的制备方法在一些情况中可以使用等效的烷基酯或酰氯进行。通用制备方法中所述步骤中使用的溶剂的选择可以根据所用具体试剂的不同而改变。除非另有描述，否则对溶剂的选择没有特别限制，只要它不抑制反应，允许试剂溶于其中至一定程度并且在反应过程中是惰性的。通用制备方法:方案1通用制备方法A是由化合物A-(1)作为原料、通过如方案1中所述的步骤A-(i)-步骤A-(v)的多个步骤制备本说明书式(I)化合物的方法。在方案1中，环A、环B、R1、R2、R3、R4、n和p如上述式(I)化合物的方面所定义。例如，PG是适合的氮保护基，例如Boc、CBz或苯基砜。LG是适合的卤素离去基，例如F、Cl、Br、I。式A-(1)化合物是商购可获得的、可以通过文献方法制备或可以通过本领域技术人员公知的方法制备。步骤A-(i):这是通过使适合的卤素取代反应成化合物A-(1)得到化合物A-(2)的步骤。对引入的卤素没有特别限定，只要它允许在产生的衍生物中具有期望的反应性。通常，可以引入溴或碘。引入溴的方法包括US20080009514A1和WO201033980A2中所述的那些，并且引入碘的方法包括WO2011/78984A1、Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,24,6935-6938和Org.Bio.Chem.2011,14,5129-5136中所述的那些。或者，该反应可以在适合的碱的存在下与碘进行。该步骤中使用的溶剂根据所用原料和试剂的不同而改变。溶剂的实例包括有机溶剂，例如N-,N-二甲基甲酰胺或N-,N-二甲基乙酰胺。当需要碱时，所用碱的选择没有特别限定。碱的实例包括无机碱，例如氢氧化钾或氢氧化钠。对反应时间没有特别限定，并且通常为0.5至72小时，典型地0.5至5小时。反应温度根据所用原料、试剂等的不同而改变，并且通常范围为20℃至100℃。步骤A-(ii):这是保护A-(2)中的氮杂吲哚氮以生成A-(3)的步骤。例如，官能团的保护和脱保护描述在参考文献1和2中。该步骤中使用的保护基可以根据原料的不同而改变，并且没有特别限定，只要保护基不干扰即将进行的化合物A-(3)和任何即将保护的衍生物的反应。具体地，当PG＝Boc时，该反应可以使用二碳酸二叔丁酯和适合的碱进行。该步骤中使用的溶剂根据所用原料和试剂的不同而改变，溶剂的实例包括有机溶剂，例如二氯甲烷或四氢呋喃。当需要碱时，碱的选择没有特别限定。碱的实例包括有机碱，例如三乙胺或DIPEA；或无机碱，例如碳酸氢钠或碳酸钾。对反应时间没有特别限定，并且通常为0.5至72小时，典型地为0.5至5小时。反应温度根据所用原料、试剂等的不同而改变，并且通常范围为20℃至100℃。步骤A-(iii):该步骤是通过使用过渡金属介导的在一氧化碳和适合的碱的存在下的偶联反应使化合物A-(3)和胺化合物a-(iii)(环A-NH2)反应得到化合物A-(4)的步骤。本领域技术人员可以理解，这种转化可以通过一定范围的条件进行。例如，可以使用过渡金属催化剂例如钯催化剂例如乙酸钯(II)和XantphosTM按照1:2比例将化合物A-(3)转化成A-(4)。或者，多种其它的相关过渡金属催化剂也可以适合于这种转化，例如四(三苯膦)钯(0)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物、双(三苯膦基)钯(II)二氯化物。所用有机金属催化剂的量相对于原料约为0.001至0.5当量。本领域技术人员可以理解，许多这类催化剂是已知的并且许多这类催化剂能够进行这种转化，并且底物A-(3)或偶联配对物(partner)可以指定哪种催化剂可以使用或不可以使用。上述举出的过渡金属介导的偶联反应需要胺化合物a-(iii)用作偶联配对物。对这类胺没有特别限定。所用的偶联配对物的量没有特别限定并且通常相对于化合物A-(3)为1至5当量。胺化合物a-(iii)是商购可获得的、可以通过文献方法制备或可以通过本领域技术人员公知的方法制备。除上述举出的催化剂和反应配对物外，这些过渡金属介导的反应需要溶剂并且通常需要存在碱或盐。对该反应中使用的溶剂没有特别限定，只要它不抑制反应。溶剂的实例包括苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷等及其混合物。对这类碱或盐没有特别限定。碱或盐的实例包括碱或盐例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钡、碳酸铯、磷酸钾、氟化铯、氟化钾及其溶液；和有机碱，例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。该反应可以在一氧化碳气氛中与通常范围为20至100p.s.i.压力进行。该反应可以在多种温度下进行，例如室温至溶剂回流温度。对反应时间没有特别限定，并且通常为0.5至48小时，典型地为0.5至24小时。步骤A-(iv):这是通过除去保护基由化合物A-(4)得到化合物A-(5)的步骤。将A-(4)转化成A-(5)的适合的条件包括参考文献1和2中所述的那些。例如，a)当PG＝Boc时，可以通过用酸例如在醚或二烷中的TFA或HCl处理将A-(4)转化成A-(5)；b)当PG＝Cbz时，可以通过在钯催化剂的存在下在适合的溶剂中氢化将A-(4)转化成A-(5)；并且c)当PG＝Teoc时，可以通过用氟化物在适合的溶剂中处理将A-(4)转化成A-(5)。步骤A-(v):这是通过在适合的碱的存在下将式a-(v)的烷基卤化物取代反应成化合物A-(5)得到化合物(I)的步骤。在式a-(v)化合物中，X可以是例如Cl或Br。例如，该步骤中的反应可以在本领域和技术人员已知的许多条件下进行，例如在WO2004/31188A1、WO2010/80474A1、WO2012/88469A1或WO2009/32125A1中报道的那些。式a-(v)的烷基卤化物是商购可获得的，可以通过文献方法制备或可以通过本领域技术人员公知的方法制备。该步骤中使用的溶剂根据所用原料和试剂的不同而改变。溶剂的实例包括有机溶剂，例如混合了水的四氢呋喃或无水存在的N-,N-二甲基甲酰胺。对所用的碱没有特别限定，只要它不与烷基卤化物反应。碱的实例包括无机碱，例如碳酸铯或氢氧化钾。对反应时间没有特别限定，并且通常为0.5至72小时，典型地为0.5至5小时。反应温度根据所用原料、试剂等的不同而改变，并且通常范围为20℃至100℃。本发明更具体地参照下列示例性实施例描述。然而，本发明不限于此。实施例中所用的缩略语是本领域技术人员公知的常规缩略语。一些缩略语如下所列：DCM-二氯甲烷TEA-三乙胺EtOAc-乙酸乙酯BOP-(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐DMF-N,N-二甲基甲酰胺HOBt-羟基苯并三唑THF-四氢呋喃Pd(PPh3)4-钯-四(三苯膦)rt-室温TFA-三氟乙酸mCPBA-间-氯过苯甲酸DBU-1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯MeCN-乙腈dppf-1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁Pd(OAc)2-乙酸钯(II)XantPhos-4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨DMSO-二甲亚砜AIBN-2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)HATU-1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐DMAP-4-二甲基氨基吡啶CDCl3-氘代-氯仿prep.-制备型CD3OD-氘代-甲醇MeOH-甲醇LC-MS-液相色谱法-质谱法NMR-核磁共振TBAF–四-正-丁基氟化铵在BrukerAV400、以(报道的)400MHz频率操作的BrukerAvanceIII400光谱仪、以(报道的)600MHz频率操作的BrukerAvanceIII600系列或以(报道的)400MHz频率操作的VarianMERCURY+400上记录1HNMR光谱。以相对于四甲基硅烷的δ单位(ppm)记录质子核磁共振谱中的化学位移，并且以赫兹(Hz)记录偶合常数(J)。使用ACD/SpectrusProcessor(Fujitsu)分析化学位移和偶合常数。将模式指定为s：单峰；d：双峰；t；三重峰；br；宽峰；m；多重峰。使用ChemBioDrawUltra11.0和12.0或E-notebookversion12(PerkinElmer)根据化学结构生成化学名称。中间体化合物中间体4：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的合成(1)中间体1：3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶在室温在氮气中向搅拌的1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(购自CombiBlocksInc.)(5g)和DMF(100mL)的混合物中加入氢氧化钾(9.02g)，然后加入碘(12.89g)，并且将产生的混合物在室温搅拌1小时5分钟，然后倾倒在Na2S2O5.5H2O(4.25g)、水(635mL)和28-30％氢氧化铵(43mL)的混合物上。在冰浴中冷却产生的混合物20分钟，并且过滤由此产生的沉淀，并且用冰水洗涤，然后真空干燥，得到标题化合物(9.18g)。LCMS：m/z245.39[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.17(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H)7.72-7.87(m,2H)8.38(d,J＝4.4Hz,1H)11.74(br.s.,1H)(2)中间体2：3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯在室温在氮气中向搅拌的3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体1)(6g)、4-二甲基氨基吡啶(0.390g)和DCM(60.0mL)的混合物中滴加二碳酸二叔丁酯(8.05g)的DCM(60mL)溶液，并且将该反应体系在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过柱色谱法纯化残留物(正相，100g，BiotageSNAP柱KP-Sil，50mL/分钟，梯度在正己烷中0％至30％EtOAc)，得到期望的化合物(8.21g)。LCMS：m/z345.45[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.69(s,9H)7.31(dd,J＝8.3,4.8Hz,1H)7.99(s,1H)8.33-8.45(m,1H)8.64(dd,J＝4.7,1.2Hz,1H)(3)中间体3：3-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基甲酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯将3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体2)(8g)、(1S,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐(购自GreenchempharmInc.)(5.29g)、乙酸钯(II)(0.157g)、XantPhos(0.807g)、甲苯(210mL)和TEA(9.72mL)放入带有CO气囊并且连接冷凝器的500mL三颈烧瓶中。用CO吹扫该反应混合物，然后加热至80℃，历经周末。将该反应体系冷却至室温，并且倾倒在EtOAc上，用少量THF超声处理反应烧瓶中剩余的固体，将浆液加入到EtOAc有机相中。用水(2×)、然后用盐水洗涤合并的有机相，并且用EtOAc(1×)萃取合并的水相。干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发，得到期望的化合物(8.72g)，粗品时使用。LCMS：m/z360.60[M+H]+。(4)中间体4：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在室温在氮气中向搅拌的3-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基甲酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体3)(8.35g)的DCM(100mL)溶液中加入TFA(50mL)，并且将该反应体系在室温搅拌1.5小时。真空浓缩该反应体系，并且通过柱色谱法纯化残留物(正相，375g，BiotageSNAP柱KP-NH，100mL/分钟，梯度在正己烷中的0％至100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-20％MeOH)，得到期望的化合物(5.64g)。LCMS：m/z260.51[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.18-1.41(m,4H)1.51-1.72(m,2H)1.88(d,J＝9.1Hz,1H)2.04(d,J＝9.4Hz,1H)3.24-3.48(m,1H)3.65-3.80(m,1H)4.79(br.s.,1H)7.24(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H)7.91(d,J＝8.2Hz,1H)8.15(s,1H)8.46(d,J＝4.5Hz,1H)8.81(d,J＝7.5Hz,1H)。中间体13：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的合成(1)中间体5：1H-吡咯并[3,2-b]吡啶4-氧化物在室温在氮气中向搅拌的1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(25g)在DCM(885mL)中的混合物中加入间-氯过苯甲酸(54.8g)在DCM(885mL)中的混悬液。将该反应体系在室温搅拌过夜，此时LC-MS指示完成。过滤粗反应体系，并且将残留物作为在Et2O(1L)中的浆液搅拌30分钟，然后过滤。再将残留物作为在1LEt2O中的浆液搅拌，并且过滤。真空干燥残留物，得到标题化合物(27.9g)，其仍然包含痕量的间-氯苯甲酸，但不经进一步纯化使用。LCMS：m/z135.43[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)ppm6.87(d,J＝3.2Hz,1H)7.23-7.32(m,1H)7.69(s,1H)7.77(d,J＝8.3Hz,1H)8.21(d,J＝6.4Hz,1H)。(2)中间体6：7-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶在室温在氮气中向搅拌的1H-吡咯并[3,2-b]吡啶4-氧化物(中间体5)(27.9g)混合物中加入磷酰氯(85mL)，并且将产生的混合物在氮气中在80℃加热过夜，得到深色溶液，此时，LC-MS指示完成。将该反应体系冷却至室温，并且在剧烈搅拌下缓慢地加入到冰冷的5NNaOH(300mL)中。加入水(50mL)，并且过滤产生的乳状液，并且用水洗涤，得到固体，抽吸干燥，然后高真空干燥，照此使用粗物质。LCMS：m/z153.36[M+H]+。(3)中间体7：7-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶在室温在氮气中向搅拌的7-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体6)(31.7g)在DCM(1.23L)中的混合物中加入苯磺酰氯(39.8mL)、四丁基硫酸氢铵(9.18g)和50％NaOH水溶液(33.2mL)，并且将该反应体系在室温搅拌过夜，此时，LC-MS指示形成期望的产物。加入饱和NaHCO3水溶液(500mL)，分离各层，并且用DCM2×萃取水相，干燥(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发。通过柱色谱法纯化残留物(正相，100g，BiotageSNAP柱KP-Sil，50mL/分钟，梯度在正己烷中的0％至80％EtOAc)，得到期望的产物(14.6g)。LCMS：m/z293.42[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm6.82(d,J＝3.9Hz,1H)7.24-7.29(m,1H)7.50(t,J＝7.8Hz,2H)7.55-7.67(m,1H)7.81(d,J＝3.7Hz,1H)7.84-7.92(m,2H)8.23(d,J＝8.8Hz,1H)。(4)中间体8：7-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶通过置于高度真空中，然后用氮气吹扫(3×)将7-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体7)(16.6g)和Pd(PPh3)4(5g)的混合物脱气。向这些固体中加入THF(251mL)，然后加入2M甲基氯化锌(II)的THF溶液(56.7mL)。将该混合物加热至90℃达2小时，此时，LC-MS指示完全转化成产物。将该反应体系冷却至室温，并且减压除去溶剂。将残留物在500mL乙醚中浆液化30分钟，并且除去上清液，并且浓缩展示。重复该过程3×，并且合并上清液。使残留物在水(500mL)与DCM(500mL)之间分配，分离各层，并且用DCM3×萃取水层。用NaHCO3和盐水洗涤合并的有机相。将合并的醚上清液溶于DCM，用水、NaHCO3和盐水洗涤。将有机相与来自DCM萃取的那些合并，并且照此不经进一步纯化使用产生的产物。LCMS：m/z273.53[M+H+]+。(5)中间体9：7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶在室温向搅拌的7-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体8)(15.44g)的乙醇(1059mL)溶液中加入10％NaOH水溶液(100mL)，并且将该反应体系在70℃加热2小时，此时，LC-MS指示SM消失。将该反应体系冷却至室温，真空减少，倾到在盐水上，用EtOAc(3×)萃取，并且真空蒸发。通过柱色谱法纯化残留物(正相，50g，BiotageSNAP柱KP-Sil，50mL/分钟，梯度在正己烷中的0％至100％EtOAc)，得到期望的产物(3.75g)。LCMS：m/z133.45[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm2.55(s,3H)6.74-6.79(m,1H)6.96(d,J＝4.9Hz,1H)7.45(t,J＝2.7Hz,1H)8.38(d,J＝4.7Hz,1H)8.77(br.s.,1H)。(6)中间体10：3-碘-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶在室温在氮气中向搅拌的7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体9)(3.65g)的THF(219mL)溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(6.83g)，并且将该反应体系在室温在氮气中搅拌过夜，此时，LC-MS指示完成。然后真空减少该反应体系，溶于MeOH，并且上样至20gSCX-2柱，用5CVMeOH洗涤。通过用5CV2MNH3/MeOH洗涤洗脱产物，并且合并包含氨的级分，并且真空减少，得到期望的化合物。合并MeOH级分，并且真空减少，溶于MeOH，上样至新鲜的20gSCX-2柱，用5CVMeOH洗涤，然后用5CV2MNH3/MeOH洗脱。将包含氨的级分与来自首批SCX-2柱的那些合并，并且真空减少，得到期望的化合物(5.756g)。LCMS：m/z259.41[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)ppm2.58(s,3H)7.07(d,J＝4.9Hz,1H)7.65(s,1H)8.25(d,J＝4.7Hz,1H)。(7)中间体11：3-碘-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯在室温在氮气中向搅拌的3-碘-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体10)(1.355g)和4-二甲基氨基吡啶(83mg)在DCM(12.84mL)中的混合物中滴加二碳酸二叔丁酯(1.719g)的DCM(5mL)溶液，并且将该反应体系搅拌过夜，此时，LC-MS指示完成。真空减少该反应体系，并且通过柱色谱法纯化残留物(正相，10g，BiotageSNAP柱KP-Sil，12mL/分钟，梯度在正己烷中的0％至20％EtOAc)，得到期望的化合物(1.706g)。LCMS：m/z359.46[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.67(s,9H)2.73(s,3H)7.10(d,J＝4.8Hz,1H)7.95(s,1H)8.49(d,J＝4.8Hz,1H)。(8)中间体12：3-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基甲酰基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯将(1S,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐(1.096g)、XantPhos(251mg)、3-碘-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体11)(2.588g)、乙酸钯(II)(49mg)、甲苯(46.2mL)和TEA(3.02mL)放入密封的连接CO气囊的微波小瓶中。用CO吹扫微波管，然后加热至80℃过夜，此时，LC-MS指示完成。然后将该反应体系冷却至室温，并且通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。然后在EtOAc中超声处理烧瓶底部的残留物，并且通过相同的硅藻土垫过滤。真空减少滤液。将残留物溶于MeOH(5mL)，并且上样至SCX-2柱，用5CVMeOH洗涤，然后用5CV2MNH3/MeOH洗脱。合并包含NH3的级分，并且真空减少。通过柱色谱法纯化残留物(正相，25g，BiotageSNAP柱KP-Sil，25mL/分钟，梯度在己烷中的0％至100％EtOAc，然后在己烷中的0％至100％EtOAc)，得到期望的产物(2.147g)。LCMS：m/z374.62[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.24-1.57(m,4H)1.67(s,9H)1.79(d,J＝10.2Hz,2H)2.14(d,J＝11.4Hz,2H)2.76(s,3H)3.60(d,J＝4.3Hz,1H)3.89(br.S.,1H)7.13(d,J＝4.8Hz,1H)8.40(d,J＝5.0Hz,1H)8.57(br.s.,1H)9.43(d,J＝6.2Hz,1H)(9)中间体13：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在室温在氮气中向搅拌的3-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基甲酰基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体12)(2.147g)的1,4-二烷(5mL)溶液中加入4MHCl/二烷(10mL)，并且将该反应体系在室温搅拌2小时。通过LC-MS证实反应不完全，因此再加入20mL4MHCl/二烷，并且将该反应体系在室温搅拌过夜。通过LC-MS证实不完全，因此再加入20mL4MHCl/二烷，并且将该反应体系在室温搅拌8小时，此时，LC-MS指示完成。然后真空减少该反应体系，溶于MeOH(5mL)，并且上样至SCX-2柱，用5CVMeOH洗涤。然后用2MNH3/MeOH洗脱产物，并且合并包含NH3的级分，并且真空减少，得到期望的化合物(1.493g)，照此不经进一步纯化使用。LCMS：m/z274.56[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.24-1.61(m,4H)1.78(d,J＝7.9Hz,2H)2.06-2.26(m,2H)2.52(s,3H)3.63(td,J＝9.9,4.4Hz,1H)3.86-4.01(m,1H)6.84(d,J＝4.9Hz,1H)8.03(br.s.,1H)8.23(d,J＝4.9Hz,1H)9.24(d,J＝6.9Hz,1H)11.00(br.s.,1H)中间体17：7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的合成(1)中间体14：7-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶向7-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体6)(3g)和DMF(46.4mL)的混合物中加入KOH(4.19g)和I2(5.49g)，并且保持在室温搅拌1小时。然后将该反应混合物加入到在冰浴中冷却的亚硫酸氢钠(2.5g)、水(370mL)和28-30％NH4OH(25mL)的溶液中。通过过滤收集形成的沉淀，得到期望的化合物(4.99g)。LCMS：m/z279.32[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.36(d,J＝5.0Hz,1H)7.93(s,1H)8.35(d,J＝5.0Hz,1H)12.32(br.s.,1H)(2)中间体15：7-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯向7-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体14)(4.99g)和DMAP(285mg)在DCM(43.4mL)中的混合物中滴加二碳酸二-叔丁酯(5.87g)的DCM(10mL)溶液，并且将该反应混合物保持在室温搅拌4小时20分钟。真空蒸发该反应混合物，然后上样至在DCM中的柱(正相，100g，BiotageSNAP柱KP-Sil，53mL/分钟，梯度在正己烷中的0-5％EtOAc)，得到期望的化合物(6.04g)。LCMS：m/z379.37[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.68(s,9H)7.35(d,J＝5.1Hz,1H)7.99(s,1H)8.51(d,J＝5.1Hz,1H)(3)中间体16：7-氯-3-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基甲酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯将7-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体15)(6.04g)、Pd(OAc)2(107mg)、(1S,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐(3.63g)、XantPhos(554mg)、甲苯(144mL)和TEA(6.67mL)加入到配备回流冷凝器的2-颈圆底烧瓶中。将其用CO吹扫，并且在80℃在CO气囊中搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释，并且转入分液漏斗。通过超声处理将微波管中的剩余的固体溶于THF，并且加入到EtOAc层中。用水(2×)和盐水洗涤有机层。用EtOAc萃取合并的水层，并且经MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并且真空蒸发，得到固体(8.48g)，不经进一步纯化使用粗品。LCMS：m/z394.57[M+H]+。(4)中间体17：7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺向7-氯-3-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基甲酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体16)(1.03g)的DCM(5.47mL)溶液中滴加TFA(10.92mL)，并且保持在室温搅拌1小时。真空蒸发溶剂，然后保持在高度真空中15分钟，得到油状物。将其溶于DCM，并且用柱色谱法纯化(正相，55g，BiotageSNAP柱KP-NH，25mL/分钟，梯度在正己烷中的0-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-20％MeOH)，得到期望的化合物(529mg)LCMS：m/z294.53[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm0.85-2.70(m,8H)3.64(td,J＝10.1,4.5Hz,1H)3.83-4.09(m,1H)4.68(br.s,1H)7.11(d,J＝5.0Hz,1H)8.15(br.s.,1H)8.27(d,J＝5.0Hz,1H)8.93(d,J＝7.1Hz,1H)10.15(br.s.,1H)中间体18：1-(4-氟苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成在室温在氮气中向冰冷的搅拌的3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体1)(500mg)的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)溶液中分批加入氢化钠(98mg)，并且将该反应体系搅拌10分钟。滴加在DMA(5mL)中的1-(溴甲基)-4-氟苯(0.26mL)，并且将该反应体系在室温搅拌过夜，此时，LC-MS指示存在期望的产物。用EtOAc稀释该反应体系，用水(2×)、盐水(2×)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发。通过柱色谱法纯化残留物(正相，25g，BiotageSNAP柱KP-Sil，25mL/分钟，梯度在正己烷中的0％至50％EtOAc)，得到期望的产物(649mg)。LCMS：m/z353.39[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm5.31(s,2H)6.98-7.20(m,5H)7.45(s,1H)7.54(d,J＝8.2Hz,1H)8.59(d,J＝4.5Hz,1H)中间体21：4-(1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成(1)中间体19：1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸4-氟苄酯在室温在氮气中向搅拌的1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(购自OntarioChemicalsInc.)(771mg)的DMF(100mL)溶液中加入K2CO3(1314mg)，并且将该反应体系在室温搅拌5分钟。然后一次性加入1-(溴甲基)-4-氟苯(1.13mL)，并且将该反应体系在室温搅拌过夜，此时，LC-MS指示主要存在期望的产物。然后用水(35mL)稀释该反应体系，并且搅拌10分钟，然后过滤。收集残留物，并且共沸干燥，得到粗产物(1.314g)，照此不经进一步纯化使用。LCMS：m/z379.54[M+H]+。(2)中间体20：1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸向1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸4-氟苄酯(中间体19)(1.314g)的THF(14.42mL)和水(4.12mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(0.097mL)，并且将该反应体系加热至回流，并且搅拌4小时，然后冷却至室温，并且搅拌过夜，此时，LC-MS指示SM消失，以及存在期望的产物。然后通过滴加2MHCl中和该反应体系，然后共沸干燥。将残留物(939mg)照此不经进一步纯化使用。LCMS：m/z271.51[M+H]+。(3)中间体21：4-(1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在室温在氮气中向搅拌的1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(中间体20)(110mg)的DMF(2.1mL)溶液中加入HATU(248mg)和TEA(0.11mL)。将该化合物保持搅拌15分钟，并且导入4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(82mg)。将该反应体系保持在室温搅拌过夜，此时，LC-MS指示完成。将该反应混合物转入分液漏斗，并且加入EtOAc和水。分离各相，并且用EtOAc将水相萃取2次。合并有机相，用盐水洗涤，并且真空除去溶剂。通过柱色谱法纯化残留物(正相，25g，BiotageSNAP柱KP-Sil，25mL/分钟，梯度在己烷中的0％至100％EtOAc，然后0-15％MeOH/EtOAc)，得到不纯的产物(184mg)，照此不经进一步纯化使用。LCMS：m/z453.66[M+H]+。中间体27：7-氰基-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的合成(1)中间体22：1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-腈用氮气吹扫7-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体7)(1.0g)、Pd(PPh3)4(0.50g)、氰化锌(0.50g)和DMF(10mL)的混合物，然后在130℃微波处理0.5小时。然后用EtOAc稀释该反应混合物，用水洗涤，过滤不溶固体，并且分离各层。用更多的水(2×)、盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发，并且通过柱色谱法纯化残留物(正相，梯度在正己烷中的0％至50％EtOAc)，然后是制备型LCMS，得到纯的期望的化合物(0.88g)。LCMS：m/z284.43[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm7.01(d,J＝3.8Hz,1H)7.45-7.67(m,4H)8.04(d,J＝7.7Hz,2H)8.14(d,J＝3.8Hz,1H)8.55-8.66(m,1H)。(2)中间体23：1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-腈将1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-腈(中间体22)(6.00g)、EtOH(400mL)和10％NaOH水溶液(9mL)的混合物在80℃加热0.5小时。冷却该反应混合物，蒸发至干，并且将固体溶于EtOAc，用盐水(2×)洗涤，并且用EtOAc(3×)洗涤盐水萃取物，干燥合并的有机相(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发。将产生的固体混悬于DCM中，过滤，并且用更多的DCM洗涤，得到期望的化合物(2.02g)。蒸发DCM洗涤液，并且通过柱色谱法纯化残留物(正相，50g二氧化硅，梯度在正己烷中的0％至50％EtOAc)，得到更多期望的化合物(197mg)。LCMS：m/z144.40[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm6.77(d,J＝1.7Hz,1H)7.57(d,J＝4.8Hz,1H)7.86(t,J＝2.8Hz,1H)8.50(d,J＝4.8Hz,1H)12.36(br.s.,1H)。(3)中间体24：3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-腈向1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-腈(中间体23)(2.20g)和DMF(36.3mL)的混合物中加入KOH(3.28g)，然后加入碘(4.29g)，然后将该反应混合物在室温搅拌1小时15分钟。然后用EtOAc(300mL)稀释，用水(3×80mL)、然后用盐水(2×80mL)洗涤。向合并的水相中加入EtOAc，导致沉淀形成，过滤，用水、然后用EtOAc洗涤，得到期望的化合物(1.42g)。用EtOAc(3×)萃取合并的水相，然后干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发，得到更多期望的化合物(2.49g)。LCMS：m/z270.37[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.68(d,J＝4.9Hz,1H)8.07(s,1H)8.56(d,J＝4.8Hz,1H)12.83(br.s.,1H)(4)中间体25：7-氰基-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯历经2分钟，向3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-腈(中间体24)(3.91g)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.23g)在DCM(35mL)中的混合物中滴加二碳酸二-叔丁酯(4.76g)的DCM(35mL)溶液，并且将该反应混合物保持在室温搅拌1小时。蒸发溶剂，并且通过柱色谱法纯化残留物(正相，100g二氧化硅，梯度在正己烷中的0％至40％EtOAc)，得到期望的化合物(4.92g)。LCMS：m/z370.39[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.73(s,9H)7.63(d,J＝4.9Hz,1H)8.08(s,1H)8.74(d,J＝4.9Hz,1H)。(5)中间体26：7-氰基-3-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基甲酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯将7-氰基-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体25)(4.92g)、乙酸钯(II)(90mg)、(1S,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐(3.03g)、XantPhos(0.46g)、甲苯(121mL)和TEA(5.57mL)加入到单颈圆底烧瓶中。用CO吹扫，并且在80℃在CO中搅拌5小时。用EtOAc稀释该反应混合物，并且转入分液漏斗。通过超声处理将微波管中的剩余的固体溶于THF中，并且加入到分液漏斗中。用水(2×)、然后用盐水洗涤合并的有机层。用EtOAc(2×)萃取合并的水层，并且经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，并且真空蒸发，得到粗的期望的化合物，照此不经进一步纯化使用。LCMS：m/z385.65[M+H]+，m/z285.56[M+H-Boc]+。(6)中间体27：7-氰基-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将7-氰基-3-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基甲酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体26)(5.12g)、DCM(57.3mL)和TFA(28.6mL)的混合物搅拌1小时。蒸发溶剂，并且通过柱色谱法纯化残留物(正相，110g氨基二氧化硅，梯度在正己烷中的0％至100％EtOAc，然后梯度在EtOAc中的0％至20％MeOH)，然后再通过柱色谱法纯化(正相，110g氨基二氧化硅，梯度在正己烷中的0％至100％EtOAc，然后梯度在EtOAc中的0％至20％MeOH)，得到纯的期望的化合物(2.66g)。蒸发混合级分，再通过柱色谱法纯化(正相，55g氨基二氧化硅，梯度在正己烷中的0％至100％EtOAc，然后梯度在EtOAc中的0％至20％MeOH)，得到更多的纯的期望的化合物(649mg)。LCMS：m/z285.52[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.15-1.37(m,4H)1.57-1.72(m,2H)1.84-1.92(m,1H)1.98-2.08(m,1H)3.37-3.45(m,1H)3.67-3.76(m,1H)7.75(d,J＝4.9Hz,1H)8.32(d,J＝2.7Hz,1H)8.52-8.60(m,1H)8.66(d,J＝4.8Hz,1H)13.04(br.s.,1H)。中间体33：反式-2-氨基-5,5-二氟环己醇的合成(1)中间体28：4，4-二氟环己醇在0℃向搅拌的氢化锂铝溶液(46.6mL，4M在乙醚中)中滴加4,4-二氟环己酮(购自ManchesterOrganics)(25g)的乙醚(250mL)溶液。添加后，将该反应混合物温至室温，并且搅拌30分钟。向该反应混合物中滴加水(7mL)，然后加入15％氢氧化钠水溶液(7mL)，然后加入水(21mL)。过滤出产生的固体，并且用乙醚洗涤。干燥滤液(MgSO4)，过滤，并且蒸发，得到标题化合物(28.38g)。1HNMR(600MHz,CDCl3)ppm1.69-1.78(m,2H)1.80-1.93(m,4H)2.08-2.17(m,2H)3.73(q,J＝7.0Hz,1H)3.93(m,1H)(2)中间体29：甲磺酸4,4-二氟环己酯在0℃在氮气中向4,4-二氟环己醇(中间体28)(28.38g)在无水DCM(200mL)和TEA(34.6mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(17.87mL)，并且将产生的混合物温至室温。1.5小时后，加入TEA(14.51mL)，并且继续搅拌1小时。再加入TEA(14.51mL)和甲磺酰氯(8.12mL)，并且继续搅拌30分钟。用饱和氯化铵水溶液使该混合物猝灭，并且搅拌5分钟，分离各层。用氯化铵水溶液洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。通过柱色谱法纯化残留物(正相，BiotageSNAP柱KP-Sil，梯度在戊烷中的0％至60％乙醚)，得到标题化合物(46.21g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.87-2.22(m,8H)3.05(s,3H)4.92(d,J＝2.3Hz,1H)(3)中间体30：4,4-二氟环己-1-烯将DBU(39.0mL)加入到甲磺酸4,4-二氟环己酯(中间体29)(36.95g)，并且将该混合物在搅拌下加热至100℃达1.5小时。通过在沸点96℃在760mmHg蒸馏分离标题化合物(11.28g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm2.01(tt,J＝13.9,6.7Hz,2H)2.21-2.39(m,2H)2.52(t,J＝14.5Hz,2H)5.48-5.65(m,1H)5.67-5.82(m,1H)(4)中间体31：3,3-二氟-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷在0℃向4,4-二氟环己-1-烯(中间体30)(11.25g)的DCM(120mL)溶液中分批加入mCPBA(42.7g)。添加后，将该反应混合物温至室温，并且搅拌过夜。加入饱和亚硫酸钠水溶液，并且通过过滤收集产生的固体。使滤液在DCM与水之间分配，并且用DCM反萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液(2×)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并且蒸发，得到标题化合物(16.87g)。1HNMR(600MHz,CDCl3)ppm1.79-1.92(m,2H)2.03-2.12(m,1H)2.22-2.46(m,3H)3.18-3.22(m,1H)3.24(m,1H)(5)中间体32：反式-2-叠氮基-5,5-二氟环己醇向(R,R)-N,N-双(3,5-二-叔丁基亚水杨酰基)-1,2-环己烷二氨基铬(III)氯化物(1.204g)在乙醚(30mL)中的混悬液中加入3,3-二氟-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷(中间体31)(12.77g)，并且将该反应混合物搅拌15分钟。向该反应混合物中加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(13.27mL)，并且将产生的溶液在室温搅拌过夜。蒸发该混合物，并且使残留物应用在正相BiotageSNAPKP-Sil柱上。用在己烷中的40％醚洗脱，得到油状物，将其溶于甲醇(30mL)中，并且用(+/-)-10-樟脑磺酸(1.106g)处理。将该混合物在室温搅拌30分钟，然后蒸发。通过柱色谱法纯化残留物(正相，BiotageSNAP柱KP-Sil，梯度在正己烷中的0％至30％乙醚)，得到标题化合物(4.40g)。1HNMR(600MHz,CDCl3)ppm1.61-1.71(m,1H)1.76-1.93(m,2H)2.08(m,1H)2.13-2.23(m,1H)2.32(br.s.,1H)2.42-2.53(m,1H)3.30-3.41(m,1H)3.69-3.74(m,1H)(6)中间体33：反式-2-氨基-5,5-二氟环己醇向反式-2-叠氮基-5,5-二氟环己醇(中间体32)(4.35g)的甲醇(50mL)溶液中加入10％湿钯炭(500mg)，并且在氢气气氛中搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤残留物，用甲醇洗涤，并且蒸发。将残留物溶于甲醇，并且通过另外的硅藻土垫、PTFE滤膜过滤，然后蒸发，并且用SCX-2柱纯化，得到标题化合物(3.37g)。1HNMR(600MHz,CDCl3)ppm1.36-1.50(m,1H)1.67-2.17(m,7H)2.41-2.60(m,2H)3.36-3.46(m,1H)中间体37：顺式-2-氨基-5,5-二氟环己醇的合成(1)中间体34：5,5-二氟-2,2-二甲氧基环己醇向4,4-二氟环己酮(购自ManchesterOrganics)(7.0g)的甲醇(70mL)溶液中加入氢氧化钾(7.03g)。将该混合物冷却至0℃，然后历经60分钟加入碘(14.6g)的甲醇(140mL)溶液。使该反应混合物恢复至室温，并且再搅拌18小时。然后真空浓缩，重新混悬于DCM(100mL)，并且通过滤膜。向滤液中加入活性炭(3g)。将产生的混悬液在室温搅拌60分钟，然后通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液至约10mL，然后通过柱色谱法纯化(正相，100g，BiotageSNAP柱KP-Sil，50mL/分钟，梯度在DCM中的0％至10％甲醇)，得到期望的化合物(5.28g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.78-2.27(m,6H)3.29(s,3H)3.31(s,3H)3.99(br.s,1H)。(2)中间体35：2-(苄基氧基)-4,4-二氟环己酮在0℃在氮气气氛中向5,5-二氟-2,2-二甲氧基环己醇(中间体34)(1.6g)的DMF(30mL)溶液中按照分批方式加入氢化钠(391mg，60wt％)。将该混合物在0℃搅拌30分钟。加入苄基溴(1.67g)，使该反应混合物恢复至室温，并且继续搅拌19小时。用水稀释该反应混合物，并且萃取入EtOAc(2×)。用水(3×)、然后用盐水(1×)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，并且真空蒸发。通过柱色谱法纯化残留物(正相，100g，BiotageSNAP柱KP-Sil，50mL/分钟，梯度在己烷中的0％至20％EtOAc)，得到期望的化合物(2.65g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm2.25(m,2H)2.43(m,1H)2.58(m,2H)2.75(m1H)4.15(dd,J＝11.7,6.6Hz,1H)4.52(d,J＝11.7Hz,1H)4.86(d,J＝11.7Hz,1H)7.33(m,1H)7.38(m,4H)。(3)中间体36：顺式-2-(苄基氧基)-4,4-二氟-N-((S)-1-苯基乙基)环己胺在氮气气氛中向2-(苄基氧基)-4,4-二氟环己酮(中间体35)(2.0g)的1,2-二氯乙烷(75mL)溶液中加入(S)-1-苯乙胺(1.11g)，然后加入乙酸(0.48mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.65g)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。然后用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，用水稀释，并且萃取入EtOAc(2×)。用水(3×)、然后用盐水(1×)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，并且真空蒸发。通过柱色谱法纯化残留物(正相，100g，BiotageSNAP柱KP-Sil，50mL/分钟，梯度在己烷中的0％至20％EtOAc)，以分离期望的化合物，为具有顺式相对立体化学、但未知绝对构型的单一对映异构体(1.68g)。LCMS：m/z346.59[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.33(d,J＝6.3Hz,3H)1.38(br.s,1H),1.57(m,2H),1.68(br.s,1H),2.03(m,2H)2.36(m,1H)2.98(br.s,1H),3.69(q,J＝6.6Hz,1H)3.73(m,1H)4.54(d,J＝11.8Hz,1H)4.65(d,J＝11.8Hz,1H)7.34(m,10H)。(4)中间体37：顺式-2-氨基-5,5-二氟环己醇向顺式-2-(苄基氧基)-4,4-二氟-N-((S)-1-苯基乙基)环己胺(中间体36)(1.68g)的甲醇(50mL)溶液中加入Pearlman催化剂(342mg，20wt％，50％H2O)。将该混合物依次用氮气吹扫和真空，然后在室温在氢气气氛中搅拌。6小时(172mg)和18小时(342mg)后在适当氮气吹扫的同时加入另外的催化剂，在再导入氢气气氛前真空。24小时后，使该反应混合物通过硅藻土垫，并且真空蒸发。将残留物再溶于甲醇。加入Pearlman催化剂(342mg)，并且用氮气吹扫该混合物，在再应用氢气气氛之前真空。20小时后，使该反应混合物通过硅藻土垫，并且真空蒸发。用DCM洗涤残留物，然后风干，得到期望的化合物，为具有顺式相对立体化学。但未知绝对构型的单一对映异构体(383mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.75(m,1H)1.92(m,2H)2.11(m,3H)4.01(br.s,1H)5.71(d,J＝3.7Hz,1H)7.99(br.s,3H)。中间体45：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的合成(1)中间体38：2-溴-4-甲氧基吡啶-3-胺历经30秒，向4-甲氧基吡啶-3-胺(购自ArkPharmInc.)(3g)的浓HCl(22.17mL)溶液中滴加溴(1.49mL)，并且将该混合物在室温搅拌1小时，并且将该混合物在室温搅拌1小时，然后历经周末在55℃搅拌。将该反应混合物冷却至室温，然后倾入冰(250g)中。加入浓NH4OH，直到该溶液的pH为碱性(pH～9)。然后将产生的溶液在H2O与EtOAc之间分配，并且分离两层。用EtOAc(2×)萃取水层，并且用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发，得到固体，将其溶于DCM中，并且通过柱色谱法纯化(正相，100g，BiotageSNAP柱KP-Sil，50mL/分钟，梯度在正己烷中的0-20％EtOAc)，得到期望的产物(2.74g)。LCMS：m/z203.37[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm3.93(s,3H)3.95-4.60(br.s.,2H)6.69(d,J＝5.4Hz,1H)7.76(d,J＝5.3Hz,1H)(2)中间体39：(2-溴-4-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸乙酯向冰冷的2-溴-4-甲氧基吡啶-3-胺(中间体38)(2.74g)的吡啶(102mL)溶液中滴加氯甲酸乙酯(1.91mL)，然后在室温搅拌45分钟。用冰浴冷却该反应混合物，并且加入更多的氯甲酸乙酯(9mL)，并且将该混合物保持在室温搅拌过夜。用EtOAc稀释该反应混合物，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用EtOAc萃取水层，并且用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，并且真空蒸发，得到固体。通过LC-MS在水层中观察到产物，由此用EtOAc(3×)反萃取，并且真空蒸发，得到固体，将其与上述固体合并，溶于DCM，并且通过柱色谱法纯化(正相，50g，BiotageSNAP柱KP-Sil，50mL/分钟，梯度在正己烷中的10-70％EtOAc)，得到期望的产物(2.35g)。LCMS：m/z275.43[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.32(t,J＝7.1Hz,3H)3.93(s,3H)4.24(q,J＝7.1Hz,2H)6.06(br.s.,1H)6.86(d,J＝5.6Hz,1H)8.19(d,J＝5.6Hz,1H)(3)中间体40：(4-甲氧基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-基)氨基甲酸乙酯向安装冷凝器的圆底烧瓶中加入在干燥THF(48.2mL)中的(2-溴-4-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸乙酯(中间体39)(2.6g)、TEA(2.60mL)、双(三苯膦)钯(II)氯化物(332mg)、CuI(144mg)和TMS-乙炔(1.84g)，并且历经周末在60℃在N2中加热。真空蒸发该混合物，得到固体，将其溶于DCM中，并且通过柱色谱法纯化(正相，50g，BiotageSNAP柱KP-Sil，50mL/分钟，梯度在正己烷中的0-40％EtOAc)，得到期望的产物(2.16g)。LCMS：m/z293.55[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm0.28(s,9H)1.32(t,J＝7.0Hz,3H)3.92(s,3H)4.24(q,J＝7.1Hz,2H)6.18(br.s.,1H)6.84(d,J＝5.5Hz,1H)8.34(d,J＝5.5Hz,1H)(4)中间体41：7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶将TBAF(8.25mL)(1M在THF中)加入到(4-甲氧基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-基)氨基甲酸乙酯(中间体40)(2.01g)的THF(9.63mL)溶液中，并且在70℃在N2中回流4小时45分钟。将该反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc(200mL)稀释，并且用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤。用EtOAc(2×40mL)萃取水层，并且经MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并且真空蒸发，得到油状物，将其溶于EtOAc溶液，并且通过柱色谱法纯化(正相，50g，BiotageSNAP柱KP-Sil，50mL/分钟，在己烷中的80％EtOAc，然后在EtOAc中的0-5％MeOH)，得到期望的产物(579mg)。LCMS：m/z149.45[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)ppm4.05(s,3H)6.55(br.s.,1H)6.77(br.s.,1H)7.43(d,J＝2.5Hz,1H)7.89-8.61(m,1H)(5)中间体42：3-碘-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶向7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体41)(102mg)和DMF(3mL)的混合物中加入KOH(147mg)和I2(192mg)，并且保持在室温搅拌90分钟。用MeOH稀释粗产物，并且用SCX-2柱纯化(依次用MeOH、H2O、MeOH洗涤，并且用2M甲醇氨(methanolicammonia)洗涤产物)。真空蒸发该溶液，得到期望的产物(178mg)。LCMS：m/z275.37[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)ppm4.07(s,3H)6.85(d,J＝5.6Hz,1H)7.53(s,1H)8.27(d,J＝5.5Hz,1H)(6)中间体43：3-碘-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯历经30秒向3-碘-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体42)(1.01g)和DMAP(58.7mg)的DCM(8.9mL)混悬液中滴加二碳酸二-叔丁酯(1.21g)的DCM(2mL)溶液，并且将该反应混合物保持在室温搅拌过夜。真空蒸发该反应混合物，然后上样至在DCM中的柱上(正相，25g，BiotageSNAP柱KP-Sil，25mL/分钟，梯度在正己烷中的0-30％EtOAc)，得到期望的产物(1.18g)。LCMS：m/z375.44[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.65(s,9H)4.02(s,3H)6.82(d,J＝5.5Hz,1H)7.93(s,1H)8.51(d,J＝5.6Hz,1H)(7)中间体44：3-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基甲酰基)-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯将3-碘-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体43)(924mg)、Pd(OAc)2(33mg)、(1S,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐(562mg)、XantPhos(169mg)、甲苯(22mL)和TEA(1.03mL)加入到圆底烧瓶中。用CO吹扫，并且在80℃在CO中搅拌过夜。用EtOAc(250mL)稀释该反应混合物，并且用水(2×70mL)和盐水(70mL)洗涤。用EtOAc(70mL)萃取合并的水层，并且经MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并且真空蒸发，得到固体(1.22g)，照此不经进一步纯化使用。LCMS：m/z390.65[M+H]+。(8)中间体45：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺向3-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基甲酰基)-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体44)(312mg)的DCM(2mL)溶液中滴加TFA(3.3mL)，并且保持在室温搅拌1小时15分钟。真空蒸发溶剂，得到油状物，将其溶于DCM，并且用柱色谱法纯化(正相，28g，BiotageSNAP柱KP-NH，25mL/分钟，梯度在EtOAc中的0-5％MeOH)，得到期望的产物(157mg)。LCMS：m/z290.56[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.05-2.23(m,8H)3.58(td,J＝9.9,4.5Hz,1H)3.82-3.97(m,1H)4.02(s,3H)6.63(d,J＝5.5Hz,1H)8.01(s,1H)8.32(d,J＝5.5Hz,1H)9.11(d,J＝6.6Hz,1H)中间体49：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的合成(1)中间体46：3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶向5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(购自CombiblocksInc.)(500mg)和DMF(8mL)中的混合物中加入KOH(719mg)，然后加入碘(942mg)，然后将该混合物搅拌2小时。用EtOAc稀释，用水(3×)、盐水(2×)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发，得到粗产物(925mg)，不经进一步纯化用于下一步。LCMS：m/z275.66[M+H]+。(2)中间体47：3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯向3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体46)(925mg)、4-二甲基氨基吡啶(54mg)和DCM(7.2mL)的混合物中滴加二碳酸二叔丁酯(1.1g)的DCM(4mL)溶液，并且将该反应混合物搅拌1小时15分钟。然后蒸发溶剂，并且通过柱色谱法纯化残留物(正相，28g氨基二氧化硅，50g二氧化硅，BiotageSNAP柱KP-Sil，梯度在正己烷中的0％至10％EtOAc)，得到期望的化合物(970mg)。LCMS：m/z375.41[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.65-1.71(m,9H)4.07(s,3H)6.74(d,J＝8.93Hz,1H)7.86(s,1H)8.18-8.31(m,1H)。(3)中间体48：3-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基甲酰基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯将3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体47)(950mg)、(1S,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐(577mg)、乙酸钯(II)(17.10mg)、XantPhos(88mg)、甲苯(23mL)和TEA(1.2mL)放入带有CO气囊的25mL微波管中。用CO吹扫该反应混合物，然后加热至80℃达2小时15分钟(在首次达到80℃时，使CO通过该反应混合物起泡)。冷却该反应混合物，倾倒在EtOAc上，并且通过溶于水将反应烧瓶中剩余的固体加入到EtOAc有机相中，并且用水(2×)、然后用盐水洗涤有机相。干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发，得到粗的期望的化合物(989mg)，使用粗品。LCMS：m/z390.64[M+H]+。(4)中间体49：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将3-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基甲酰基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体48)(989mg)、DCM(11mL)和TFA(5.6mL)的混合物搅拌1小时。蒸发溶剂，并且通过柱色谱法纯化残留物(正相，55g氨基二氧化硅，BiotageSNAP柱KP-Sil，梯度在正己烷中的0％至100％EtOAc，然后梯度在MeOH中的0％-15％EtOAc)，得到期望的化合物(500mg)。LCMS：m/z299.55[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.08-1.40(m,4H)1.56-1.71(m,2H)1.90(d,J＝10.0Hz,1H)2.13(d,J＝12.4Hz,1H)3.40(br.s.,1H)3.61-3.72(m,1H)3.94(s,3H)4.84(d,J＝4.0Hz,1H)6.68(d,J＝8.8Hz,1H)7.83(d,J＝8.8Hz,1H)7.96(s,1H)8.67(d,J＝6.9Hz,1H)。中间体53：5-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的合成(1)中间体50：5-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶向5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(购自ArkPharmInc.)(500mg)和DMF(7.7mL)的混合物中加入KOH(699mg)，然后加入碘(915mg)，然后将该反应混合物搅拌1小时。然后用EtOAc稀释，用水(3×)、盐水(2×)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发，得到粗的期望的化合物(1.1g)，不经进一步纯化用于下一步。LCMS：m/z279.37[M+H]+。(2)中间体51：5-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯向5-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体50)(910mg)、4-二甲基氨基吡啶(52mg)和DCM(7.0mL)的混合物中滴加二碳酸二叔丁酯(1.07g)的DCM(2mL)溶液，并且将该反应混合物搅拌2天。蒸发溶剂，并且通过柱色谱法纯化残留物(正相，50g二氧化硅，BiotageSNAP柱KP-Sil，梯度在正己烷中的0％至10％EtOAc)，得到期望的化合物(1.18g)。LCMS：m/z379.35[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.69(s,9H)7.31(d,J＝8.6Hz,1H)7.98(s,1H)8.28-8.39(m,1H)。(3)中间体52：5-氯-3-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基甲酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯将5-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体51)(600mg)、(1S,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐(360mg)、乙酸钯(II)(10.7mg)、XantPhos(55mg)、甲苯(14.4mL)和TEA(0.72mL)放入带有CO气囊的25mL微波管中。用CO吹扫该反应混合物，然后加热至80℃达2小时(当首次达到80℃时，使CO通过反应混合物起泡)。冷却该反应混合物，并且倾倒在EtOAc上，并且通过溶于水将反应烧瓶中剩余的固体加入到EtOAc有机相中，并且用水(2×)、然后用盐水洗涤有机相，并且干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发。照此使用粗的期望的化合物。LCMS：m/z394.58[M+H]+。(4)中间体53：5-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺向5-氯-3-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基甲酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体52)(624mg)的DCM(7mL)溶液中加入TFA(3.5mL)，并且将该反应混合物搅拌2小时。蒸发溶剂，并且通过柱色谱法纯化残留物(正相，28g氨基二氧化硅，BiotageSNAP柱KP-Sil，梯度在正己烷中的0％至100％EtOAc，然后梯度在EtOAc中的0％至20％MeOH)，得到期望的化合物(292mg)。LCMS：m/z294.52[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.06-1.43(m,4H)1.64(d,J＝5.4Hz,2H)1.79-1.92(m,1H)1.99-2.09(m,1H)3.42(br.s.,1H)3.67-3.80(m,1H)4.80(br.s.,1H)7.29(d,J＝8.6Hz,1H)7.97(d,J＝8.4Hz,1H)8.21(s,1H)8.28(d,J＝7.6Hz,1H)。中间体58：1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-溴-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成(1)中间体54：5-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶将5-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(购自BepharmLtd.)(1.00g)、DCM(30.0mL)、苯磺酰氯(0.97mL)、四丁基硫酸氢铵(220mg)和50％氢氧化钠水溶液(0.96mL)的混合物搅拌1小时，得到混悬液。加入饱和NaHCO3水溶液，分离各层，用更多的DCM(2×)萃取水相，干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发。加入甲醇(～30mL)导致产物沉淀。在冰浴中冷却该混悬液，并且过滤冰冷的混悬液，并且用冰冷的甲醇洗涤固体，得到期望的化合物(1.12g)。蒸发母液，并且通过柱色谱法纯化残留物(正相，28g氨基二氧化硅，BiotageSNAP柱KP-Sil，梯度在正己烷中的0％至100％EtOAc)，得到更多的期望的化合物(600mg)。LCMS：m/z339.37[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm6.84(dd,J＝3.7,0.7Hz,1H)7.41(d,J＝8.7Hz,1H)7.47-7.54(m,2H)7.59-7.65(m,1H)7.80(d,J＝3.8Hz,1H)7.85-7.91(m,2H)8.15(dd,J＝8.7,0.7Hz,1H)。(2)中间体55：5-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶通过放入高度真空、然后用氮气吹扫(3×)给5-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体54)(1.71g)和Pd(PPh3)4(586mg)脱气。向这些固体中加入THF(36mL)，然后加入甲基氯化锌的2MTHF溶液(5.07mL)，并且将该反应混合物加热至90℃达1小时。然后冷却，用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc(3×)萃取，干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发。通过柱色谱法纯化残留物(正相，50g二氧化硅，BiotageSNAP柱KP-Sil，梯度在正己烷中的0％至80％EtOAc)，得到不纯的期望的化合物(1.60g)，照此使用。LCMS：m/z274.46[M+H]+。(3)中间体56：5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶将5-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体55)(1.38g)、乙醇(96mL)和10％氢氧化钠水溶液(47mL)的混合物在90℃加热1小时。然后冷却，倾倒在盐水上，用EtOAc(3×)萃取，干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，并且过滤合并的有机相，并且真空蒸发。通过柱色谱法纯化残留物(正相，25g二氧化硅，BiotageSNAP柱KP-Sil，梯度在正己烷中的0％至100％EtOAc)，得到不纯的期望的化合物(356mg)，照此使用。LCMS：m/z133.41[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm2.63(s,3H)6.61(dd,J＝3.2,0.9Hz,1H)6.97(d,J＝8.3Hz,1H)7.39(d,J＝3.3Hz,1H)7.62(dd,J＝8.3,0.6Hz,1H)(4)中间体57：1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶向冰冷的5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体56)(350mg)在N,N-二甲基乙酰胺(6.5mL)中的混悬液中一次性加入氢化钠(127mg)，然后将该反应混合物搅拌20分钟。滴加在DMA(0.8mL)中的1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑(购自ButtParkLtd.)(691mg)，然后在室温搅拌30分钟。用EtOAc稀释该反应混合物，用水(2×)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发，然后保持在高度真空中。通过柱色谱法纯化残留物(正相，25g二氧化硅，BiotageSNAP柱KP-Sil，梯度在正己烷中的0％至100％EtOAc)，得到期望的化合物(734mg)。LCMS：m/z289.53[M+H]+。1HNMR(600MHz,CDCl3)ppm2.72(s,3H)5.37(s,2H)6.48(t,J＝2.0Hz,1H)6.78(br.s.,1H)7.00(d,J＝8.5Hz,1H)7.20(d,J＝8.5Hz,2H)7.39(d,J＝2.6Hz,1H)7.50(d,J＝8.2Hz,1H)7.67(d,J＝8.5Hz,2H)7.73(d,J＝1.5Hz,1H)7.90(d,J＝2.6Hz,1H)。(5)中间体58：1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-溴-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶将1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体57)(200mg)、DCM(9mL)和吡啶(0.084mL)的混合物冷却至-78℃，并且滴加溴(0.036mL)的DCM(4mL)溶液。20分钟后，将该反应混合物倾倒在饱和NaHCO3水溶液(9mL)和Na2S2O3(9mL)的混合物上，并且搅拌1小时。分离各层，用DCM(2×)萃取水相，干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发。通过柱色谱法纯化残留物(正相，25g二氧化硅，BiotageSNAP柱KP-Sil，梯度在正己烷中的0％至50％EtOAc)，得到期望的化合物(203mg)。LCMS：m/z367.46、369.45[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm2.75(s,3H)5.33(s,2H)6.46-6.50(m,1H)7.04(d,J＝8.4Hz,1H)7.21(d,J＝8.7Hz,2H)7.40(s,1H)7.50(d,J＝8.4Hz,1H)7.65-7.70(m,2H)7.73(d,J＝1.6Hz,1H)7.90(d,J＝2.3Hz,1H)。中间体63：5-氰基-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的合成(1)中间体59：1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-腈将5-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(500mg)、Pd(PPh3)4(176mg)、氰化锌(179mg)和DMF(5.1mL)的混合物在80℃搅拌过夜。加入更多的氰化锌(90mg)和Pd(PPh3)4(90mg)，并且在80℃继续搅拌5小时。冷却该反应混合物，用EtOAc稀释，加入水，并且过滤不溶沉淀，用水和EtOAc洗涤。分离各层，并且用水(2×)、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发。通过柱色谱法纯化残留物(正相，50g二氧化硅，BiotageSNAP柱KP-Sil，梯度在正己烷中的0％至100％EtOAc)，得到期望的化合物(280mg)。LCMS：m/z144.66[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm6.71(dd,J＝3.3,0.9Hz,1H)7.66(d,J＝8.4Hz,1H)7.92(d,J＝3.3Hz,1H)7.98(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H)11.87(br.s.,1H)。(2)中间体60：3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-腈向1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-腈(中间体59)(280mg)和DMF(4.6mL)的溶液中加入氢氧化钾(417mg)，然后加入碘(596mg)，然后将该反应混合物在室温搅拌60分钟。向该反应混合物中加入NaHSO3(Na2S2O5)(195mg)、水(29mL)和28-30％氢氧化铵(2mL)的混合物，然后在冰浴中冷却。过滤沉淀，用冰冷的水洗涤，并且高度真空干燥，得到期望的化合物(292mg)。用EtOAc(3×)萃取水相，用盐水(3×)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发，得到更多的期望的化合物(101mg)。LCMS：m/z270.38[M+H]+。(3)中间体61：5-氰基-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯向在室温搅拌的3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-腈(中间体60)(393mg)和4-二甲基氨基吡啶(23.2mg)的DCM(3.6mL)混悬液中滴加二碳酸二叔丁酯(478mg)的DCM(30mL)溶液，然后将该反应混合物搅拌30分钟。蒸发溶剂，并且通过柱色谱法纯化残留物(正相，25g二氧化硅，BiotageSNAP柱KP-Sil，梯度在正己烷中的0％至50％EtOAc)，得到期望的化合物(490mg)。LCMS：m/z370.3[M+H]+。(4)中间体62：5-氰基-3-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基甲酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯将5-氰基-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体61)(490mg)、乙酸钯(II)(8.9mg)、XantPhos(46.1mg)、(1S,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐(302mg)、甲苯(12.0mL)和TEA(0.56mL)放入带有CO气囊的微波管中。用CO吹扫微波管，然后加热至80℃过夜。用EtOAc稀释该反应混合物，并且通过超声处理将反应烧瓶中剩余的固体溶于/混悬于少量THF(～2mL)中，然后加入到EtOAc有机相中，然后用水(2×)、然后用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发，得到粗产物，照此用于Boc去除。LCMS：m/z385.58[M+H]+和m/z285.52[M+H-Boc]+。(5)中间体63：5-氰基-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将5-氰基-3-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基甲酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体62)(510mg)、DCM(5.2mL)和TFA(2.6mL)的混合物在室温搅拌1.5小时。蒸发溶剂并且通过柱色谱法纯化残留物(正相，28g氨基二氧化硅，BiotageSNAP柱KP-Sil，梯度在正己烷中的0％至100％EtOAc)，得到期望的化合物(323mg)。LCMS：m/z285.56[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.32(d,J＝6.5Hz,4H)1.53-1.72(m,2H)1.88(br.s.,1H)2.05(d,J＝9.3Hz,1H)3.44(br.s.,1H)3.73(d,J＝8.2Hz,1H)7.80(d,J＝8.3Hz,1H)8.10(d,J＝8.4Hz,1H)8.29(d,J＝7.5Hz,1H)8.42(s,1H)。中间体66：1-(2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成(1)中间体64：2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲醛向各自包含K2CO3(823mg)、2-溴-6-甲基吡啶(614mg)在甲苯(5mL)和水(2.5mL)中的混合物的2个单独的反应容器用氮气吹扫。向每个容器中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(242mg)，然后加入(3-氟-4-甲酰基苯基)硼酸(500mg)，再用氮气吹扫该混合物，然后在90℃加热2小时。一旦冷却，则合并两批反应混合物，加入水，并且用EtOAc(3×)萃取该反应混合物。合并有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，并且真空蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物(二氧化硅)，用4:96EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(470mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm2.57(s,3H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.82-7.89(m,1H),7.90-8.01(m,2H),8.05-8.19(m,2H),10.26(s,1H)(2)中间体65：2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-6-甲基吡啶氢溴酸盐在0℃将硼氢化钠(123mg)加入到2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲醛(中间体64)(470mg)的甲醇(10mL)溶液中。将该反应混合物在10℃-20℃的温度搅拌2小时。真空浓缩该反应混合物，然后用水(15mL)稀释。用EtOAc(30mL)萃取产物。干燥有机相(Na2SO4)，过滤，并且真空蒸发，得到足够纯度的(2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苯基)甲醇(450mg)，照此用于下一步。LCMS：m/z218.09[M+H]+。将(2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苯基)甲醇(450mg)溶于48％氢溴酸水溶液(9mL)，并且在80-90℃加热2小时。真空浓缩该反应混合物，通过与CH2Cl2(1×)、然后甲苯(2×)依次共沸真空蒸发除去残留溶剂。标题化合物，分离为氢溴酸盐，再真空干燥，得到期望的化合物(620mg)，照此使用。LCMS：m/z281.98[M+H]+(3)中间体66：1-(2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶在0℃在氮气中向搅拌的3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体1)(350mg)和碳酸钾(791mg)在DMF(8mL)中的混合物中加入2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-6-甲基吡啶氢溴酸盐(中间体65)(620mg)。将该反应混合物温至室温，并且搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(50mL)，并且用EtOAc(100mL)萃取该反应混合物。用盐水(75mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，并且真空蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物(二氧化硅)，用28:72EtOAc:己烷洗脱，得到标题化合物(580mg)，照此使用。LCMS：m/z444.11[M+H]+。中间体69：1-(2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1)中间体67：2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲醛向各自包含K2CO3(823mg)、4-溴-6-甲基吡啶(614mg)在甲苯(5mL)和水(2.5mL)中的混合物的2个单独的反应容器用氮气吹扫。向每个容器中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(242mg)，然后加入(3-氟-4-甲酰基苯基)硼酸(500mg)，再用氮气吹扫该混合物，然后在90℃加热2小时。一旦冷却，则合并两批反应混合物，加入水，并且用EtOAc(3×)萃取该反应混合物。合并有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，并且真空蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物(二氧化硅)，用3:7EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(700mg)。LCMS：m/z216.09[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm2.55(s,3H),7.63(dd,J＝5.5,1.8Hz,1H),7.73(d,J＝1.2Hz,1H),7.82-7.88(m,1H),7.91(dd,J＝12.2,1.5Hz,1H),7.94-8.00(m,1H),8.57(d,J＝5.2Hz,1H),10.26(s,1H)(2)中间体68：4-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-2-甲基吡啶氢溴酸盐将硼氢化钠(0.184g)加入到2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲醛(中间体67)(700mg)的甲醇(15mL)溶液中。将该反应混合物在0℃-5℃的温度搅拌2小时。真空浓缩该反应混合物，然用水(25mL)稀释。用EtOAc(35mL)萃取产物。干燥有机相(Na2SO4)，过滤，并且真空蒸发，得到足够纯度的(2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)甲醇(700mg)，用于下一步。LCMS：m/z218.19[M+H]+。将(2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)甲醇(700mg)溶于48％氢溴酸水溶液(14mL)中，并且在90℃加热2小时。真空浓缩该反应混合物，通过与CH2Cl2(1×)、然后甲苯(2×)依次共沸真空蒸发除去残留溶剂。标题化合物，分离为氢溴酸盐，再真空干燥，并且照此使用。LCMS：m/z282.18[M+H]+。(3)中间体69：1-(2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶在0℃在氮气中向搅拌的3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体1)(300mg)和碳酸钾(678mg)在DMF(5mL)中的混合物中加入4-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-2-甲基吡啶氢溴酸盐(中间体68)(531mg)。将该反应混合物温至室温，并且搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(35mL)，并且用EtOAc(2×35mL)萃取该反应混合物。合并有机相，用盐水(40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且真空蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物(二氧化硅)，用80:20EtOAc:己烷洗脱，得到标题化合物(480mg)。LCMS：m/z444.16[M+H]+。中间体72：1-((4’-氟-[1,1’-联苯]-4-基)甲基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成(1)中间体70：4-氟-4’-甲基-1,1’-联苯用氮气吹扫(4-氟苯基)硼酸(2.5g)的甲苯(15mL)溶液。向其中加入Pd(PPh3)4(4.12g)，并且再吹扫该混合物，然后加入1-溴-4-甲基苯(3.67g)，然后加入在水(10mL)中的碳酸钠(5.68g)。再吹扫该混合物，然后在85℃加热2小时。一旦冷却，则加入水，并且用EtOAc(2×)萃取该反应混合物。合并有机相，干燥，过滤，并且真空蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物(二氧化硅)，用1:19EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(1.8g)，照此使用。(2)中间体71：4-氟-4’-甲基-1,1’-联苯将N-溴琥珀酰亚胺(2g)加入到4-氟-4’-甲基-1,1’-联苯(中间体70)(1.8g)的CHCl3(90mL)溶液中，然后加入AIBN(300mg)。将该反应混合物回流加热过夜。一旦冷却，则加入水，并且用CHCl3萃取粗产物。干燥有机相，过滤，并且真空蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物(二氧化硅)，用1:99EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(850mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm4.56(s,2H),7.10-7.18(m,2H),7.45-7.50(m,2H),7.50-7.59(m,4H)。(3)中间体72：1-((4’-氟-[1,1’-联苯]-4-基)甲基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶在0℃将氢化钠(140mg，60％的矿物油分散液)加入到3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体1)(700mg)的二甲基乙酰胺(7mL)溶液中。将RM温至室温，并且搅拌30分钟。向其中加入4-氟-4’-甲基-1,1’-联苯(中间体71)(840mg)，并且将该反应混合物再搅拌1小时。用水(20mL)使反应猝灭，并且用EtOAc(3×20mL)萃取。合并有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，并且真空蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物(二氧化硅)，用20:80EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(700mg)。LCMS：m/z429.04[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm5.51(s,2H),7.21(dd,J＝8.2,4.6Hz,1H),7.23-7.30(m,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.54-7.62(m,2H),7.62-7.69(m,2H),8.00(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),8.09(s,1H),8.40(dd,J＝4.4,1.4Hz,1H)中间体73：N-((1R,2R)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的合成将1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(200mg)、三乙胺(0.688mL)、BOP(818mg)、HATU(563mg)和DMF(4.8mL)的混合物搅拌15分钟。加入(1R,2R)-2-氨基环己醇盐酸盐(281mg)，并且将该反应混合物保持搅拌过夜。通过制备型LCMS纯化该反应混合物，得到期望的化合物(133mg)。LCMS：m/z260.1[M+H]+1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.15-1.57(m,6H)1.75(d,J＝9.5Hz,2H)2.03-2.14(m,2H)3.53(td,J＝9.8,4.3Hz,1H)3.79-3.91(m,1H)7.13(dd,J＝8.3,4.6Hz,1H)7.72(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H)8.04(s,1H)8.41(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H)9.12(d,J＝6.8Hz,1H)中间体74：3-((反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯将3-碘-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体11)(750mg)、反式-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇(CASno.215940-92-4)(245mg)、乙酸钯(II)(114mg)、XantPhos(73mg)、甲苯(13.4mL)和TEA(0.88mL)合并。用CO吹扫该反应混合物，然后加热至80℃，历经周末。将该反应体系冷却至室温，并且倾倒在EtOAc上，将反应烧瓶中剩余的固体与少量THF一起超声处理，并且将浆液加入到EtOAc有机相中。用水(2×)、然后用盐水洗涤合并的有机相，并且用EtOAc(1×)萃取合并的水相。干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发，得到期望的化合物(786mg)，照此使用。LCMS：m/z274.5[M+H-Boc]+。中间体75：7-氯-3-((反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成将7-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体15)(820mg)、反式-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇(381mg)、乙酸钯(II)(14.6mg)、XantPhos(75mg)、甲苯(19.6mL)和TEA(0.91mL)合并。用CO吹扫该反应混合物，然后加热至80℃，历经周末。将该反应体系冷却至室温，并且倾倒在EtOAc上，将反应烧瓶中剩余的固体与少量THF一起超声处理，并且将浆液加入到EtOAc有机相中。用水(2×)、然后用盐水洗涤合并的有机相，并且用EtOAc(1×)萃取合并的水相。干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发，得到期望的化合物(540mg)，使用粗品。LCMS：m/z294.4[M+H-BOC]+。中间体76：3-((反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成用CO吹扫3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体2)(5.00g)、反式-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐(1.86g)、Pd(OAc)2(82mg)、XantPhos(420mg)和TEA(5.06mL)在甲苯(50mL)中的混合物，然后加热至80℃过夜。将该反应体系冷却至室温，并且倾倒在EtOAc上，将反应烧瓶中剩余的固体与少量THF一起超声处理，并且将浆液加入到EtOAc有机相中。用水(2×)、然后用盐水洗涤合并的有机相，并且用EtOAc(1×)萃取合并的水相。干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发，得到期望的化合物(9.36g)，使用粗品。LCMS：m/z260.5[M+H-BOC]+。中间体78：7-氯-N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的合成(1)中间体77：7-氯-3-(((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯将7-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体15)(200mg)、Pd(OAc)2(3.6mg)、(3R,4S)-4-氨基四氢吡喃-3-醇盐酸盐(购自NetChem,Inc.)(81mg)、XantPhos(18.3mg)、甲苯(6mL)和TEA(0.22mL)加入到安装回流冷凝器的3-颈圆底烧瓶中。用CO吹扫，并且在80℃在CO气囊中搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释，并且通过硅藻土过滤，并且真空浓缩。通过柱色谱法纯化残留物，得到期望的化合物(104mg)。LCMS：m/z396.13[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.67(s,9H)1.87-2.10(m,2H)3.60(td,J＝11.3,2.8Hz,1H)3.70(s,1H)3.85-4.07(m,3H)4.40(td,J＝5.4,2.9Hz,1H)7.32-7.37(m,1H)8.45(d,J＝5.1Hz,1H)8.50(s,1H)9.42(d,J＝8.0Hz,1H)(2)中间体78：7-氯-N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在室温向7-氯-3-(((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体77)(100mg)的MeOH(2mL)溶液中加入HCl(4M，在1,4-二烷中的溶液)(10mL)，并且搅拌2天。真空浓缩该反应混合物，得到P1，为无色固体，无需纯化(74mg)。LCMS：m/z296.08[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.58(dd,J＝12.9,3.71Hz,1H)1.83-2.02(m,1H)3.34-3.57(m,2H)3.62-3.85(m,3H)4.06-4.18(m,1H)7.52-7.67(m,1H)8.46(d,J＝5.5Hz,1H)8.51-8.68(m,1H)8.77(d,J＝7.8Hz,1H)13.11(br.s.,1H)中间体80：7-氯-N-((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的合成(1)中间体79：7-氯-3-(((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯将7-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体15)(200mg)、Pd(OAc)2(3.6mg)、(3S,4R)-4-氨基四氢吡喃-3-醇盐酸盐(购自NetChem,Inc.)(81mg)、XantPhos(18.3mg)、甲苯(6mL)和TEA(0.22mL)加入到安装回流冷凝器的3-颈圆底烧瓶中。用CO吹扫，并且在80℃在CO气囊中搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释，并且通过硅藻土过滤，并且真空浓缩。通过柱色谱法纯化残留物，得到期望的化合物(113mg)。LCMS：m/z396.13[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.67(s,9H)1.89-2.09(m,2H)3.60(td,J＝11.3,2.9Hz,1H)3.68(d,J＝10.7Hz,1H)3.89-4.05(m,3H)4.39(dddd,J＝10.7,8.0,5.0,2.8Hz,1H)7.34(d,J＝5.1Hz,1H)8.45(d,J＝5.3Hz,1H)8.50(s,1H)9.42(d,J＝8.0Hz,1H)(2)中间体80：7-氯-N-((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在室温向7-氯-3-(((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体79)(100mg)的MeOH(2mL)溶液中加入HCl(4M，在1,4-二烷中的溶液)(10mL)，并且搅拌2天。真空浓缩该反应混合物，得到P1，为无色固体，无需纯化(74mg)。LCMS：m/z296.08[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.58(d,J＝11.3Hz,1H)1.81-2.03(m,1H)3.33-3.57(m,2H)3.60-3.89(m,3H)4.12(br.s.,1H)7.57(br.s.,1H)8.45(d,J＝3.5Hz,1H)8.45-8.67(m,1H)8.67-8.87(m,1H)13.07(br.s.,1H)化合物实施例1-105实施例1：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺向N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体4)(100mg)、1-(氯甲基)-4-甲基苯(60mg)和碳酸铯(289mg)的混合物中加入DMF(4mL)，并且保持在室温搅拌90分钟。通过制备型LC-MS纯化粗产物，得到期望的化合物(88mg)。LCMS：m/z364.65[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.20-1.88(m,6H)2.10-2.21(m,2H)2.34(s,3H)3.57(td,J＝9.9,4.5Hz,1H)3.80-4.02(m,1H)4.54(br.s.,1H)5.30(s,2H)6.99-7.10(m,2H)7.10-7.22(m,3H)7.50-7.72(m,1H)8.09(s,1H)8.39-8.59(m,1H)9.05(d,J＝6.1Hz,1H)实施例2：1-(3,5-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺向N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体4)(80mg)、1-(溴甲基)-3,5-二氟苯(77mg)和碳酸铯(231mg)的混合物中加入DMF(3mL)，并且保持在室温，历经周末。用MeOH稀释粗产物，并且用SCX-2柱纯化(依次用MeOH、H2O、MeOH洗涤，并且用2M甲醇氨洗脱产物)。真空蒸发该溶液，得到固体，将其溶于DCM，并且使用柱色谱法纯化(正相，25g，BiotageSNAP柱KP-Sil，25mL/分钟，梯度在正己烷中的0-100％EtOAc)，得到期望的化合物(70mg)LCMS：m/z386.59[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.15-1.67(m,4H)1.72-1.91(m,2H)2.07-2.23(m,2H)3.59(td,J＝9.9,4.5Hz,1H)3.92(dddd,J＝11.5,9.4,7.0,4.4Hz,1H)5.34(s,2H)6.57-6.69(m,2H)6.77(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H)7.21(dd,J＝8.3,4.8Hz,1H)7.50-7.69(m,1H)8.13(s,1H)8.54(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H)9.04(d,J＝6.6Hz,1H)实施例3：1-(2,5-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺向N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体4)(80mg)、2-(溴甲基)-1,4-二氟苯(77mg)和碳酸铯(231mg)的混合物中加入DMF(3mL)，并且保持在室温搅拌，历经周末。通过制备型LC-MS纯化粗产物，得到期望的化合物(68mg)。LCMS：m/z386.59[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.10-1.64(m,4H)1.67-1.90(m,2H)2.14(d,J＝11.6Hz,2H)3.57(td,J＝9.8,4.5Hz,1H)3.81-4.00(m,1H)5.36(s,2H)6.57-6.77(m,1H)6.88-7.05(m,1H)7.05-7.14(m,1H)7.22(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H)7.69(d,J＝8.3Hz,1H)8.11(s,1H)8.53(d,J＝4.4Hz,1H)9.04(d,J＝6.2Hz,1H)实施例4：1-(3-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺向N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体4)(80mg)、1-(溴甲基)-3-氟苯(70mg)和碳酸铯(231mg)的混合物中加入DMF(3.2mL)，并且保持在室温搅拌90分钟。用MeOH稀释粗产物，并且用SCX-2柱纯化(依次用MeOH、H2O、MeOH洗涤，用2M甲醇氨洗脱产物)。真空蒸发该溶液，得到固体，将其再通过制备型LC-MS纯化(1×3mL注射)，得到期望的化合物(62mg)。LCMS：m/z368.60[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.04-1.72(m,4H)1.79(m,2H)2.14(d,J＝9.8Hz,2H)3.58(td,J＝9.9,4.3Hz,1H)3.81-4.02(m,1H)4.12-4.79(br.s.,1H)5.35(s,2H)6.84(d,J＝9.1Hz,1H)6.93(d,J＝7.6Hz,1H)6.97-7.10(m,1H)7.19(dd,J＝8.2,4.8Hz,1H)7.28-7.41(m,1H)7.60(d,J＝8.2Hz,1H)8.12(s,1H)8.52(d,J＝4.7Hz,1H)9.05(d,J＝6.1Hz,1H)实施例5：1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在室温在氮气中向搅拌的N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体4)(3g)和碳酸铯(8.67g)在DMF(82mL)中的混合物中加入在DMF(5mL)中的1-(溴甲基)-4-氟苯(2.406g)，并且将该反应混合物搅拌6.5小时，然后保持静置过夜，无需搅拌。然后用EtOAc稀释该反应体系，用水(3×)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发。通过柱色谱法纯化残留物(正相，100g，BiotageSNAP柱KP-Sil，50mL/分钟，梯度在正己烷中的0％至100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-10％MeOH)。合并洗脱的产物，并且通过柱色谱法纯化(正相，110g，BiotageSNAP柱KP-NH，50mL/分钟，梯度在正己烷中的0％至100％EtOAc)，得到标题化合物(2.80g)。LCMS：m/z368.59[M+H]+。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)ppm1.21-1.39(m,4H)1.59-1.70(m,2H)1.89(d,J＝10.0Hz,1H)2.00-2.08(m,1H)3.42(tt,J＝8.7,4.4Hz,1H)3.69-3.78(m,1H)4.78(d,J＝5.0Hz,1H)5.52(s,2H)7.14-7.19(m,2H)7.27(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H)7.38(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H)8.08(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H)8.40(s,1H)8.49(dd,J＝4.7,0.9Hz,1H)8.75(d,J＝7.6Hz,1H)。实施例6：1-(4-氟-3-甲基苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺向N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体4)(100mg)、4-(溴甲基)-1-氟-2-甲基苯(86mg)和碳酸铯(289mg)的混合物中加入DMF(4mL)，并且保持在室温搅拌90分钟。用MeOH稀释粗产物，并且用SCX-2柱纯化(依次用MeOH、H2O、MeOH洗涤，用2M甲醇氨洗脱产物)。真空蒸发该溶液，得到期望的化合物(150mg)。LCMS：m/z382.64[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.12-1.90(m,6H)2.07-2.19(m,2H)2.23(d,J＝1.5Hz,3H)3.57(td,J＝9.9,4.5Hz,1H)3.78-4.03(m,1H)4.49(br.s.,1H)5.27(s,2H)6.86-7.07(m,3H)7.18(dd,J＝8.3,4.8Hz,1H)7.52-7.73(m,1H)8.08(s,1H)8.50(dd,J＝4.7,1.0Hz,1H)9.04(d,J＝6.0Hz,1H)实施例7：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺向N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体4)(100mg)、4-(氯甲基)-2-甲基噻唑(68mg)和碳酸铯(289mg)的混合物中加入DMF(4mL)，并且保持在室温搅拌3小时。用MeOH稀释粗产物，并且用SCX-2柱纯化(依次用MeOH、H2O、MeOH洗涤，并且用2M甲醇氨洗脱产物)。真空蒸发该溶液，得到固体，将其再通过制备型LC-MS纯化，得到期望的化合物(87mg)。LCMS：m/z371.59[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.05-1.94(m,6H)2.11-2.25(m,2H)2.70(s,3H)3.57(td,J＝9.8,4.5Hz,1H)3.82-4.00(m,1H)4.14-4.88(br.s.,1H)5.41(s,2H)6.80(s,1H)7.21(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H)7.77(d,J＝8.2Hz,1H)8.13(s,1H)8.51(d,J＝4.7Hz,1H)9.05(d,J＝6.1Hz,1H)实施例8：1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺向N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体4)(100mg)、1-(溴甲基)-2,3-二氟苯(96mg)和碳酸铯(289mg)的混合物中加入DMF(4mL)，并且保持在室温搅拌90分钟。用MeOH稀释粗产物，并且用SCX-2柱纯化(依次用MeOH、H2O、MeOH洗涤，并且用2M甲醇氨洗脱产物)。真空蒸发该溶液，得到期望的化合物(130mg)。LCMS：m/z386.58[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.19-2.18(m,8H)3.57(td,J＝10.0,4.3Hz,1H)3.74-4.01(m,1H)4.03-4.91(br.s.,1H)5.42(s,2H)6.79(t,J＝6.7Hz,1H)6.93-7.09(m,1H)7.10-7.20(m,1H)7.23(dd,J＝8.3,4.8Hz,1H)7.72(d,J＝8.3Hz,1H)8.14(s,1H)8.53(d,J＝4.7Hz,1H)9.04(d,J＝6.4Hz,1H)实施例9：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺向N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体4)(120mg)、1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(130mg)和碳酸铯(347mg)的混合物中加入DMF(4.8mL)，并且保持在室温过夜。通过制备型LC-MS纯化粗产物，得到期望的化合物(126mg)。LCMS：m/z434.59[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm0.88-1.97(m,6H)2.14(d,J＝10.1Hz,2H)3.58(td,J＝9.8,4.4Hz,1H)3.77-4.01(m,1H)5.37(s,2H)6.92-7.25(m,5H)7.62(d,J＝8.2Hz,1H)8.12(s,1H)8.53(d,J＝4.8Hz,1H)9.04(d,J＝6.2Hz,1H)19FNMR(377MHz,CDCl3)ppm-57.93(s,3F))实施例10：1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在室温在氮气中向搅拌的N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体13)(700mg)的DMF(25mL)溶液中加入Cs2CO3(1919mg)，然后加入1-(溴甲基)-4-氟苯(0.319mL)，将该反应体系在室温在氮气中搅拌过夜，此时，LC-MS指示完成。过滤该反应体系，并且真空减少滤液，然后通过柱色谱法纯化(正相，10g，BiotageSNAP柱KP-Sil，12mL/分钟，梯度在正己烷中的20％至100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-15％MeOH)，得到期望的产物(0.370g)。LCMS：m/z382.60[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm0.96-1.97(m,6H)1.98-2.17(m,2H)2.51(s,3H)3.57(td,J＝9.9,4.5Hz,1H)3.80-4.08(m,1H)4.47(br.s.,1H)5.53(s,2H)6.84-6.96(m,3H)6.96-7.09(m,2H)8.02(s,1H)8.34(d,J＝4.8Hz,1H)9.26(d,J＝6.1Hz,1H)实施例11：1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在室温在氮气中向搅拌的N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体13)(150mg)的DMF(5.5mL)溶液中加入Cs2CO3(411mg)，然后加入1-(溴甲基)-2,3-二氟苯(0.070mL)。将该反应体系在室温在氮气中搅拌过夜，此时，LC-MS指示完成。过滤该反应体系，并且真空减少滤液，然后通过柱色谱法纯化(正相，10g，BiotageSNAP柱KP-Sil，12mL/分钟，梯度在正己烷中的50％至100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-15％MeOH)，得到期望的产物(102mg)。LCMS：m/z400.61[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.19-1.61(m,4H)1.70-1.84(m,2H)2.07-2.17(m,2H)2.50(s,3H)3.56(td,J＝9.8,4.5Hz,1H)3.79-3.94(m,1H)4.56(br.s.,1H)5.58(s,2H)6.28(t,J＝6.9Hz,1H)6.86-6.99(m,2H)7.11(q,J＝8.4Hz,1H)7.99(s,1H)8.33(d,J＝4.7Hz,1H)9.24(d,J＝6.4Hz,1H)。实施例12：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在室温在氮气中向搅拌的N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体13)(150mg)的DMF(5mL)溶液中加入Cs2CO3(411mg)，然后加入1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(110mg)。将该反应体系在室温在氮气中搅拌过夜，此时，LC-MS指示完成。过滤该反应体系，并且真空减少滤液，然后通过柱色谱法纯化(正相，10g，BiotageSNAP柱KP-Sil，12mL/分钟，梯度在正己烷中的20％至100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-15％MeOH)，得到期望的化合物(103mg)。LCMS：m/z394.65[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.21-1.62(m,4H)1.77(br.S.,2H)2.13(d,J＝12.4,2H)2.53(s,3H)3.56(td,J＝9.8,4.5Hz,1H)3.76(s,3H)3.82-3.94(m,1H)4.68(br.s.,1H)5.46(s,2H)6.77-6.92(m,5H)7.95-8.03(m,1H)8.31(d,J＝4.7Hz,1H)9.27(d,J＝6.4Hz,1H)实施例13：1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在室温在氮气中向搅拌的N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体13)(110mg)的DMF(3.6mL)溶液中加入Cs2CO3(302mg)，然后加入4-(溴甲基)-2-氟-1-甲氧基苯(88mg)。将该反应体系在室温在氮气中搅拌过夜，此时，LC-MS指示完成。过滤该反应体系，并且真空减少滤液，然后通过柱色谱法纯化(正相，10g，BiotageSNAP柱KP-Sil，12mL/分钟，梯度在正己烷中的50％至100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-15％MeOH)，得到期望的产物(102mg)。LCMS：m/z412.63[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.22-1.84(m,6H)2.15(d,J＝10.8Hz,2H)2.57(s,3H)3.64(br.s.,1H)3.80-3.95(m,1H)3.87(s,3H)5.51(s,2H)6.64(d,J＝8.2Hz,1H)6.73(d,J＝11.7Hz,1H)6.83-7.02(m,2H)8.30-8.46(m,1H)9.27(d,J＝6.4Hz,1H)实施例14：7-氯-1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺向7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体17)(140mg)、1-(溴甲基)-4-氟苯(108mg)和碳酸铯(357mg)的混合物中加入DMF(4.9mL)，并且保持在室温搅拌1小时10分钟。通过制备型LC-MS纯化粗产物(1×3mL注射)，得到期望的化合物(111mg)。LCMS：m/z402.56[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.05-2.60(m,8H)3.56(td,J＝9.9,4.3Hz,1H)3.76-4.07(m,1H)5.50-5.91(m,2H)6.89-7.13(m,4H)7.19(d,J＝5.0Hz,1H)8.09(s,1H)8.36(d,J＝5.1Hz,1H)9.04(d,J＝6.1Hz,1H)实施例15：7-氯-1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺向7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体17)(220mg)、1-(溴甲基)-2,3-二氟苯(171mg)和碳酸铯(561mg)的混合物中加入DMF(3mL)，并且保持在室温搅拌3小时。通过制备型LC-MS纯化粗产物，然后与DCM一起共沸，以除去残留的AcOH，得到标题化合物(121mg)。LCMS：m/z420.56[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.09-1.62(m,4H)1.80(d,J＝9.3Hz,2H)2.10-2.22(m,2H)3.56(td,J＝9.9,4.5Hz,1H)3.76-4.01(m,1H)5.62-5.95(m,2H)6.50(t,J＝6.8Hz,1H)6.92-7.05(m,1H)7.15(q,J＝8.6Hz,1H)7.20(d,J＝5.0Hz,1H)8.10(s,1H)8.38(d,J＝5.0Hz,1H)9.03(d,J＝6.0Hz,1H)实施例16：7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺向7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体17)(200mg)、2-(溴甲基)-6-甲基吡啶(139mg)和碳酸铯(510mg)的混合物中加入DMF(3mL)，并且保持在室温搅拌过夜。用EtOAc(150mL)稀释粗产物，并且用水(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且真空蒸发，得到固体，将其通过柱色谱法纯化(正相，25g，BiotageSNAP柱KP-Sil，25mL/分钟，梯度在正己烷中的20-100％EtOAc)，得到期望的化合物(143mg)。LCMS：m/z399.61[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.10-1.94(m,6H)2.14(d,J＝11.5Hz,2H)2.58(s,3H)3.57(td,J＝9.9,4.5Hz,1H)3.82-4.01(m,1H)4.30(br.s.,1H)5.67-5.94(m,2H)6.49(d,J＝7.7Hz,1H)7.08(d,J＝7.7Hz,1H)7.18(d,J＝5.1Hz,1H)7.49(t,J＝7.8Hz,1H)8.14(s,1H)8.36(d,J＝5.1Hz,1H)9.05(d,J＝6.5Hz,1H)实施例17：7-氯-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在室温在氮气中向搅拌的5-氟-2-羟基甲基吡啶(购自ArkPharmInc.)(250mg)在无水DCM(8.4mL)中的混合物中加入亚硫酰氯(0.29mL)。将该反应体系在室温搅拌过夜，此时，LC-MS指示存在产物。然后真空浓缩该反应体系，并且再溶于DCM(10mL)中，并且再真空浓缩，得到2-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐(102mg)，将其加入到7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体17)(150mg)和碳酸铯(383mg)在DMF(3mL)中的混合物中，并且保持在室温搅拌，历经周末。通过制备型LC-MS纯化粗产物，得到期望的化合物(129mg)。LCMS：m/z403.56[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.22-1.62(m,4H)1.80(d,J＝9.5Hz,2H)2.07-2.18(m,2H)3.57(td,J＝9.9,4.4Hz,1H)3.84-3.99(m,1H)5.69-5.95(m,2H)6.86(dd,J＝8.6,4.0Hz,1H)7.19(d,J＝5.1Hz,1H)7.34(td,J＝8.3,2.8Hz,1H)8.19(br.s.,1H)8.37(d,J＝5.1Hz,1H)8.43(d,J＝2.7Hz,1H)9.04(d,J＝6.2Hz,1H)19FNMR(377MHz,CDCl3)ppm-127.69(s,1F)实施例18：1-(4-氟苄基)-N-(反式-2-(羟基甲基)环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将1-(4-氟苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体18)(150mg)、乙酸钯(II)(2.9mg)、XantPhos(14.8mg)、(反式-2-氨基环己基)甲醇(83mg)、甲苯(2.7mL)和TEA(0.18mL)放入带有CO气囊的微波管中。用CO吹扫微波管，然后加热至80℃过夜，此时，LC-MS指示完成。然后通过硅藻土过滤该反应体系，用EtOAc洗涤。用EtOAc超声处理烧瓶底部上的残留物，并且通过相同的硅藻土垫过滤。真空减少滤液。将残留物溶于MeOH(5mL)，并且上样至SCX-2柱，用5CVMeOH洗涤，然后用5CV2MNH3/MeOH洗脱。合并碱性级分，并且真空减少。通过柱色谱法纯化残留物(正相，25g，BiotageSNAP柱KP-Sil，25mL/分钟，梯度在己烷中的0％至100％EtOAc，然后在EtOAc中的0％至10％MeOH)，得到期望的化合物，为反式异构体的外消旋混合物(46mg)。LCMS：m/z382.58[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.17-1.49(m,3H)1.51-1.90(m,5H)2.01-2.16(m,1H)3.35(d,J＝7.2Hz,1H)3.81(dd,J＝11.9,1.8Hz,1H)3.92-4.05(m,1H)4.41(br.s.,1H)5.24-5.36(m,2H)6.97-7.21(m,5H)7.61(d,J＝8.2Hz,1H)8.07(s,1H)8.45-8.54(m,1H)8.88(d,J＝8.4Hz,1H)实施例19：1-(4-氟苄基)-N-(反式-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将1-(4-氟苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体18)(50mg)、乙酸钯(II)(1.0mg)、XantPhos(4.9mg)、反式-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(WO2010/063634A1)(25.8mg)、甲苯(0.9mL)和TEA(0.06mL)放入带有CO气囊的微波管中。用CO吹扫微波管，然后加热至80℃过夜，此时，LC-MS指示完成。然后通过硅藻土过滤该反应体系，用EtOAc洗涤。用EtOAc超声处理烧瓶底部上的残留物，并且通过相同的硅藻土垫过滤。真空减少滤液。将残留物溶于MeOH(5mL)，并且上样至SCX-2柱，用5CVMeOH洗涤，然后用5CV2MNH3/MeOH洗脱。合并碱性级分，并且真空减少。通过柱色谱法纯化残留物(正相，25g，BiotageSNAP柱KP-Sil，25mL/分钟，梯度在己烷中的0％至100％EtOAc，然后在EtOAc中的0％至10％MeOH)，得到期望的化合物，为反式异构体的外消旋混合物(9mg)。LCMS：m/z368.55[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm0.97(d,J＝6.6Hz,3H)1.66-1.95(m,2H)2.01-2.14(m,1H)3.20(t,J＝11.1Hz,1H)3.58(td,J＝11.9,2.1Hz,1H)3.90-4.10(m,3H)5.32(s,2H)6.98-7.07(m,2H)7.09-7.21(m,3H)7.60(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H)8.09(s,1H)8.52(dd,J＝4.7,1.1Hz,1H)8.88(d,J＝8.4Hz,1H)实施例20：1-(4-氟苄基)-N-(反式-2-甲基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将1-(4-氟苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体18)(150mg)、乙酸钯(II)(2.9mg)、XantPhos(14.8mg)、反式-2-甲基环己胺(购自J&WPharmLab.)(48.2mg)、甲苯(2.7mL)和TEA(0.18mL)放入带有CO气囊的微波管中。用CO吹扫微波管，然后加热至80℃过夜，此时，LC-MS指示完成。然后通过硅藻土过滤该反应体系，用EtOAc洗涤。用EtOAc超声处理烧瓶底部上的残留物，并且通过相同的硅藻土垫过滤。真空减少滤液。将残留物溶于MeOH(5mL)，并且上样至SCX-2柱，用5CVMeOH洗涤，然后用5CV2MNH3/MeOH洗脱。合并碱性级分，并且真空减少。通过柱色谱法纯化残留物(正相，25g，BiotageSNAP柱KP-Sil，25mL/分钟，梯度在己烷中的0％至100％EtOAc，然后在EtOAc中的0％至10％MeOH)，得到期望的化合物，为反式异构体的外消旋混合物(52mg)。LCMS：m/z366.60[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.03(d,J＝6.5Hz,3H)1.11-1.62(m,5H)1.64-1.86(m,3H)2.07-2.16(m,1H)3.70-3.83(m,1H)5.29(s,2H)6.94-7.17(m,5H)7.57(d,J＝8.2Hz,1H)8.06(s,1H)8.49(d,J＝4.5Hz,1H)8.76(d,J＝8.7Hz,1H)。实施例21：1-(4-氟苄基)-N-(1-(羟基甲基)环戊基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将(1-氨基环戊基)甲醇(49.1mg)、1-(4-氟苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体18)(150mg)、乙酸钯(II)(2.9mg)、XantPhos(14.8mg)、甲苯(2.7mL)和TEA(0.18mL)放入带有CO气囊的微波管。用CO吹扫微波管，然后加热至80℃过夜，此时，LC-MS指示完成。然后通过硅藻土过滤该反应体系，用EtOAc洗涤。用EtOAc超声处理烧瓶底部上的残留物，并且通过相同的硅藻土垫过滤。真空减少滤液。将残留物溶于MeOH(5mL)，并且上样至SCX-2柱，用5CVMeOH洗涤，然后用5CV2MNH3/MeOH洗脱。合并碱性级分，并且真空减少。通过柱色谱法纯化残留物(正相，25g，BiotageSNAP柱KP-Sil，25mL/分钟，梯度在己烷中的0％至100％EtOAc，然后在EtOAc中的0％至10％MeOH)，得到期望的化合物(5mg)。LCMS：m/z368.57[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.66-2.10(m,8H)3.80(s,2H)5.32(s,2H)5.68-5.99(m,1H)6.99-7.22(m,5H)7.61(d,J＝8.3Hz,1H)8.05(s,1H)8.52(d,J＝4.7Hz,1H)9.32(br.s.,1H)实施例22：1-(2-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺用氮气吹扫乙酸钯(II)(3.0mg)在甲苯(2.6mL)中的混合物。向该混合物中加入XantPhos(8.0mg)，然后加入Na2CO3(238mg)和(1S,2S)-2-氨基环己醇(127mg)，并且用氮气吹扫该反应体系。然后加入1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(使用与对中间体18中所述类似的方法使中间体1烷基化制备)(260mg)，并且在室温用CO气体将该反应体系吹扫5分钟，然后在85℃在CO中搅拌过夜，此时，TLC指示SM消失。将该反应体系冷却至室温，用EtOAc稀释，并且通过硅藻土过滤。用水稀释滤液，并且用EtOAc萃取2×。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并且真空减少。通过柱色谱法纯化残留物，用80-90％EtOAc/己烷洗脱)，得到不纯的产物，将其与4:1戊烷:Et2O一起研磨，得到期望的化合物(75mg)。LCMS：m/z368.24[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.25-1.49(m,4H)1.59-1.72(m,2H)1.83-1.93(m,1H)1.98-2.08(m,1H)3.38-3.47(m,1H)3.67-3.77(m,1H)4.80(d,J＝5.2Hz,1H)5.61(s,2H)7.12-7.42(m,5H)8.07(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H)8.29(s,1H)8.50(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H)8.75(d,J＝7.6Hz,1H)实施例23：1-(4-氯苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在氮气中吹扫乙酸钯(II)(3.0mg)在甲苯(3mL)中的混合物。向该混合物中加入XantPhos(8.0mg)，然后加入Na2CO3(240mg)和(1S,2S)-2-氨基环己醇(130mg)。然后加入1-(4-氯苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(使用与对中间体18中所述类似的方法使中间体1烷基化制备)(280mg)，并且用CO气体吹扫该反应体系，并且在85℃在CO中搅拌过夜，此时，TLC指示SM消失。将该反应体系冷却至室温，用水稀释，并且用EtOAc萃取2×。真空减少合并的有机层，并且通过柱色谱法纯化残留物，用80％EtOAc/己烷洗脱，得到不纯的产物，将其与戊烷一起研磨，然后与4:1戊烷:Et2O一起研磨，得到期望的化合物(50mg)。LCMS：m/z384.25[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.12-1.40(m,4H)1.57-1.72(m,2H)1.82-2.10(m,2H)3.39-3.49(m,1H)3.67-3.79(m,1H)4.80(d,J＝5.2Hz,1H)5.54(s,2H)7.27(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H)7.31(d,J＝8.4Hz,2H)7.40(dd,J＝6.4,2.0Hz,2H)8.05(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H)8.41(s,1H)8.49(dd,J＝4.4,1.2Hz,1H)8.74(d,J＝8.0Hz,1H)。实施例24：1-(2,4-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在氮气中吹扫乙酸钯(II)(2mg)在甲苯(3mL)中的混合物。向该混合物中加入XantPhos(7mg)，然后加入Na2CO3(198mg)和(1S,2S)-2-氨基环己醇(107mg)。然后加入1-(2,4-二氟苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(使用与对中间体18中所述类似的方法使中间体1烷基化制备)(0.23g)，并且用CO气体吹扫该反应体系，并且在85℃在CO中搅拌过夜，此时，TLC指示SM消失。将该反应体系冷却至室温，用水稀释，并且用EtOAc萃取2×。真空减少合并的有机层，并且通过柱色谱法纯化残留物，用80％EtOAc/己烷洗脱，得到期望的化合物(80mg)。LCMS：m/z386.17[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.27-1.85(m,6H)2.08-2.19(m,2H)3.53-3.65(m,1H)3.85-3.97(m,1H)4.51(br.S.,1H)5.37(s,2H)6.82-6.97(m,2H)7.07(dd,J＝14.4,8.4Hz,1H)7.24(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H)7.75(d,J＝8.8Hz,1H)8.17(br.s.,1H)8.53(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H)9.05(d,J＝6.4Hz,1H)实施例25：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺向乙酸钯(II)(4.0mg)在甲苯(3mL)中的混合物中加入XantPhos(10.0mg)，然后加入Na2CO3(273mg)、(1S,2S)-2-氨基环己醇(196mg)和3-碘-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(使用与对中间体18中所述类似的方法使中间体1烷基化制备)(300mg)，用氩气吹扫，然后用CO气体吹扫5分钟。然后将该混合物在85℃在CO中搅拌过夜，此时，TLC指示产物形成。将该反应体系冷却至室温，并且真空减少。通过柱色谱法纯化残留物，用57％EtOAc/己烷洗脱，得到不纯的产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到期望的产物(50mg)。LCMS：m/z365.08[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.29(d,J＝8.2Hz,4H)1.62(d,J＝11.3Hz,2H)1.86(br.s.,1H)2.01(d,J＝9.8Hz,1H)2.40(s,3H)3.36-3.43(m,1H)3.70(br.s.,1H)4.79(d,J＝5.2Hz,1H)5.51(s,2H)7.19(d,J＝7.9Hz,1H)7.27(dd,J＝8.4,4.7Hz,1H)7.57(dd,J＝7.9,2.4Hz,1H)8.12(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H)8.42(s,1H)8.48(d,J＝4.7Hz,1H)8.52(s,1H)8.73(d,J＝7.9Hz,1H)。实施例26：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺向乙酸钯(II)(5.0mg)在甲苯(4mL)中的混合物中加入XantPhos(12.0mg)，然后加入Na2CO3(337mg)、(1S,2S)-2-氨基环己醇(241mg)和3-碘-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(使用与对中间体18中所述类似的方法使中间体1烷基化制备)(370mg)，用氩气吹扫，然后用CO气体吹扫5分钟。然后将该混合物在85℃在CO中搅拌过夜，此时，TLC指示产物形成。将该反应体系冷却至室温，并且真空减少。通过柱色谱法纯化残留物，用洗脱60％EtOAc/己烷)，得到不纯的产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到期望的产物(25mg)。LCMS：m/z365.08[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.29(d,J＝8.2Hz,4H)1.65(s,2H)1.87(br.s.,1H)2.03(d,J＝10.4Hz,1H)2.23(s,3H)3.40(d,J＝4.9Hz,1H)3.72(d,J＝7.9Hz,1H)4.80(d,J＝5.2Hz,1H)5.57(s,2H)7.16(d,J＝7.9Hz,1H)7.24(dd,J＝8.4,4.7Hz,1H)7.57(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H)8.00(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H)8.33(s,2H)8.47(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H)8.74(d,J＝7.6Hz,1H)实施例27：1-(4-氟苄基)-N-(反式-2-羟基环戊基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在室温在氮气中向搅拌的1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(中间体20)(110mg)的DMF(2.1mL)溶液中加入HATU(248mg)和TEA(0.11mL)。将该混合物保持搅拌15分钟，然后导入反式-2-氨基环戊醇盐酸盐(56.0mg)。将该反应体系保持在室温搅拌过夜，此时，LC-MS指示完成。将该反应混合物转入分液漏斗，并且加入EtOAc和水。分离各相，并且用乙酸乙酯将水相再萃取2次。合并有机相，用盐水洗涤，并且真空除去溶剂。通过柱色谱法纯化残留物(正相，25g，BiotageSNAP柱KP-Sil，25mL/分钟，梯度在己烷中的0％至100％EtOAc，然后0-15％MeOH/EtOAc)，得到期望的产物，为反式异构体的外消旋混合物(65mg)。LCMS：m/z354.57[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.64-1.91(m,4H)1.97-2.15(m,1H)2.17-2.35(m,1H)4.05-4.22(m,2H)5.29(s,2H)6.93-7.22(m,5H)7.59(d,J＝8.3Hz,1H)8.09(s,1H)8.48(d,J＝4.7Hz,1H)9.11(d,J＝3.1Hz,1H)实施例28：1-(4-氟苄基)-N-(反式-2-羟基环庚基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在室温在氮气中向搅拌的1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(中间体20)(110mg)的DMF(2.1mL)溶液中加入HATU(248mg)和TEA(0.11mL)。将该混合物保持搅拌15分钟，然后导入反式-2-氨基环庚醇(52.6mg)。将该反应体系保持在室温搅拌过夜，此时，LC-MS指示完成。将该反应混合物转入分液烧瓶，并且加入EtOAc和水。分离各相，并且用乙酸乙酯将水相再萃取2次。合并有机相，并且用盐水洗涤，真空除去溶剂。通过柱色谱法纯化残留物(正相，25g，BiotageSNAP柱KP-Sil，25mL/分钟，梯度在己烷中的0％至100％EtOAc，然后0-15％MeOH/EtOAc)，得到期望的产物，为反式异构体的外消旋混合物(77mg)。LCMS：m/z382.60[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.41-2.02(m,10H)3.77-3.92(m,1H)4.07(qd,J＝7.4,3.6Hz,1H)5.22-5.36(m,2H)6.94-7.21(m,5H)7.60(d,J＝8.3Hz,1H)8.06(s,1H)8.50(d,J＝4.7Hz,1H)9.18(d,J＝6.1Hz,1H)。实施例29：1-(4-氟苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在室温在氮气中向搅拌的1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(中间体20)(119mg)的DMF(2.3mL)溶液中加入HATU(268mg)和TEA(0.12mL)。将该混合物保持搅拌15分钟，然后导入四氢-2H-吡喃-4-胺(40mg)。将该反应体系保持在室温搅拌过夜，此时，LC-MS指示完成。将该反应混合物转入分液烧瓶，并且加入EtOAc和水。分离各相，并且用乙酸乙酯将水相再萃取2次。合并有机相，用盐水洗涤，并且真空除去溶剂。通过柱色谱法纯化残留物(正相，25g，BiotageSNAP柱KP-Sil，25mL/分钟，梯度在己烷中的0％至100％EtOAc，然后0-15％MeOH/EtOAc)，得到不纯的产物，通过柱色谱法进行第二次纯化(正相，25g，BiotageSNAP柱KP-Sil，25mL/分钟，梯度在己烷中的0％至100％EtOAc，然后0-15％MeOH/EtOAc)，得到期望的产物(5mg)。LCMS：m/z354.46[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.67-1.84(m,2H)2.07(d,J＝11.3Hz,2H)3.62(t,J＝10.4Hz,2H)3.98-4.09(m,2H)4.23-4.39(m,1H)5.32(s,2H)6.96-7.09(m,2H)7.09-7.22(m,3H)7.60(d,J＝8.3Hz,1H)8.09(s,1H)8.52(d,J＝4.7Hz,1H)8.98(d,J＝7.3Hz,1H)。实施例30：1-(4-氟苄基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在室温在氮气中向搅拌的粗的4-(1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体21)(184mg)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(5mL)，并且将该反应体系在室温在氮气中搅拌过夜，此时，LC-MS指示SM消失。然后真空减少该反应体系，并且溶于MeOH(1mL)，并且上样至2gSCX-2柱，用20mLMeOH洗涤，然后是20mL2MNH3/MeOH。收集包含氨的级分，并且真空减少，得到期望的产物(43mg)LCMS：m/z353.58[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.53-1.71(m,2H)2.03-2.16(m,2H)2.43(br.s.,1H)2.75-2.89(m,2H)3.12-3.24(m,2H)4.13-4.30(m,1H)5.31(s,2H)6.96-7.06(m,2H)7.08-7.21(m,3H)7.58(d,J＝8.2Hz,1H)8.07(s,1H)8.50(d,J＝4.7Hz,1H)8.97(d,J＝7.7Hz,1H)实施例31：1-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在室温向搅拌的1-(4-氟苄基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(实施例30)(53mg)的DCM(1.2mL)混悬液中加入TEA(0.028mL)和甲醛(0.023mL)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(115mg)。将产生的反应混合物在室温搅拌过夜，此时，LC-MS显示产物形成。用DCM稀释该反应混合物，并且用饱和NaHCO3洗涤。用DCM反萃取水层，并且再用饱和NaHCO3洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干，得到期望的产物(37mg)。LCMS：m/z367.59[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.68-1.84(m,2H)2.01-2.15(m,2H)2.18-2.38(m,5H)2.82(d,J＝11.4Hz,2H)4.04-4.19(m,1H)5.30(s,2H)6.95-7.07(m,2H)7.06-7.19(m,3H)7.58(d,J＝8.3Hz,1H)8.06(s,1H)8.50(d,J＝4.7Hz,1H)8.95(d,J＝7.0Hz,1H)实施例32：7-氰基-1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺向7-氰基-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体27)(300mg)、1-(溴甲基)-4-氟苯(219mg)和碳酸铯(791mg)的混合物中加入DMF(5mL)，并且保持在室温搅拌1小时。通过制备型LC-MS纯化粗产物，得到期望的化合物(57mg)。LCMS：m/z393.59[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.01-1.64(m,4H)1.80(d,J＝11.0Hz,2H)1.93-2.36(m,2H)3.54(td,J＝9.9,4.3Hz,1H)3.73-4.21(m,2H)5.59-5.77(m,2H)7.06(t,J＝8.5Hz,2H)7.19(dd,J＝8.3,5.3Hz,2H)7.45(d,J＝4.8Hz,1H)8.20(s,1H)8.61(d,J＝4.9Hz,1H)8.76(d,J＝6.4Hz,1H)实施例33：7-氰基-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺向7-氰基-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体27)(170mg)、碳酸铯(448mg)、DMF(3mL)的混合物中加入1-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯(128mg)。搅拌过夜后，过滤固体，并且通过制备型LCMS纯化产物，得到纯的期望的化合物(92mg)。LCMS：m/z393.64[M+H]+。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)：ppm1.21-1.37(m,4H)1.63(br.s.,1H)1.69(br.s.,1H)1.90(br.s.,1H)2.08(br.s.,1H)3.37-3.51(m,1H)3.70-3.80(m,1H)4.79(d,J＝5.6Hz,1H)5.92(s,2H)7.29(d,J＝7.9Hz,2H)7.73(d,J＝8.2Hz,2H)7.77(d,J＝5.0Hz,1H)8.60(d,J＝7.6Hz,1H)8.66(s,1H)8.71(d,J＝4.7Hz,1H)实施例34和35：N-(反式-4,4-二氟-2-羟基环己基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将1-(4-氟苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体18)(150mg)、反式-2-氨基-5,5-二氟环己醇(中间体33)(97mg)、乙酸钯(II)(2.9mg)、XantPhos(14.8mg)和TEA(0.119mL)在甲苯(5mL)中的混合物密封在反应瓶中。用一氧化碳吹扫，并且加热至80℃过夜。通过硅藻土垫过滤该反应化合物，用EtOAc洗涤。蒸发滤液，并且通过色谱法纯化(正相，BiotageSNAP柱KP-Sil，梯度在正己烷中的20％至100％EtOAc，在EtOAc中的10％甲醇)。使用制备型IE柱(i.d.20mm；长度250mm)进行手性色谱分离(×4)，并且将95％DCM，5％EtOH(v/v)用作洗脱液，注射体积：1500微升，流速：18.0mL/分钟，炉温：30C，得到第一主要洗脱峰(保留时间：7.42分钟)N-(反式-4,4-二氟-2-羟基环己基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺对映异构体1，为具有反式相对立体化学、但未知绝对构型的单一对映异构体(实施例34)(82mg)。LCMS：m/z404.56[M+H]+。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)ppm1.39-1.49(m,1H)1.89-2.15(m,4H)2.27-2.36(m,1H)3.60-3.68(m,1H)3.86-3.92(m,1H)5.22(d,J＝5.6Hz,1H)5.52(s,2H)7.13-7.19(m,2H)7.27(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H)7.34-7.40(m,2H)8.08(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H)8.41(s,1H)8.49(dd,J＝4.7,1.2Hz,1H)8.74(d,J＝7.3Hz,1H)。第二次要洗脱峰(保留时间：10.86分钟)得到N-(反式-4,4-二氟-2-羟基环己基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺对映异构体2，为具有反式相对立体化学、但未知绝对构型的单一对映异构体(实施例35)(27mg)。LCMS：m/z404.19[M+H]+。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)ppm1.39-1.49(m,1H)1.89-2.15(m,4H)2.27-2.36(m,1H)3.60-3.68(m,1H)3.86-3.92(m,1H)5.22(d,J＝5.6Hz,1H)5.52(s,2H)7.13-7.19(m,2H)7.27(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H)7.34-7.40(m,2H)8.08(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H)8.41(s,1H)8.49(dd,J＝4.7,1.2Hz,1H)8.74(d,J＝7.3Hz,1H)实施例36：N-(顺式-4,4-二氟-2-羟基环己基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将1-(4-氟苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体18)(100mg)、顺式-2-氨基-5,5-二氟环己醇(中间体37)(64.4mg)、乙酸钯(II)(1.9mg)、XantPhos(9.9mg)、TEA(0.08mL)和甲苯(2mL)的混合物密封在反应瓶中。然后使其暴露于一氧化碳气氛中，并且加热至80℃。2小时后，再加入顺式-2-氨基-5,5-二氟环己醇(42.6mg)、乙酸钯(II)(1.9mg)、XantPhos(9.9mg)和TEA(0.04mL)。在80℃在一氧化碳气氛中继续加热18小时。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅藻土垫过滤，并且真空蒸发。通过柱色谱法纯化残留物(反相，梯度在水中的5％至95％MeCN，在两种溶剂中的0.1％乙酸缓冲液)。合并期望的级分，真空浓缩至50％体积，用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并且萃取入EtOAc(2×)。用盐水(1×)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，并且真空蒸发，得到期望的化合物，为具有顺式相对立体化学、但未知绝对构型的单一对映异构体(36.8mg)。LCMS：m/z404.56[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.62-1.75(m,1H)1.91-2.05(m,3H)2.05-2.34(m,2H)3.96(br.s.,1H)4.19(br.s.,1H)5.24(d,J＝3.9Hz,1H)5.51(s,2H)7.13-7.20(m,2H)7.26(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H)7.37(dd,J＝8.4,5.5Hz,2H)8.08(d,J＝8.3Hz,1H)8.41(s,1H)8.48(d,J＝5.1Hz,1H)8.98(d,J＝7.8Hz,1H)实施例37：1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺向N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体45)(140mg)、1-(溴甲基)-4-氟苯(91mg)和碳酸铯(363mg)的混合物中加入DMF(3mL)，并且保持在室温搅拌22小时。通过制备型LC-MS纯化粗产物，得到期望的化合物(113mg)。LCMS：m/z398.64[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm0.89-1.92(m,6H)1.97-2.17(m,2H)3.56(br.s.,1H)3.77-3.92(m,1H)3.97(s,3H)4.20-4.89(br.s.,1H)5.53(s,2H)6.66(d,J＝5.4Hz,1H)6.87-7.06(m,2H)7.07-7.18(m,2H)7.94(br.s.,1H)8.35(d,J＝5.4Hz,1H)9.15(d,J＝5.9Hz,1H)19FNMR(377MHz,CDCl3)ppm-114.10(br.s.)实施例38：1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体49)(130mg)、1-(溴甲基)-4-氟苯(93mg)和碳酸铯(337mg)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌3天。过滤固体，并且通过制备型LCMS纯化产物，得到期望的化合物(107mg)。LCMS：m/z398.59[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.23-1.54(m,4H)1.79(d,J＝9.2Hz,2H)2.16(br.s.,2H)3.54(td,J＝9.9,4.4Hz,1H)3.65(br.S.,1H)3.80-3.92(m,1H)4.01(s,3H)5.29(s,2H)6.66(d,J＝8.8Hz,1H)6.96-7.09(m,2H)7.09-7.17(m,2H)7.51(d,J＝8.9Hz,1H)8.10(s,1H)9.00(br.s.,1H)实施例39：5-氯-1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将5-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体53)(120mg)、1-(溴甲基)-4-氟苯(85mg)和碳酸铯(306mg)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌过夜。过滤不需要的固体，并且通过制备型LCMS纯化滤液，得到期望的产物(90mg)。LCMS：m/z402.53[M+H]+。1HNMR(600MHz,CDCl3)ppm1.24-1.62(m,4H)1.77-1.87(m,2H)2.13-2.20(m,2H)3.60(td,J＝10.0,4.4Hz,1H)3.87-3.98(m,1H)5.33(s,2H)7.04-7.09(m,2H)7.13-7.21(m,3H)7.57(d,J＝8.8Hz,1H)8.25(br.s.,1H)8.73(br.s.,1H)实施例40：1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-溴-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体58)(150mg)、乙酸钯(II)(2.8mg)、XantPhos(14.2mg)、反式-(1S,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐(93mg)、甲苯(2.6mL)和TEA(0.17mL)放入带有CO气囊的微波管中。用CO吹扫微波管，然后加热至80℃过夜，得到深色反应混合物与固体沉淀。加入乙酸钯(II)(2.8mg)和XantPhos(14.2mg)，并且将该反应体系在80℃在CO中搅拌过夜。将溶剂转入圆底烧瓶中，然后将微波管中剩余的固体在超声处理下溶于THF(～1mL)，并且转入圆底烧瓶中，并且蒸发溶剂。向产生的固体中加入DMF(3mL)，并且超声处理该混悬液，并且过滤以除去剩余的少量不溶性固体。进行制备型LCMS，然后进行柱色谱(正相，10g二氧化硅，BiotageSNAP柱KP-Sil，梯度在正己烷中的0％至10％EtOAc)，得到期望的化合物(90mg)。LCMS：m/z430.65[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.21-1.62(m,4H)1.79(d,J＝9.5Hz,2H)2.07-2.24(m,2H)2.72(br.s.,3H)3.65(br.s.,1H)3.79-3.94(m,1H)5.33-5.45(m,2H)6.48(t,J＝2.1Hz,1H)7.07(d,J＝7.8Hz,1H)7.18-7.33(m,2H)7.65-7.77(m,2H)7.90(d,J＝2.1Hz,1H)9.32(br.s.,1H)实施例41：1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-氰基-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将在DMF(3mL)中的5-氰基-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体63)(120mg)、1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑(110mg)和碳酸铯(316mg)在室温搅拌7.5小时。过滤固体，并且通过制备型LCMS纯化产物，得到期望的化合物(62mg)。LCMS：m/z441.57[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.22-1.61(m,4H)1.70-1.86(m,2H)2.13(d,J＝11.5Hz,2H)3.55(td,J＝9.7,4.3Hz,1H)3.82-3.96(m,1H)5.43(s,2H)6.48(s,1H)7.26-7.32(m,2H)7.57(d,J＝8.4Hz,1H)7.66-7.76(m,4H)7.91(d,J＝2.5Hz,1H)8.38(s,1H)实施例42：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在微波瓶中，用氮气吹扫1-(4-溴苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(实施例56)(200mg)、1-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑(Inorg.Chem.2008,47,990-998)(520mg)在1,4-二烷(1.3mL)中的混合物。加入Pd(PPh3)4(54.0mg)，再给该混合物脱气，然后密封该瓶，并且在微波中加热至140℃达2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且用EtOAc(3×)萃取粗产物。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发。通过柱色谱法纯化残留物(正相，11g，BiotageSNAP柱KP-NH，14mL/分钟，梯度在正己烷中的0％至100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-10％MeOH)。再通过制备型LC-MS纯化产物，得到标题化合物(94mg)。LCMS：m/z430.66[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.20-1.45(m,3H),1.45-1.60(m,1H),1.76(br.s.,2H),2.11(d,J＝12.5Hz,2H),3.54(td,J＝9.9,4.6Hz,1H),3.69(s,3H),3.79-3.96(m,1H),5.34(s,2H),6.94(s,1H),7.08(d,J＝0.7Hz,1H),7.13(dd,J＝8.3,4.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(d,J＝0.9Hz,1H),8.08(s,1H),8.36-8.56(m,1H),9.03(d,J＝6.6Hz,1H)实施例43：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在微波瓶中，用氮气吹扫1-(4-溴苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(实施例56)(300mg)、1-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑(364mg)在1,4-二烷(1.8mL)中的混合物。加入Pd(PPh3)4(81.0mg)，再给该混合物脱气，然后密封该瓶，并且在微波中加热至140℃达1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且用EtOAc(3×)萃取粗产物。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发。通过柱色谱法纯化残留物(正相，28g，BiotageSNAP柱KP-NH，25mL/分钟，梯度在正己烷中的0％至100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-20％MeOH)。再通过固相萃取纯化产物(SCX-2g柱)，首先用甲醇洗脱组分，然后用2M甲醇氨洗脱产物。再通过制备型LC-MS纯化产物，得到标题化合物(159mg)。LCMS：m/z430.64[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.14-1.45(m,3H),1.45-1.60(m,1H),1.75(d,J＝3.1Hz,2H),2.02-2.18(m,2H),3.54(td,J＝9.8,4.4Hz,1H),3.66(s,3H),3.79-3.96(m,1H),5.26(s,2H),6.98-7.20(m,4H),7.42(s,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,2H),8.05(s,1H),8.44(d,J＝4.6Hz,1H),9.02(d,J＝6.6Hz,1H)实施例44：1-(2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺向可密封的管中加入碳酸钠(277mg)、XantPhos(15mg)、Pd(OAc)2(5.8mg)和甲苯(10mL)。用氮气吹扫该反应混合物，然后加入(1S,2S)-2-氨基环己醇(225mg)，并且再吹扫，然后添加1-(2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体66)(580mg)。再用氮气吹扫该反应混合物，然后用一氧化碳吹扫，然后在70℃加热该反应混合物过夜。一旦冷却，则真空蒸发该反应混合物，并且通过柱色谱法纯化粗产物，用2:98MeOH:CH2Cl2洗脱，得到产物，通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物(0.06g)。LCMS：m/z459.31[M+H]+1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.16-1.36(m,4H)1.53-1.72(m,2H)1.87(br.s.,1H)2.03(d,J＝11.0Hz,1H),2.51(s,3H)3.42(br.s.,1H)3.72(d,J＝8.2Hz,1H)4.80(d,J＝4.3Hz,1H)5.66(s,2H)7.19-7.38(m,3H)7.76(d,J＝4.3Hz,2H)7.82-7.95(m,2H)8.08(d,J＝8.2Hz,1H)8.33(s,1H)8.50(d,J＝4.6Hz,1H)8.75(d,J＝7.6Hz,1H)实施例45：1-(2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺向可密封的管中加入碳酸钠(220mg)、XantPhos(12mg)、Pd(OAc)2(4.8mg)和甲苯(8mL)。用氮气吹扫该反应混合物，然后加入(1S,2S)-2-氨基环己醇(186mg)，并且再吹扫，然后添加1-(2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体69)(480mg)。再用氮气吹扫该反应混合物，然后用一氧化碳吹扫，然后在70℃加热该反应混合物过夜。一旦冷却，则真空蒸发该反应混合物，并且通过柱色谱法纯化粗产物，用2:98MeOH:CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(100mg)。LCMS：m/z459.31[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.17-1.70(m,4H)1.79(br.s.,2H)2.13(d,J＝11.3Hz,2H)2.63(s,3H)3.45-3.63(m,1H)3.80-4.01(m,1H)4.48(br.s.,1H)5.43(s,2H)7.13(t,J＝7.8Hz,1H)7.19-7.26(m,2H)7.30-7.41(m,3H)7.75(d,J＝8.2Hz,1H)8.14(s,1H)8.54(dd,J＝15.9,4.9Hz,2H)9.05(d,J＝6.7Hz,1H)实施例46：1-((4’-氟-[1,1’-联苯]-4-基)甲基)-N-(反式-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺用氮气吹扫Pd(OAc)2(3mg)在甲苯(3mL)中的混合物。向其中依次加入XantPhos(8mg)、碳酸钠(220mg)、反式-2-氨基环己醇(120mg)和1-((4’-氟-[1,1’-联苯]-4-基)甲基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体72)(300mg)。用一氧化碳气体吹扫该反应混合物10分钟，然后将该反应体系在85℃加热过夜。一旦冷却，则真空蒸发该反应混合物，并且通过柱色谱法纯化残留物(二氧化硅)，用20:80EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物，为反式异构体的外消旋混合物(50mg)。LCMS：m/z444.44[M+H]+1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.16-1.41(m,4H)1.61(br.s.,2H)1.87(br.s.,1H)1.97-2.10(m,1H)3.27-3.47(m,1H)3.72(d,J＝8.5Hz,1H)4.80(br.S.,1H)5.57(s,2H)7.21-7.32(m,3H)7.37(d,J＝8.2Hz,2H)7.60(d,J＝8.2Hz,2H)7.65(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H)8.12(d,J＝8.2Hz,1H)8.43(s,1H)8.49(d,J＝4.9Hz,1H)8.74(d,J＝7.6Hz,1H)实施例47：1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺向N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体4)(145mg)、氢氧化钾(72.2mg)和碘化钾(121mg)在THF(2mL)和水(2mL)中的溶液中加入1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑(172mg)，并且将产生的溶液在75℃搅拌1小时40分钟。冷却该反应混合物，加入盐水，并且用EtOAc(3×)萃取，干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发。对残留物进行制备型LCMS，得到期望的化合物(50mg)。LCMS：m/z416.67[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.22-1.64(m,4H)1.79(dd,J＝6.5,2.3Hz,2H)2.10-2.20(m,2H)3.59(td,J＝9.9,4.4Hz,1H)3.84-3.98(m,1H)5.39(s,2H)6.48(t,J＝2.1Hz,1H)7.14-7.30(m,3H)7.59-7.75(m,4H)7.90(d,J＝2.6Hz,1H)8.19(br.s.,1H)8.49-8.55(m,1H)9.06(d,J＝6.6Hz,1H)实施例48：1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((1R,2R)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺向N-((1R,2R)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体73)(133mg)、KOH(66mg)和KI(111mg)在THF(1.75mL)和水(1.75mL)中的混合物中加入1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑(158mg)，并且将产生的溶液在75℃搅拌过夜。将该溶液冷却至室温，然后加入盐水，然后用EtOAc(3×)萃取。合并有机萃取物，然后干燥(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发。通过制备型LC-MS纯化残留物，得到期望的化合物(81mg)。LCMS：m/z416.63[M+H]+。1HNMR(600MHz,CDCl3)ppm1.25-1.51(m,3H)1.57(qd,J＝12.4,3.7Hz,1H)1.76-1.86(m,2H)2.16(d,J＝12.0Hz,2H)3.60(td,J＝10.0,4.4Hz,1H)3.88-3.97(m,1H)5.40(s,2H)6.49(t,J＝2.1Hz,1H)7.19(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H)7.26(d,J＝8.5Hz,2H)7.64(d,J＝8.2Hz,1H)7.69(d,J＝8.5Hz,2H)7.74(d,J＝1.5Hz,1H)7.92(d,J＝2.4Hz,1H)8.18(br.s.,1H)8.48-8.57(m,1H)9.06(d,J＝6.8Hz,1H)实施例49：1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺用CO吹扫1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(通过使用与中间体18中所述类似的方法使中间体1烷基化制备)(300mg)、乙酸钯(II)(3.0mg)、XantPhos(8mg)、四氢-2H-吡喃-3-胺(113mg)、碳酸钠(230mg)和甲苯(3mL)的混合物，然后加热至80℃过夜。蒸发溶剂，并且通过柱色谱法将残留物纯化2次(正相，10g二氧化硅，BiotageSNAP柱KP-Sil，梯度在EtOAc中的2％甲醇，然后在EtOAc中的1％甲醇)，得到期望的化合物，为外消旋体(50mg)。LCMS：m/z402.19[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：ppm1.51-1.81(m,3H)1.96(br.s.,1H)3.39(d,J＝7.0Hz,1H)3.51-3.60(m,1H)3.61-3.70(m,1H)3.81(dd,J＝10.8,2.9Hz,1H)4.02(dd,J＝7.6,3.7Hz,1H)5.57(s,2H)6.53(dd,J＝2.4,1.8Hz,1H)7.29(dd,J＝8.2,4.6Hz,1H)7.45(d,J＝8.9Hz,2H)7.72(d,J＝1.8Hz,1H)7.77-7.84(m,2H)8.07-8.15(m,1H)8.42-8.48(m,2H)8.51(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H)8.86(d,J＝8.2Hz,1H)实施例50：1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-环己基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺向1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(通过使用与中间体18中所述类似的方法使中间体1烷基化制备)(200mg)、乙酸钯(II)(2.0mg)、XantPhos(5mg)、环己胺(74mg)、碳酸钠(160mg)和甲苯(2mL)的混合物中用CO吹扫，然后加热至85℃过夜。用EtOAc稀释该反应混合物，用水洗涤，并且用EtOAc萃取水相。干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发，并且通过柱色谱法纯化残留物(正相，梯度在正己烷中的0％至40％EtOAc)，然后进行制备型LCMS，得到纯的期望的化合物(55mg)。LCMS：m/z400.40[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.21-1.47(m,5H)1.56(br.s.,1H)1.70(br.s.,2H)1.90(d,J＝9.8Hz,2H)3.89(d,J＝8.2Hz,1H)5.56(s,2H)6.49-6.56(m,1H)7.28(dd,J＝8.4,4.7Hz,1H)7.45(d,J＝8.9Hz,2H)7.72(d,J＝1.5Hz,1H)7.80(d,J＝8.6Hz,2H)8.10(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H)8.44(s,1H)8.45-8.47(m,1H)8.50(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H)8.73(d,J＝8.2Hz,1H)实施例51：1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(4,4-二氟环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺用CO吹扫1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(通过使用与中间体18中所述类似的方法使中间体1烷基化制备)(200mg)、乙酸钯(II)(3mg)、XantPhos(6mg)、4,4-二氟环己胺盐酸盐(129mg)、碳酸钠(159mg)和甲苯(2mL)的混合物，然后加热至85℃过夜。用EtOAc稀释该反应混合物，用水洗涤，并且用EtOAc萃取水相。干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发，并且通过柱色谱法纯化残留物(正相，梯度在正己烷中的0％至50％EtOAc)，然后进行制备型LCMS，得到纯的期望的化合物(50mg)。LCMS：m/z436.36[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.61(br.s.,2H)1.96-2.12(m,6H)4.09(br.s.,1H)5.57(s,2H)6.50-6.56(m,1H)7.29(dd,J＝8.64.6Hz,1H)7.45(d,J＝8.6Hz,2H)7.73(d,J＝1.5Hz,1H)7.80(d,J＝8.6Hz,2H)8.12(d,J＝8.2Hz,1H)8.41-8.55(m,3H)8.80(d,J＝7.6Hz,1H)实施例52：(S)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在0℃向搅拌的(S)-3-(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯1(300mg)的1,4-二烷(6mL)溶液中加入HCl(4M，在1,4-二烷中，3mL)。将该反应混合物温至室温，搅拌3小时，此时，TLC指示完成。真空浓缩该反应混合物，并且在CHCl3与饱和NaHCO3之间分配。分离各层，并且用CHCl3萃取水相。真空减少合并的有机相。通过快速色谱法纯化残留物，用2％MeOH/DCM洗脱)，得到不纯产物，与乙醚一起研磨，然后是戊烷，得到期望的产物(185mg)。LCMS：m/z401.10[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.34-1.56(m,2H)1.65(d,J＝6.1Hz,1H)1.86(br.s.,1H)2.57(br.s.,2H)2.75(d,J＝13.1Hz,1H)3.01(d,J＝11.9Hz,1H)3.76-4.02(m,1H)5.56(s,2H)6.52(dd,J＝2.4,1.8Hz,1H)7.27(dd,J＝8.2,4.6Hz,1H)7.44(d,J＝8.9Hz,2H)7.71(d,J＝1.5Hz,1H)7.79(d,J＝8.6Hz,2H)8.09(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H)8.36-8.54(m,3H)8.78(d,J＝7.6Hz,1H)使用与例如18中使用类似的方法，通过对1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶进行钯催化的氨基羰基化、用(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯取代(反式-2-氨基环己基)甲醇制备1(S)-3-(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。使用与用于中间体18类似的方法，用1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑)使中间体1烷基化制备1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。实施例53：(R)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在0℃向搅拌的(R)-3-(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯2(300mg)的1,4-二烷(6mL)溶液中加入HCl(4M，在1,4-二烷中，3mL)。将该反应混合物温至室温，搅拌3小时，此时，TLC指示完成。真空浓缩该反应混合物，并且与乙醚一起研磨。通过快速色谱法纯化残留物，用2％MeOH/DCM洗脱，得到不纯产物，将其与EtOAc一起研磨，然后是乙醚，得到期望的产物(180mg)。LCMS：m/z401.10[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.52(br.s.,2H)1.70(br.s.,1H)1.90(br.s.,1H)2.50-2.63(m,2H)2.82(br.s.,1H)3.09(d,J＝12.2Hz,1H)3.99(br.s.,1H)5.57(s,2H)6.53(dd,J＝2.6,1.7Hz,1H)7.19-7.33(m,1H)7.45(m,J＝8.9Hz,2H)7.73(d,J＝1.5Hz,1H)7.80(m,J＝8.6Hz,2H)8.11(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H)8.38-8.54(m,3H)8.79(d,J＝7.9Hz,1H)。使用与用于制备实施例52中涉及的(S)-3-(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯类似的方法制备2(R)-3-(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。实施例54：(S)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将(S)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(实施例52)(130mg)、二氯乙烷(3mL)和甲醛(37％的水溶液，30mg)的混合物在室温搅拌30分钟，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(270mg)。将该反应体系在室温搅拌3小时，此时，TLC指示完成。用饱和NaHCO3稀释该反应体系，并且用EtOAc萃取2×。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并且真空减少。通过快速色谱法纯化残留物，用含有0.1％TEA的1％MeOH/DCM洗脱，得到不纯产物，与乙醚和EtOAc一起研磨，得到期望的产物(57mg)。LCMS：m/z415.11[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.41(br.s.,1H)1.57(br.s.,1H)1.75(d,J＝17.1Hz,2H)2.25(br.s.,6H)2.65-2.79(m,1H)4.10(br.s.,1H)5.56(s,2H)6.43-6.55(m,1H)7.27(dd,J＝8.4,4.7Hz,1H)7.44(m,J＝8.6Hz,2H)7.71(d,J＝1.2Hz,1H)7.79(m,J＝8.6Hz,2H)8.10(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H)8.40-8.51(m,3H)8.81(d,J＝7.6Hz,1H)实施例55：(R)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将(R)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(实施例53)(130mg)、二氯乙烷(3mL)和甲醛(37％的水溶液，30mg)的混合物在室温搅拌30分钟，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(270mg)。将该反应体系在室温搅拌3小时，此时，TLC指示完成。用饱和NaHCO3稀释该反应体系，并且用EtOAc萃取2×。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并且真空减少。通过快速色谱法纯化残留物，用含有0.1％TEA的2％MeOH/DCM洗脱，得到不纯产物，与乙醚和EtOAc一起研磨，得到期望的产物(60mg)。LCMS：m/z415.11[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.39(br.s.,1H)1.55(br.s.,1H)1.75(br.s.,2H)2.20(br.s.,6H)2.77(br.s.,1H)4.08(br.s.,1H)5.56(s,2H)6.52(dd,J＝2.6,1.7Hz,1H)7.27(dd,J＝8.4,4.7Hz,1H)7.44(d,J＝8.9Hz,2H)7.71(d,J＝1.2Hz,1H)7.79(d,J＝8.6Hz,2H)8.10(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H)8.40-8.58(m,3H)8.81(d,J＝6.4Hz,1H)实施例56：1-(4-溴苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在室温在氮气中向搅拌的N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体4)(750mg)和碳酸铯(1.131g)在DMF(10mL)中的混合物中加入1-溴-4-(溴甲基)苯(795mg)，并且将该反应混合物搅拌2小时。然后用EtOAc稀释该反应体系，用水(3×)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且真空蒸发。通过柱色谱法纯化残留物(正相，25g，BiotageSNAP柱KP-Sil，25mL/分钟，梯度在正己烷中的0％至100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-10％MeOH)，得到标题化合物(900mg)。LCMS：m/z428.53[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.21-1.47(m,3H)1.53(qd,J＝12.2,3.2Hz,1H)1.77(d,J＝3.2Hz,2H)2.11(d,J＝11.1Hz,2H)3.55(t,J＝9.5Hz,1H)3.81-3.94(m,1H)5.27(s,2H)6.99(d,J＝8.2Hz,2H)7.14(dd,J＝8.3,4.6Hz,1H)7.43(d,J＝8.3Hz,2H)7.55(d,J＝8.2Hz,1H)8.04(s,1H)8.48(d,J＝4.5Hz,1H)9.01(d,J＝6.5Hz,1H)实施例57：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺用CO吹扫3-碘-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(通过使用与中间体18中所述类似的方法使中间体1烷基化制备)(200mg)、乙酸钯(II)(3mg)、XantPhos(7mg)、(1S,2S)-2-氨基环己醇盐酸盐(226mg)、碳酸钠(200mg)和甲苯(5mL)的混合物，然后加热至80℃过夜。过滤该反应混合物，并且真空减少滤液。通过柱色谱法纯化残留物，得到期望的化合物(55mg)。LCMS：m/z430.30[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：ppm1.10-1.39(m,4H)1.55-1.70(m,2H)1.81-2.05(m,2H)3.35-3.45(m,1H)3.68-3.78(m,1H)3.84(s,3H)4.81(d,J＝5.2H,1H)5.50(s,2H)7.24-7.34(m,3H)7.51(d,J＝8.0Hz,2H)7.81(s,1H)8.06-8.14(m,2H)8.41(s,1H)8.49(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H)8.75(d,J＝7.6Hz,1H)实施例58：7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体17)(160mg)、1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(110mg)和碳酸铯(408mg)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌过夜。用MeOH稀释粗产物，并且通过柱色谱法、然后通过制备型LCMS纯化，得到期望的化合物(86mg)。LCMS：m/z414.20[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm0.99-1.61(m,4H)1.79(d,J＝9.2Hz,2H)2.10-2.24(m,2H)3.55(td,J＝9.9,4.5Hz,1H)3.80(s,3H)3.83-3.95(m,1H)5.66(s,2H)6.86(d,J＝8.4Hz,2H)7.07(d,J＝8.4Hz,2H)7.18(d,J＝5.0Hz,1H)8.06(s,1H)8.35(d,J＝5.1Hz,1H)9.04(d,J＝6.4Hz,1H)实施例59：1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体13)(150mg)、2-氯-5-(氯甲基)吡啶(89mg)和碳酸铯(411mg)在DMF(4.9mL)中的混合物在室温搅拌过夜。过滤该反应混合物，并且真空减少滤液。通过柱色谱法纯化残留物，得到期望的化合物(167mg)。LCMS：m/z399.57[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.20-1.58(m,4H)1.70-1.82(m,2H)2.00-2.16(m,2H)2.46(s,3H)3.55(td,J＝9.8,4.3Hz,1H)3.84-4.00(m,1H)5.45-5.59(m,2H)6.88(d,J＝4.8Hz,1H)7.03-7.13(m,1H)7.19(d,J＝8.2Hz,1H)8.11(d,J＝12.4Hz,2H)8.33(d,J＝4.8Hz,1H)9.26(d,J＝7.0Hz,1H)实施例60：1-(4-氯苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体13)(150mg)、1-(溴甲基)-4-氯苯(113mg)和碳酸铯(411mg)在DMF(4.9mL)中的混合物在室温搅拌过夜。过滤该反应混合物，并且真空减少滤液。通过柱色谱法纯化残留物，得到期望的化合物(107mg)。LCMS：m/z398.56[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.23-1.83(m,6H)2.13(d,J＝8.1Hz,2H)2.56(s,3H)3.70(br.s.,1H)3.87(br.s.,1H)5.52-5.63(m,2H)6.89(d,J＝8.2Hz,2H)7.20-7.36(m,3H)8.42(br.s.,1H)9.27(d,J＝5.9Hz,1H)实施例61：7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体17)(270mg)、2-(氯甲基)-5-甲基吡啶盐酸盐(180mg)和碳酸铯(689mg)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌过夜。通过制备型LCMS纯化粗产物，然后与DCM一起共沸以便除去残留的AcOH，得到期望的化合物(141mg)。LCMS：m/z399.20[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.04-1.67(m,4H)1.79(d,J＝9.2Hz,2H)1.97-2.21(m,2H)2.32(s,3H)3.56(td,J＝9.9,4.5Hz,1H)3.79-4.00(m,1H)5.61-5.98(m,2H)6.69(d,J＝8.0Hz,1H)7.17(d,J＝5.1Hz,1H)7.41(d,J＝7.7Hz,1H)8.14(s,1H)8.35(d,J＝5.1Hz,1H)8.41(s,1H)9.04(d,J＝6.5Hz,1H)实施例62：7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体17)(250mg)、5-(氯甲基)-2-甲基吡啶盐酸盐(167mg)和碳酸铯(638mg)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌过夜。用EtOAc(60mL)稀释粗产物，并且用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取合并的有机层，并且经MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并且真空蒸发。通过柱色谱法纯化残留物，得到期望的化合物(191mg)。LCMS：m/z399.24[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.01-1.64(m,4H)1.79(d,J＝9.4Hz,2H)2.06-2.19(m,2H)2.55(s,3H)3.55(td,J＝9.9,4.5Hz,1H)3.82-3.96(m,1H)4.24(br.s.,1H)5.71(s,2H)7.11(d,J＝8.1Hz,1H)7.19(d,J＝5.3Hz,1H)7.23(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H)8.09(s,1H)8.36(d,J＝5.1Hz,1H)8.40(d,J＝1.6Hz,1H)9.01(d,J＝6.4Hz,1H)实施例63：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体13)(110mg)、1-(氯甲基)-4-甲基苯(37μL)和碳酸铯(302mg)在DMF(3.6mL)中的混合物在室温搅拌过夜。过滤该反应混合物，并且真空减少滤液。通过柱色谱法纯化残留物，得到期望的化合物(103mg)。LCMS：m/z378.65[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.22-1.64(m,4H)1.78(br.s.,2H)2.07-2.19(m,2H)2.31(s,3H)2.51(s,3H)3.57(td,J＝9.8,4.3Hz,1H)3.83-3.96(m,1H)4.69(br.s.,1H)5.49(s,2H)6.78-6.91(m,3H)7.10(d,J＝7.8Hz,2H)8.00(s,1H)8.32(d,J＝4.7Hz,1H)9.28(d,J＝6.1Hz,1H)实施例64：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体13)(110mg)、2-(氯甲基)-5-甲基吡啶盐酸盐(72mg)和碳酸铯(302mg)在DMF(3.6mL)中的混合物在室温搅拌过夜。过滤该反应混合物，并且真空减少滤液。通过柱色谱法纯化残留物，得到期望的化合物(142mg)。LCMS：m/z379.63[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.20-1.87(m,6H)2.15(d,J＝11.5Hz,2H)2.32(s,3H)2.53(s,3H)3.60(d,J＝3.3Hz,1H)3.83-3.98(m,1H)5.56-5.69(m,2H)6.56(d,J＝6.2Hz,1H)6.92(d,J＝3.9Hz,1H)7.39(d,J＝7.7Hz,1H)8.35(d,J＝4.7Hz,1H)8.42(s,1H)9.28(d,J＝6.4Hz,1H)实施例65：1-(3-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体13)(110mg)、1-(溴甲基)-3-氟苯(76mg)和碳酸铯(302mg)在DMF(3.6mL)中的混合物在室温搅拌过夜。过滤该反应混合物，并且真空减少滤液。通过柱色谱法纯化残留物，得到期望的化合物(127mg)。LCMS：m/z382.62[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.22-1.62(m,4H)1.78(d,J＝2.9Hz,2H)2.06-2.19(m,2H)2.48(s,3H)3.57(td,J＝9.8,4.5Hz,1H)3.82-3.97(m,1H)4.60(br.s.,1H)5.53(s,2H)6.62(d,J＝9.4Hz,1H)6.70(d,J＝7.7Hz,1H)6.89(d,J＝4.8Hz,1H)6.93-7.02(m,1H)7.22-7.33(m,1H)8.01(s,1H)8.33(d,J＝4.8Hz,1H)9.26(d,J＝6.4Hz,1H)实施例66：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体13)(110mg)、4-(氯甲基)-1-甲氧基-2-甲基苯(69mg)和碳酸铯(302mg)在DMF(3.6mL)中的混合物在室温搅拌过夜。过滤该反应混合物，并且真空减少滤液。通过柱色谱法纯化残留物，得到期望的化合物(126mg)。LCMS：m/z408.65[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.17-1.63(m,4H)1.76(br.s.,2H)2.06-2.18(m,5H)2.54(s,3H)3.56(td,J＝9.8,4.5Hz,1H)3.78(s,3H)3.81-3.94(m,1H)4.75(br.s.,1H)5.40(s,2H)6.65-6.81(m,3H)6.86(d,J＝4.8Hz,1H)7.96(s,1H)8.30(d,J＝4.8Hz,1H)9.27(d,J＝6.4Hz,1H)实施例67：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体13)(120mg)、5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(69mg)和碳酸铯(329mg)在DMF(3.9mL)中的混合物在室温搅拌过夜。再加入20mg5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶，并且搅拌2天。再加入100mg5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶，并且搅拌24小时。加入水(20mL)，并且用EtOAc(3×20mL)萃取该反应混合物。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，并且经MgSO4干燥，过滤，并且真空蒸发。通过柱色谱法纯化残留物，得到期望的化合物(131mg)。LCMS：m/z395.49[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.15-1.52ppm(m,4H)1.71(d,J＝9.9Hz,2H)2.05(t,J＝9.0Hz,2H)2.50(s,3H)3.16(br.s.,1H)3.49(td,J＝9.7,4.3Hz,1H)3.71-3.84(m,1H)3.83(s,3H)5.43(s,2H)6.62(d,J＝8.6Hz,1H)6.84(d,J＝4.8Hz,1H)7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H)7.79(d,J＝1.8Hz,1H)7.95(s,1H)8.25(d,J＝4.6Hz,1H)9.24(d,J＝7.0Hz,1H)实施例68：7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体17)(160mg)、5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(94mg)和碳酸铯(408mg)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌过夜。通过制备型LCMS纯化粗产物，然后与DCM一起共沸以便除去残留的AcOH，得到期望的化合物(111mg)。LCMS：m/z415.21[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.05-1.64(m,4H)1.79(d,J＝9.5Hz,2H)2.02-2.28(m,2H)3.56(td,J＝9.9,4.5Hz,1H)3.70-4.09(m,1H)3.93(s,3H)5.67(s,2H)6.72(d,J＝8.6Hz,1H)7.21(d,J＝5.1Hz,1H)7.34(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H)8.04(s,1H)8.11(s,1H)8.37(d,J＝5.1Hz,1H)9.02(d,J＝6.5Hz,1H)实施例69：7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体17)(160mg)、5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(94mg)和碳酸铯(408mg)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌过夜。通过制备型LCMS纯化粗产物，然后与DCM一起共沸以便除去残留的AcOH，得到期望的化合物(116mg)。LCMS：m/z415.21[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.12-1.64(m,4H)1.80(d,J＝9.3Hz,2H)2.01-2.17(m,2H)3.58(td,J＝9.9,4.3Hz,1H)3.79-4.03(m,1H)3.91(s,3H)5.67(s,2H)6.28(s,1H)6.55(d,J＝4.9Hz,1H)7.19(d,J＝5.1Hz,1H)7.98-8.22(m,2H)8.38(d,J＝5.3Hz,1H)9.03(d,J＝6.6Hz,1H)实施例70：7-氯-1-((6-氰基吡啶-3-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体17)(150mg)、5-(溴甲基)甲基吡啶腈(111mg)和碳酸铯(383mg)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌过夜。通过制备型LCMS纯化粗产物，然后与DCM一起共沸以便除去残留的AcOH，得到期望的化合物(125mg)。LCMS：m/z410.19[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.17-1.64(m,4H)1.80(d,J＝9.7Hz,2H)2.02-2.26(m,2H)3.57(td,J＝9.8,4.5Hz,1H)3.82-4.04(m,1H)5.83(s,2H)7.21(d,J＝5.0Hz,1H)7.37(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H)7.64(d,J＝8.1Hz,1H)8.17(s,1H)8.41(d,J＝4.9Hz,1H)8.56(s,1H)9.00(d,J＝6.6Hz,1H)实施例71：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体13)(110mg)、4-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(63mg)和碳酸铯(302mg)在DMF(3.6mL)中的混合物在室温搅拌过夜。过滤该反应混合物，并且真空减少滤液。通过柱色谱法纯化残留物，得到期望的化合物(63mg)。LCMS：m/z395.68[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.29-1.62(m,4H)1.70-1.95(m,2H)2.08-2.21(m,2H)2.47(s,3H)3.57(td,J＝9.8,4.5Hz,1H)3.84-3.94(m,1H)3.89(s,3H)5.48(s,2H)6.19(s,1H)6.46(d,J＝5.4Hz,1H)6.90(d,J＝4.7Hz,1H)8.01(s,1H)8.09(d,J＝5.4Hz,1H)8.34(d,J＝4.7Hz,1H)9.24(d,J＝6.4Hz,1H)实施例72：7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体17)(150mg)、4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐(94mg)和碳酸铯(383mg)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌过周末。通过制备型LCMS纯化粗产物，然后与DCM一起共沸，以便除去残留的AcOH，得到期望的化合物(101mg)。LCMS：m/z388.18[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.19-1.62(m,4H)1.79(d,J＝9.5Hz,2H)2.11(d,J＝8.2Hz,2H)3.55(td,J＝9.9,4.5Hz,1H)3.73-4.02(m,1H)3.87(s,3H)5.60(s,2H)7.21(d,J＝5.1Hz,1H)7.30(s,1H)7.46(s,1H)8.12(s,1H)8.35(d,J＝5.3Hz,1H)9.02(d,J＝6.2Hz,1H)实施例73：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体13)(110mg)、4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(53mg)和碳酸铯(302mg)在DMF(3.6mL)中的混合物在室温搅拌过夜。过滤该反应混合物，并且真空减少滤液。通过柱色谱法纯化残留物，得到期望的化合物(59mg)。LCMS：m/z368.67[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.16-1.56(m,4H)1.66(br.s.,2H)1.92-2.10(m,2H)2.56(s,3H)3.49(td,J＝9.8,4.3Hz,1H)3.75(s,3H)3.79-3.93(m,1H)5.27(s,2H)6.82(d,J＝4.7Hz,1H)7.09(s,1H)7.17-7.22(m,1H)8.00(s,1H)8.24(d,J＝4.9Hz,1H)9.15(d,J＝7.1Hz,1H)实施例74：7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体17)(150mg)、2-(溴甲基)-4-甲基噻唑(118mg)和碳酸铯(383mg)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌过夜。通过制备型LCMS纯化粗产物，得到期望的化合物(125mg)。LCMS：m/z405.57[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.20-1.40(m,4H)1.55-1.74(m,2H)1.89(d,J＝10.3Hz,1H)2.04(d,J＝10.3Hz,1H)2.35(s,3H)3.34-3.46(m,1H)3.72(d,J＝8.3Hz,1H)4.78(d,J＝5.1Hz,1H)6.04(s,2H)7.35-7.42(m,2H)8.40-8.50(m,2H)8.74(d,J＝7.6Hz,1H)实施例75：7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体17)(150mg)、2-(溴甲基)-5-甲基噻唑(118mg)和碳酸铯(383mg)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌过夜。通过制备型LCMS纯化粗产物，得到期望的化合物(113mg)。LCMS：m/z405.57[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.18-1.39(m,4H)1.52-1.74(m,2H)1.89(d,J＝10.0Hz,1H)2.04(d,J＝9.3Hz,1H)2.35(s,3H)3.33-3.46(m,1H)3.72(d,J＝8.3Hz,1H)4.78(d,J＝5.3Hz,1H)6.04(s,2H)7.32-7.44(m,2H)8.43(d,J＝5.1Hz,1H)8.46(s,1H)8.74(d,J＝7.6Hz,1H)实施例76：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体4)(70mg)、2-甲基-4-(溴甲基)吡啶(50mg)和碳酸铯(220mg)在DMF(2mL)中的混合物在室温搅拌过夜。通过硅藻土过滤该反应混合物，并且真空浓缩。将残留物与少量MeOH一起研磨，得到期望的化合物(19mg)。LCMS：m/z365.23[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.20-1.37(m,4H)1.57-1.67(m,2H)1.82-1.91(m,1H)2.02(d,J＝10.2Hz,1H)2.38(s,3H)3.39(d,J＝4.3Hz,1H)3.71(d,J＝8.4Hz,1H)4.79(d,J＝3.9Hz,1H)5.53(s,2H)6.92(d,J＝4.7Hz,1H)7.05(s,1H)7.25(dd,J＝8.4,4.7Hz,1H)7.97(d,J＝8.2Hz,1H)8.34(d,J＝5.1Hz,1H)8.38(s,1H)8.48(d,J＝4.5Hz,1H)8.74(d,J＝7.6Hz,1H)实施例77：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体4)(70mg)、4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(44mg)和碳酸铯(220mg)在DMF(2mL)中的混合物在室温搅拌过夜。通过硅藻土过滤该反应混合物，并且真空浓缩。将残留物与少量MeOH一起研磨，得到期望的化合物(26mg)。LCMS：m/z351.17[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.19-1.37(m,4H)1.56-1.68(m,2H)1.87(d,J＝7.8Hz,1H)2.02(d,J＝9.6Hz,1H)3.40(br.s.,1H)3.71(d,J＝8.0Hz,1H)4.79(d,J＝5.1Hz,1H)5.59(s,2H)7.13(d,J＝5.5Hz,2H)7.25(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H)7.98(d,J＝8.2Hz,1H)8.40(s,1H)8.48(d,J＝4.5Hz,3H)8.75(d,J＝7.6Hz,1H)实施例78：7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体17)(150mg)、2-甲基-4-(溴甲基)吡啶(95mg)和碳酸铯(416mg)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌过夜。通过硅藻土过滤该反应混合物，并且真空浓缩。将残留物与少量MeOH一起研磨，得到期望的化合物(87mg)。LCMS：m/z399.20[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.28(d,J＝6.8Hz,4H)1.55-1.69(m,2H)1.86(br.s.,1H)2.03(d,J＝9.8Hz,1H)2.37(s,3H)3.36-3.46(m,1H)3.71(d,J＝8.0Hz,1H)4.80(d,J＝4.5Hz,1H)5.79(s,2H)6.70(d,J＝4.7Hz,1H)6.85(s,1H)7.35(d,J＝5.1Hz,1H)8.33(d,J＝5.1Hz,1H)8.42(d,J＝5.1Hz,1H)8.48(s,1H)8.76(d,J＝7.4Hz,1H)实施例79：7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体17)(150mg)、4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(84mg)和碳酸铯(416mg)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌过夜。通过LC-MS证实反应不完全，因此再加入4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(84mg)和碳酸铯(416mg)，并且将该反应体系在室温搅拌2天。通过硅藻土过滤该反应混合物，并且真空浓缩。将残留物与少量MeOH一起研磨，得到期望的化合物(10mg)。LCMS：m/z385.18[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.28(br.s.,4H)1.65(br.s.,2H)1.87(br.s.,1H)2.04(br.s.,1H)3.39(br.s.,1H)3.62-3.80(m,1H)4.79(br.s.,1H)5.84(br.s.,2H)6.93(d,J＝3.1Hz,2H)7.35(d,J＝4.3Hz,1H)8.30-8.58(m,4H)8.76(d,J＝6.8Hz,1H)实施例80：7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体17)(160mg)、2-(氯甲基)-4-甲基吡啶盐酸盐(107mg)和碳酸铯(408mg)在DMF(42uL)中的混合物在室温搅拌过夜。通过制备型LCMS纯化粗产物，然后与DCM一起共沸以便除去残留的AcOH，得到期望的化合物(123mg)。LCMS：m/z399.64[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm0.84-2.02(m,6H)2.11-2.21(m,2H)2.27(s,3H)3.57(td,J＝9.9,4.4Hz,1H)3.77-4.00(m,1H)4.01-4.70(m,1H)5.63-5.99(m,2H)6.59(s,1H)7.05(d,J＝4.7Hz,1H)7.18(d,J＝5.1Hz,1H)8.14(s,1H)8.37(d,J＝5.1Hz,1H)8.44(d,J＝5.0Hz,1H)9.06(d,J＝6.6Hz,1H)实施例81：1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体13)(110mg)、5-氯-2-(氯甲基)吡啶(65mg)、碘化钠(1mg)和碳酸铯(302mg)在DMF(3.6mL)中的混合物在40℃搅拌过夜。用EtOAc稀释该反应混合物，并且过滤，并且真空减少滤液。通过柱色谱法纯化残留物，得到期望的化合物(13mg)。LCMS：m/z399.62[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.23-1.65(m,4H)1.70-1.92(m,2H)2.09-2.29(m,2H)2.49(s,3H)3.57(td,J＝9.8,4.5Hz,1H)3.76-4.03(m,1H)5.53-5.71(m,2H)6.59(d,J＝8.3Hz,1H)6.90(d,J＝4.9Hz,1H)7.54(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H)8.06(s,1H)8.33(d,J＝4.7Hz,1H)8.54(d,J＝2.2Hz,1H)9.25(d,J＝6.6Hz,1H)实施例82：1-(4-氟苄基)-N-(反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在室温在氮气中向搅拌的3-((反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体74)(90mg))的DCM(5mL)溶液中加入TFA(5mL)，并且将该反应体系在室温搅拌1.5小时。真空浓缩该反应体系，并且将残留物溶于MeOH(5mL)，并且上样至SCX柱，用MeOH(5CV)洗涤，并且用2MNH3/MeOH(10CV)洗脱。合并包含氨的级分，并且真空减少。将残留物溶于DMF(2.4mL)，并且在室温在氮气中搅拌产生的溶液。向该溶液中加入1-(溴甲基)-4-氟苯(45.3mg)和Cs2CO3(180mg)，并且将该反应体系在室温在氮气中搅拌过夜。过滤固体，并且减压浓缩滤液，并且通过柱色谱法纯化(正相，BiotageSNAP柱KP-Sil，梯度在正己烷中的20％至100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-10％甲醇)。然后使用制备型IE柱(i.d.20mm；长度250mm)对洗脱的主要带进行手性色谱分离，并且将97％DCM、3％EtOH(v/v)用作洗脱液，注射体积：1500微升，流速：18.0mL/分钟，炉温：30℃，得到两个主要的洗脱峰。第一洗脱峰得到1-(4-氟苄基)-N-(反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺，为具有反式相对立体化学、但未知绝对构型的单一对映异构体(33mg)。比旋度[α]D：+37.8(25℃，MeOH)LCMS：m/z384.58[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.86-1.98(m,1H)2.11(m,1H)2.53(s,3H)3.25(dd,J＝11.3,9.8Hz,1H)3.50(td,J＝11.9,2.2Hz,1H)3.70(td,J＝9.4,4.9Hz,1H)3.98-4.07(m,2H)4.12(dd,J＝11.5,4.9Hz,1H)5.54(s,2H)6.91-7.05(m,5H)8.06(br.s.,1H)8.36(d,J＝4.9Hz,1H)9.43(d,J＝5.6Hz,1H)实施例83：1-(4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在室温在氮气中向搅拌的3-((反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体74)(72mg)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(5mL)，并且将该反应体系在室温搅拌1.5小时。真空浓缩该反应体系，并且将残留物溶于MeOH(5mL)，并且上样至SCX柱，用MeOH(5CV)洗涤，并且用2MNH3/MeOH(10CV)洗脱。合并包含氨的级分，并且真空浓缩。将残留物溶于DMF(1.9mL)，并且将产生的溶液在室温在氮气中搅拌。向该溶液中加入1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(39mg)和Cs2CO3(144mg)，并且将该反应体系在室温在氮气中搅拌过夜。过滤固体，并且真空浓缩滤液。通过柱色谱法纯化残留物(正相，BiotageSNAP柱KP-Sil，梯度在正己烷中的20％至100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-10％甲醇)。使用制备型IE柱(i.d.20mm；长度50mm)对主要洗脱峰进行手性色谱分离，并且将96％DCM，4％EtOH(v/v)作为洗脱液，注射体积：1500微升，流速：18.0mL/分钟，炉温：30C，得到两个主要洗脱峰。第一洗脱峰得到1-(4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺，为具有反式相对立体化学、但未知绝对构型的单一对映异构体(10mg)。比旋度[α]D：+37.4(25℃，MeOH)LCMS：m/z396.62[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.93(d,J＝9.1Hz,1H)2.10-2.14(m,1H)2.56-2.61(m,3H)3.25(t,J＝10.6Hz,1H)3.49(t,J＝11.6Hz,1H)3.73(br.s.,1H)3.76(br.s.,1H)3.79(s,3H)3.99-4.06(m,2H)4.12(dd,J＝11.2,4.7Hz,1H)5.52(s,2H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)6.91(d,J＝8.5Hz,2H)6.96(br.s.,1H)8.04(br.s.,1H)8.37(br.S.,1H)9.44(br.s.,1H)实施例84：1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在室温在氮气中向3-((反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体74)(72mg))的DCM(5mL)溶液中加入TFA(5mL)，并且将该反应体系在室温搅拌1.5小时。真空浓缩该反应体系，并且将残留物溶于MeOH(5mL)，并且上样至SCX柱，用MeOH(5CV)洗涤，并且用2MNH3/MeOH(10CV)洗脱。合并包含氨的级分，并且真空减少。将残留物溶于DMF(1.9mL)，并且将产生的溶液在室温在氮气中搅拌。向该溶液中加入4-(溴甲基)-2-氟-1-甲氧基苯(42.0mg)和Cs2CO3(144mg)，并且将该反应体系在室温在氮气中搅拌过夜。过滤固体，并且减压浓缩滤液，并且通过柱色谱法纯化(正相，BiotageSNAP柱KP-Sil，梯度在正己烷中的20％至100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-10％甲醇)。使用制备型IE柱(i.d.20mm；长度250mm)对主要洗脱峰进行手性色谱分离，并且将97％DCM、3％EtOH(v/v)用作为洗脱液，注射体积：1500微升，流速：18.0mL/分钟，炉温：30C，得到两个主要洗脱峰。第一洗脱峰得到1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺，为具有反式相对立体化学、但未知绝对构型的单一对映异构体(19mg)。比旋度[α]D：+31.5(25℃，MeOH)LCMS：m/z414.59[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)：ppm1.93(td,J＝12.4,4.7Hz,1H)2.08-2.16(m,1H)2.54(s,3H)3.25(dd,J＝11.1,10.2Hz,1H)3.49(td,J＝11.8,2.1Hz,1H)3.70(td,J＝9.4,4.9Hz,1H)3.86-3.88(m,3H)3.96-4.06(m,2H)4.11(dd,J＝11.6,5.3Hz,1H)5.48(s,2H)6.64(d,J＝8.6Hz,1H)6.71(d,J＝11.7Hz,1H)6.89(d,J＝11.7Hz,1H)6.93(d,J＝8.6Hz,1H)8.05(br.s.,1H)8.36(d,J＝4.9Hz,1H)9.42(d,J＝5.6Hz,1H)实施例85：N-(反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在室温在氮气中向搅拌的3-((反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体74)(74mg)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(5mL)，并且将该反应体系在室温搅拌1.5小时。真空浓缩该反应体系，并且将残留物溶于MeOH(5mL)，并且上样至SCX柱，用MeOH(5CV)洗涤，并且用2MNH3/MeOH(10CV)洗脱。合并包含氨的级分，并且真空浓缩。将残留物溶于DMF(1.9mL)，并且将产生的溶液在室温在氮气中搅拌。向该溶液中加入4-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(31mg)和Cs2CO3(148mg)，并且将该反应体系在室温在氮气中搅拌过夜。过滤固体，并且真空浓缩滤液，并且通过柱色谱法纯化(正相，BiotageSNAP柱KP-Sil，梯度在正己烷中的0％至100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-10％甲醇)。使用制备型IE柱(i.d.20mm；长度250mm)进行手性色谱分离，并且将98％DCM、2％EtOH(v/v)作为洗脱液，注射体积：1500微升，流速：18.0mL/分钟，炉温：30℃，得到两个主要洗脱峰。第一洗脱峰得到N-(反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺，为具有反式相对立体化学、但未知绝对构型的单一对映异构体(25mg)。LCMS：m/z397.58[M+H]+。比旋度[α]D：+38.0(25℃，MeOH)1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.92(qd,J＝12.2,4.4Hz,1H)2.11-2.15(m,1H)2.50-2.54(m,3H)3.26(t,J＝10.6Hz,1H)3.48-3.53(m,1H)3.71-3.77(m,1H)3.90(s,3H)4.00-4.06(m,2H)4.12(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H)5.53(s,2H)6.20(s,1H)6.49(d,J＝5.3Hz,1H)6.95-7.00(m,1H)8.12(d,J＝5.3Hz,1H)8.40(d,J＝4.4Hz,1H)9.40(d,J＝4.7Hz,1H)实施例86：7-氯-1-(3-氟苄基)-N-(反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在室温在氮气中向搅拌的7-氯-3-((反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体75)(112mg)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(5mL)，并且将该反应体系在室温搅拌1.5小时。真空浓缩该反应体系，并且将残留物溶于MeOH(5mL)，并且上样至SCX柱，用MeOH(5CV)洗涤，并且用2MNH3/MeOH(10CV)洗脱。合并包含氨的级分，并且真空减少。将残留物溶于DMF(2.74mL)中，并且将产生的溶液在室温在氮气中搅拌。向该溶液中加入1-(氯甲基)-3-氟苯(38.9mg)和Cs2CO3(212mg)，并且将该反应体系在室温在氮气中搅拌过夜。过滤固体，并且真空浓缩滤液，并且通过柱色谱法纯化(正相，BiotageSNAP柱KP-Sil，梯度在正己烷中的20％至100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-10％甲醇)。使用制备型IE柱(i.d.20mm；长度250mm)对主要洗脱峰进行手性色谱分离，并且将97％DCM、3％EtOH(v/v)作为洗脱液，注射体积：1500微升，流速：18.0mL/分钟，炉温：30℃，得到两个主要洗脱峰。第一洗脱峰得到7-氯-1-(3-氟苄基)-N-(反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺，为具有反式相对立体化学、但未知绝对构型的单一对映异构体(18mg)。比旋度[α]D：+39.2(25℃，MeOH)LCMS：m/z404.53[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.83-1.95(m,1H)2.09(m,1H)3.24(dd,J＝11.4,9.9Hz,1H)3.48(td,J＝11.9,2.2Hz,1H)3.70(td,J＝9.5,5.0Hz,1H)3.95-4.05(m,2H)4.10(dd,J＝11.6,4.8Hz,1H)5.72(s,2H)6.73-6.79(m,1H)6.85(d,J＝7.6Hz,1H)7.00(td,J＝8.4,2.0Hz,1H)7.23(d,J＝5.4Hz,1H)7.30(td,J＝8.0,5.9Hz,1H)8.18(s,1H)8.42(d,J＝5.4Hz,1H)9.16(d,J＝5.9Hz,1H)实施例87：7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在室温在氮气中向搅拌的7-氯-3-((反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体75)(100mg)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(5mL)，并且将该反应体系在室温搅拌1.5小时。真空浓缩该反应体系，并且将残留物溶于MeOH(5mL)，并且上样至SCX柱，用MeOH(5CV)洗涤，并且用2MNH3/MeOH(10CV)洗脱。合并包含氨的级分，并且真空减少。将残留物溶于DMF(2.45mL)，并且将产生的溶液在室温在氮气中搅拌。向该溶液中加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(39.6mg)和Cs2CO3(189mg)，并且将该反应体系在室温在氮气中搅拌过夜。过滤固体，并且真空浓缩滤液，并且通过柱色谱法纯化(正相，BiotageSNAP柱KP-Sil，梯度在正己烷中的20％至100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-10％甲醇)。使用制备型IE柱(i.d.20mm；长度250mm)对主要洗脱峰进行手性色谱分离，并且将97％DCM、3％EtOH(v/v)作为洗脱液，注射体积：1500微升，流速：18.0mL/分钟，炉温：30℃，得到两个主要洗脱峰。第一洗脱峰得到7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺，为具有反式相对立体化学、但未知绝对构型的单一对映异构体(17mg)。比旋度[α]D：+38.3(25℃，MeOH)LCMS：m/z416.54[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm1.83-1.96(m,1H)2.09(m,1H)3.24(dd,J＝11.3,9.8Hz,1H)3.49(td,J＝11.9,2.5Hz,1H)3.69(td,J＝9.5,5.0Hz,1H)3.79-3.81(m,3H)3.95-4.05(m,2H)4.11(dd,J＝11.5,4.9Hz,1H)5.67(s,2H)6.85-6.90(m,2H)7.08(s,1H)7.10(d,J＝7.7Hz,1H)7.23(d,J＝7.7Hz,1H)8.12(s,1H)8.38(d,J＝5.4Hz,1H)9.18(d,J＝5.6Hz,1H)实施例88：7-氯-1-(4-氟苄基)-N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将7-氯-N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体78)(70mg)、4-氟苄基溴(49mg)和碳酸铯(193mg)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌过夜。通过硅藻土过滤该反应混合物，并且真空浓缩。将残留物与少量MeOH一起研磨，得到期望的化合物(71mg)。LCMS：m/z404.11[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.61(d,J＝10.9Hz,1H)1.80-1.95(m,1H)3.42(t,J＝10.5Hz,1H)3.51(d,J＝11.9Hz,1H)3.64(br.s.,1H)3.68-3.83(m,2H)4.14(br.s.,1H)5.13(br.s.,1H)5.77(s,2H)7.04-7.17(m,4H)7.35(d,J＝5.1Hz,1H)8.41(d,J＝5.1Hz,1H)8.50(s,1H)8.97(d,J＝8.0Hz,1H)实施例89：7-氯-1-(4-氟苄基)-N-((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺将7-氯-N-((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(中间体80)(77mg)、4-氟苄基溴(54mg)和碳酸铯(212mg)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌过夜。通过硅藻土过滤该反应混合物，并且真空浓缩。将残留物与少量MeOH一起研磨，得到期望的化合物(57mg)。LCMS：m/z404.15[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.61(d,J＝11.3Hz,1H)1.87(d,J＝8.4Hz,1H)3.38-3.47(m,1H)3.51(d,J＝11.3Hz,1H)3.64(br.s.,1H)3.68-3.82(m,2H)4.14(br.s.,1H)5.15(br.s.,1H)5.77(br.s.,2H)7.04-7.18(m,4H)7.35(d,J＝4.5Hz,1H)8.41(d,J＝4.7Hz,1H)8.50(br.s.,1H)8.97(d,J＝8.0Hz,1H)实施例90-105：通过上文所述方法或与之类似的方法制备下列实施例90-105；实施例90：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；LCMS：m/z418.1[M+H]+。实施例91：1-(4-氟-3-甲氧基苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；LCMS：m/z398.23[M+H]+。实施例92：1-(2-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；LCMS：m/z398.1[M+H]+。实施例93：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；LCMS：m/z380.18[M+H]+。实施例94：1-(3,4-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；LCMS：m/z486.59[M+H]+。实施例95：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；LCMS：m/z418.60[M+H]+。实施例96：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(3-甲基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；LCMS：m/z364.65[M+H]+。实施例97：1-(2-氟-4-甲基苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；LCMS：m/z382.60[M+H]+。实施例98：1-(2,5-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；LCMS：m/z400.60[M+H]+。实施例99：7-氯-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；LCMS：m/z468.57[M+H]+。实施例100：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；LCMS：m/z448.64[M+H]+。实施例101：1-(3,5-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；LCMS：m/z400.62[M+H]+。实施例102：1-(2-氟-3-甲氧基苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；LCMS：m/z398.66[M+H]+。实施例103：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；LCMS：m/z394.69.15[M+H]+。实施例104：1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；LCMS：m/z416.65[M+H]+。实施例105：N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-7-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；LCMS：m/z410.70[M+H]+。实施例1-105的化学结构如表1中所示。表1生物学数据-体外分析体外细胞试验稳定表达人或大鼠mAChRM1至M5的仓鼠婴肾细胞用于初级和选择性分布活性。mAChRM2和M4细胞系还稳定表达嵌合Gαqi5G-蛋白。使人mAChRM1、M3、M5和大鼠M1细胞生长在低葡萄糖Dulbecco改进Eagle培养基(DMEM)的培养基+热灭活10％胎牛血清(HIFBS)和500μg/mL潮霉素B1中。如上所述通过添加500μg/mLG418至培养基中2维持人mAChRM2和M4细胞。将细胞在37℃/5％CO2维持在培养物中，并且每周通过用0.05％胰蛋白酶/EDTA脱附溶液处理、离心(200g，5分钟)和再混悬于新鲜培养基中传代两次。在细胞扩增后，通过用0.05％胰蛋白酶/EDTA脱附溶液处理、离心(200g，5分钟)和将沉淀以15E6个细胞/mL4再混悬于冷冻培养基(90％HIFBS/10％DMSO3)将细胞冷冻保藏在-80℃。在测定前，通过在37℃用水浴融化、离心(200g，5分钟)和将沉淀再混悬于新鲜培养基制备细胞。以15000个细胞/孔接种在黑色透明底部的384-孔GreinerBio-One板中的铺板培养基(DMEM/10％HIFBS)中，并且在37C/5％CO2温育过夜。在测定的当天，从每个孔中取出培养基，并且用包含钙指示剂Calcium4(MolecularDevices)的50μL5测定缓冲液(具有20mMHEPES和2.5mM丙磺舒的HBSS)替代。然后将细胞在37℃/5％CO2温育30分钟，并且在室温温育。通过用100％DMSO生成11-点、1/3系列稀释浓度响应曲线进行化合物制备。然后用测定缓冲液(具有20mMHEPES和2.5mM丙磺舒的HBSS)按照1/656稀释化合物，然后使用Tetra荧光测定成像板读出器(MolecularDevices)8添加10uL7至细胞中。将化合物驱动的胞内钙流量增加测定为荧光增加(494Ex，516Em)9。测定每种化合物的激动剂pEC50值，并且相对于用卡巴胆碱得到的最大效应(100％)生成激动剂Emax值。在激动剂数据获取后，将细胞在室温再温育30分钟，然后使用荧光测定成像板读出器加入卡巴胆碱的EC20浓度(测定正向别构调节剂活性)或EC80浓度(测定拮抗作用)。然后测定每种化合物的正向别构调节剂pEC50值和拮抗剂pIC50值。按照EC20基线荧光(0％)与最大卡巴胆碱效应(100％)之间的标准化生成PAMEmax值。按照EC80荧光(0％)与基线EC0(DMSO)响应(100％)之间的标准化生成拮抗剂Emax值。使用4-参数对数非线性回归模型与XLFIT(IDBS)exceladd-in进行数据分析10。按照略微改进的方法测试1-10实施例76-80和82-89。用于这些实施例的修饰点和交替试剂、浓度或设备是：1200μg/mL潮霉素B；2不添加G418；3CELLBANKER1；410E6；540μL；61/99；720μL；8FDSS6000(HamamatsuPhotonics)；9(480Ex，540Em)；10Spotfire(TIBCO)。正如上述体外试验所测定的，化合物实施例1至105是mAChRM1的正向别构调节剂，其展示出表2中给出正向别构调节作用的pEC50值。表2以PAM、NAM和激动剂模式针对mAChRM2、M3、M4和M5测试一些化合物。在这些试验中测试的所有实施例显示对mAChRM1的选择性。例如，显示化合物实施例5、6、8、10、11、12、13、34和47对mAChRM2、M3、M4和M5具有<5.0的IC50或pEC50值。生物学数据-体内分析新目标识别试验新目标识别试验(NOR)基于在啮齿动物中观察到的与熟悉目标比较的新目标较大自发探究(Behav.BrainRes.,1988,31(1),47-59)。认为本试验是识别记忆的模型并且不涉及欲望或厌恶强化。因此，其被视为与用于人体临床试验的识别记忆试验类似。在包含位于在声音衰减室内的甲基丙烯酸甲酯试验场所组成的试验装置中评价雄性ListerHooded大鼠的目标识别。用数字摄像机捕获行为视频影像并且记录至计算机。试验前，使大鼠习惯于四种情况的试验场所。适应期间确切地复制试验当天的次序，除了目标呈现。在试验的当天，将每只大鼠放入试验场所，并且在3分钟后，给大鼠提供两个相同的目标(塑料形状)。记录在3-分钟试验期间(T1)积极探究目标花费的时间。T1后，使大鼠返回至居留笼中。24小时后，再将每只大鼠放入试验场所，并且在3分钟后，提供目前熟悉的目标之一和一个新的目标，并且再记录在3-分钟试验期间(T2)积极探究目标花费的时间。组内使呈递次序和目标位置(左/右)随机化，以防止偏好次序或位置偏好。在试验之间用70％乙醇溶液清洁目标，以除去任何嗅觉/味道线索。在T1和T2(n＝12)之前的适合的预处理时间以0.03至3mg/kg的剂量范围通过口腔管饲法施用化合物。在一些试验中，包括5-HT6受体拮抗剂N-(3,5-二氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(CAS402713-80-8)(10mg/kg口服；4小时预处理时间)作为阳性对照。包括媒介物对照(在水中的1％甲基纤维素)用于每次研究的比较。将结果表示为d2指数(探究新的和熟悉的目标花费的时间的差/T2中总探究时间)。化合物实施例5、6、8、10、11、12、13、34和47的结果如表3中所示，其显示每种施用剂量的d2指数值(平均值±SEM)。表3SEM＝平均值的标准误差；MCW＝在水中的甲基纤维素；p.o.＝口服；nt＝未试验；与媒介物比较*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001(ANOVA，然后是LSDpost-hoc计划的比较)。东莨菪碱-诱导的认知缺陷病症中的新目标识别试验在本试验开始前的2天，使6-周龄雄性Long-Evans大鼠适应试验操作，例如施用和试验装置(即具有40cm宽度、30cm深度和45cm高度的黑色或灰色塑料笼子)。将每种试验化合物溶于在水中的0.5％甲基纤维素中，以便以0.01至0.1mg/kg的剂量范围口服施用。试验化合物施用后30分钟，以0.7mg/kg的剂量通过腹膜内施用溶于盐水的氢溴酸东莨菪碱，以便诱导认知损伤。再经过30分钟，使每只大鼠适应试验装置3分钟，此后，将同一形状的两个木块置于试验装置中作为获取试验，并且测定5分钟对每个木块的探究时间。获取试验后2小时，使大鼠适应试验装置3分钟，此后，将与获取试验中使用的那些相同的木块和新的不同形状的木块放入笼中用于记忆保持试验。测定3分钟对每个木块的探究时间，并且将新使用的木块的探究时间与探究不同木块的探究时间总和之比计算为辨别指数(新目标探究时间/保留记忆试验中的总目标探究时间×100)。在单独施用媒介物的大鼠组(媒介物组)、单独施用东莨菪碱的大鼠组(单独的东莨菪碱组)和既施用试验化合物又施用东莨菪碱的大鼠组中比较由此得到的辨别指数，以便评价试验化合物对大鼠的新目标识别功能(认知功能)的作用。每一辨别指数显示为平均值和标准误差。通过独立t-检验分析媒介物组与单独的东莨菪碱组之间的统计学显著性。通过单因素方差分析并且然后通过Dunnett多重比较检验分析单独的东莨菪碱组与每个样品组之间的统计学显著性。将显著性水平设定至双侧5％。如果单独的东莨菪碱组中的辨别指数显著低于媒介物组中的辨别指数，则确定认知损伤被显著诱导，因此，在相应的组中评价试验化合物。通过使用Windows6.02版的Prism6进行分析。化合物实施例5的结果如表4中所示，其显示每种施用剂量的辨别指数。表4SEM＝平均值的标准误差；p.o.＝口服；与媒介物组比较***P<0.001(非配对t检验)。与单独的东莨菪碱组比较###P<0.001(单因素方差分析，然后是Dunnett多重比较检验)。鹅膏蕈氨酸-诱导的学习障碍模型中的Morris水迷宫试验将鹅膏蕈氨酸5μg/0.5μL注入8-周龄雄性Crlj：WI大鼠的双侧基底核，并且在鹅膏蕈氨酸注射后的10-14天进行Morris水迷宫试验。据报道，在通过鹅膏蕈氨酸注射损害基底前脑的大鼠显示在Morris水迷宫试验中的学习障碍(Pharmacopsychiat,1999,32,242-247)，本试验被视为空间学习和记忆的模型。因此，认为其与用于人体临床试验的空间学习和记忆试验是相当的。每日2次进行学习试验，间隔3小时，持续4天(总计8次)，并且在完成学习试验后的当天进行一次探查试验。将每种试验化合物溶于在水中的0.5％甲基纤维素中，并且在学习试验的每天的首次试验前1小时和探察试验当天的试验前1小时口服施用。将无色透明丙烯酸平台(直径：约12cm，高：约30cm)和灰色氯乙烯环形池(直径：约148cm，高：约44cm)填充水(温度：17-18℃)至约32cm高度，以便平台完全被浸入水中，将其用作试验装置。在池的底部形成4个象限，并且在4个象限的1个中心设置平台(距离池子中心约37cm)。将电灯泡置于接近具有平台的象限作为空间线索。在学习试验中，将动物放入水中并且通过视频影像行为分析装置(EthoVisionXT,NoldusInformationTechnologyInc.)测定到达平台的目标潜伏期和游泳距离(测定时间：最长90秒)。当动物在90秒内到达平台并且在平台上停留30秒时，判定动物识别平台位置并且完成测定。当动物不能在90秒内到达平台时，将该动物的目标潜伏期记录为90秒。在测定后将不能在90秒内到达平台的任何动物置于平台上30秒并且使其返回到笼中。当动物到达平台并且再次进入水中时，判定该动物不能识别平台位置并且测定继续进行。在探察试验中，从池子中取出平台。将动物放入水中并且用EthoVisionXT测定在象限中的游泳时间(其中平台位于学习试验中)和进入平台区域的频率(其中平台位于学习试验中)。每个数值显示为平均值和标准误差(n＝10)。通过独立t-检验分析对照组与媒介物组之间的统计学显著性。通过单因素方差分析并且然后通过Dunnett多重比较检验分析媒介物组与每个样品组之间的统计学显著性。将显著性水平设定至双侧5％。如果媒介物组中的数值显著高于或低于对照组中的数值，则确认认知损伤被显著诱导，因此，在相应的组中评价试验化合物。通过使用SAS系统(SASInstituteJapanLtd.)进行分析。化合物实施例5的结果如表5中所示。表5SEM＝平均值的标准误差；p.o.＝口服；与对照组比较*P<0.05、**P<0.01(非配对t检验)。与媒介物组比较#P<0.05、##P<0.01(单因素方差分析，然后是Dunnett多重比较检验)。1将对照组动物在麻醉状态下放入(无鹅膏蕈氨酸注射)并且然后施用媒介物，然后试验。2媒介物组动物在麻醉状态下接受鹅膏蕈氨酸注射，并且然后施用媒介物，然后试验。3样品组动物在麻醉状态下接受鹅膏蕈氨酸，并且然后施用试验化合物，然后试验。