曲马多与昔布类的共晶体的制造方法与工艺

曲马多与昔布类的共晶体本申请为申请日为2010年4月19日，申请号为201080046382.1，发明名称为“曲马多与昔布类的共晶体”的发明专利申请的分案申请。技术领域本发明涉及曲马多和NSAID(非甾体抗炎药)-如昔布类(coxibs)的共晶体(co-crystals)、用于制备其的方法以及它们作为药物或在药物制剂中的应用，更特别是用于治疗疼痛的应用。

背景技术：
疼痛是已经被功能上分类为感觉性、自发性、运动性、和感情性成分的复杂应答。感觉性方面包括关于刺激位置和强度的信息，而适应性成分可能被认为是内源性疼痛调节的激活和计划用于逃避应答的活动。感情性成分似乎包括对疼痛不愉快和刺激威胁以及由疼痛刺激的记忆和环境触发的负面情绪的评估。总体上，疼痛病症可以被分成慢性和急性的。慢性疼痛包括神经性疼痛和慢性炎症性疼痛，例如关节炎，或未知来源的疼痛，如纤维肌痛。急性疼痛通常跟随非神经组织损害，例如来自外科手术或发炎的组织损伤，或偏头痛。已知有许多可用于治疗或处理疼痛的药物。阿片样物质频繁地用作疼痛中的镇痛剂。吗啡的衍生物被指定用于对人的急性疼痛的缓和治疗。通过它们对吗啡受体，优选μ-受体的作用获得镇痛效果。在吗啡的这些衍生物之中，可以提到吗啡、可待因、哌替啶、右旋丙氧吩美沙酮(dextropropoxyphenemethadone)、lenefopan以及其它。曲马多(Tramadol)是在口服给予时已表现出很好的结果且广泛销售的吗啡衍生物之一，还可用作生理学可接受盐，特别是用作盐酸盐(chlorohydrate)。化学名称为2-(二甲基氨基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)环己醇的曲马多具有下列式：该结构显示两个不同的手性中心，而因此可能存在不同的非对映异构体，其中曲马多是顺式-非对映异构体：(1R，2R)，或(1S，2S)，两者也称为(+)-曲马多和(-)-曲马多且其两者都以不同的方式贡献其活性。从本领域来看，似乎是该化合物既不是完全阿片样的(opioid-like)，也不是非阿片样的。一些研究证明曲马多是阿片样物质激动剂，然而临床经验表明，它缺乏阿片样物质激动剂的许多典型副作用，例如呼吸抑制、便秘或耐受。由于它们的缺点，作为治疗疼痛的镇痛剂的阿片样物质总是不能重复或以更高的剂量给予。本领域中阿片样物质的副作用是已知的，包括例如J.Jaffe的“GoodmanandGilman’s,ThePharmacologicalBasisofTherapeutics”,8thedition；Gilmanetal.；PergamonPress,NewYork,1990,Chapter22,pages522-573。因此，建议将阿片样物质与不是阿片样镇痛剂的其它药物组合，以便降低产生相等的止痛程度所需要的阿片样物质的量。在这些组合中，据报道曲马多与非甾体消炎药(NSAID)的联合是尤其令人关注的(EP-0546676)。

技术实现要素：
因此本发明的目的在于提供改进曲马多性能的新方法，特别是关于通过提供曲马多的新可用药物形式治疗疼痛。新可用药物形式的尤其期望的改进/优势包括：●改进理化性质，以便促进配制、制造、或增强吸收和/或生物利用度；因此●与曲马多碱或盐酸盐相比时更加有活性；或●提供曲马多与另外的自身具有有利的药理学作用的活性剂的形式，从而提供了最终的有效成分的高效剂量/重量关系或甚至●允许使用任一种曲马多和另外的活性剂，NSAID-昔布类或两者的更低的治疗剂量；●以相同新可用药物形式通过曲马多和另外的活性剂的组合，NSAID-昔布类而具有协同效应；或进一步地●使曲马多的苦味去除或改进；●容易获得、容易制造或●提供了在配制中更多的灵活性，或促进其配制，●是高度可溶的，从而提供了更好的溶解速度，特别是如果溶入水性生理环境中，或●与以相同的比率的曲马多/活性剂(NSAID-昔布类)的物理混合物相比，提高了共晶体的稳定性；●提供了新的给药途径；此外●允许在必要时将曲马多与化学通常不相容的活性剂以相同制剂或甚至以直接接触而组合，无需必须分离曲马多；或最终●最小化/减少副作用，特别是对于曲马多所指定的严重副作用。新可用药物形式的其它期望的改进/优势，包括在为或与疼痛和其亚型有关的疾病或症状中，特别是目前的治疗不充分的那些如与中枢致敏(中枢性疼痛综合症)相关的坐骨神经痛或肩凝症中是有活性的。最期望的新可用药物形式应当组合一种以上、大部分的优势。该目的通过提供曲马多的新的共晶体而实现。人们发现，曲马多能够与NSAID-如昔布类，特别是与塞来昔布形成共晶体。这些共晶体如果与单独的曲马多相比显示提高的性质并且还显示良好的镇痛活性。因此所获得的共晶体具有具体的化学计量。在适当的情况下，这也是可能实现药理学作用的一部分调节的这些新的固体可用药物形式的另一种优势。尽管一般若干年前已鉴定出形成结晶多晶型物、溶剂化物、水合物和无定形形式的API(活性药物成分)如曲马多，但关于API会形成共晶体的知识几乎没有。共晶体是特定类型的晶型，其提供一条新的途径来调节API形式而因此来调节API性能。共晶体包含API和一起结晶的至少一种其他组分。其它组分的选择帮助决定是否会形成共晶体，以及共晶体会具有哪些性质。正如多晶型物、溶剂化物、水合物或无形性形式的API能调节稳定性、溶解度和吸湿度，共晶体能调节这些相同的性质。因此，本发明的主要的目的是包含作为游离碱或者作为生理学可接受盐的曲马多和至少一种NSAID/昔布类的共晶体。昔布类作为与曲马多的共晶形成体(co-crystalformer)是高度关注的NSAID。它们是选择性的COX-2抑制剂。这些中最重要的是上市药物塞来昔布。其化学名称为4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-吡唑-1-基]苯磺酰胺。它具有C17H14F3N3O2S的经验式。NSAID如昔布类在众多疼痛症状中具有镇痛活性。它们活性的基础是抑制环加氧酶(COX)，前列腺素内过氧化物合酶(PGHS)的两种活性之一。它是前列腺素路径的关键酶。如在本文中使用的“(曲马多的)可用药物形式”被定义为曲马多会采用的任何形式(其盐、无定形晶体、溶液、分散体、混合物等)，其仍然能够配制成可用作治疗疾病或症状，尤其是疼痛的药物的药物制剂。如在本文中使用的“共晶体”被定义为结晶材料，在环境温度(20至25℃，优选20℃)下包含两种以上的化合物，其中至少两种通过弱的相互作用结合在一起，其中至少一种化合物是共晶形成体。弱相互作用被定义为这样的相互作用，其既不是离子的也不是共价的且包括例如：氢键、范德华力和π-π相互作用。不进一步包含共晶形成体的曲马多的溶剂化物不是根据本发明的共晶体。然而共晶体可能在结晶晶格中包含一个或多个溶剂化物分子。仅仅为了明确结晶盐和共晶体之间的区别不得不在这里强调。通过离子相互作用的方式结合至另一种化合物而形成盐的API可以被认为是根据本发明的一种“化合物”，但是它本身不能被认为是两种化合物。在科学文献中，目前对术语共晶体的适当使用存在一些讨论(参见例如Desiraju,Cryst.Eng.Comm.,2003,5(82),466-467andDunitz,Cryst.Eng.Comm.,2003,5(91),506).Zawarotko的最近的文章(Zwarotko,CrystalGrowth&Design,Vol.7,No.1,2007,4-9)给出了共晶体的定义，其与上面给出的定义是一致的且因此也是根据本发明的“共晶体”的定义。根据该文章，“共晶体是多组分晶体，其中所有组分在以它们的纯净形式时在环境条件下是固体。这些组分由目标分子或离子以及一种或多种分子共晶形成体组成；当以共晶体时，它们在分子水平下在单晶中共存”。如在本文中使用的“共晶形成体”被定义为作为选自NSAID/昔布类的活性剂且曲马多能够与其形成共晶体的分子。“活性剂”是表现出药物作用且因此能被确定为是药物活性的API。在更狭窄的含义中，该定义包括上市的或处于用于治疗疾病的临床试验下的所有API。“具有镇痛作用的活性剂”是API(活性药物成分)，其在熟知的疼痛动物模型中表现出有效性而因此可以被确定为是镇痛剂。在更狭窄的含义中，该定义包括上市的或处于临床试验下的所有API，所述临床试验用于标记包括落入疼痛定义的指征，也包括偏头痛。这些指征可包括急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神经病变或糖尿病性周围神经病变、骨关节炎、或纤维肌痛以及所有它们的亚型。“具有镇痛作用的活性剂”的实例包括NSAID，如塞来昔布或曲马多及其N-去甲基-代谢物。“疼痛”被国际疼痛研究协会(InternationalAssociationfortheStudyofPain)(IASP)定义为“与实际或潜在的组织损伤有关或在这样的损伤方面描述的使人不愉快的感觉和情绪体验(IASP，Classificationofchronicpain,2ndEdition,IASPPress(2002),210)。即使疼痛总是主观的，但其原因或综合症是可以分类的。命名疼痛亚型的一种分类是把一般的疼痛综合症分成急性和慢性疼痛的亚型或-根据疼痛强度分成轻度、中度和重度疼痛。在其它定义中，一般的疼痛综合症也被分成“感受伤害的”(由伤害感受器的激活所引起)、“神经性的”(由神经系统的损害或功能失常所引起)和与中枢致敏(中枢性疼痛综合症)有关的疼痛。根据IASP，“异常性疼痛”被定义为“由于不通常引起疼痛的刺激导致的疼痛”(IASP，Classificationofchronicpain,2ndEdition,IASPPress(2002),210)。虽然异常性疼痛的症状很可能伴有如神经性疼痛的症状，但这不必然是这种情况，因此存在与神经性疼痛不联系的异常性疼痛的症状，虽然致使异常性疼痛在一些区域比神经性疼痛更广泛。IASP进一步提取了“异常性疼痛”、“痛觉过敏”和“痛觉过度”之间的以下差异(IASP，Classificationofchronicpain,2ndEdition,IASPPress(2002),212)：根据IASP，“神经病”被定义为“神经系统的原发性损害或机能障碍”(IASP，Classificationofchronicpain,2ndEdition,IASPPress(2002),211)。神经性疼痛可能源于中枢或外周。“坐骨神经痛”或“坐骨神经炎”在本文中定义为包括源于坐骨神经或其根的刺激的疼痛的一组症状。“肩凝症”或“粘连性肩关节囊炎(adhesivecapsulitis)”在本文中被定义为围绕肩关节或肩关节囊(shouldercapsule)自身的结缔组织引起慢性疼痛，变得发炎和僵硬的症状。“强直性脊柱炎”或“白赫铁列夫症(MorbusBechterew)”是慢性、炎症性的关节炎和自身免疫性疾病。它主要影响脊骨的关节和骨盆的骶髂(sacroilium)，引起最终脊骨融合。“与中枢致敏有关的疼痛”/“中枢性疼痛综合症”在本申请中被定义为由包括脑、脑干和脊髓的中枢神经系统(CNS)的损伤或机能障碍所引起的神经病症。该综合症可尤其由打击、多发性硬化、肿瘤、癫痫、脑或脊髓损伤或帕金森氏病所引起。“伤害性疼痛”被定义为由伤害感受器的激活所引起的一种类型的疼痛。这可以分成躯体痛和内脏痛。“内脏痛”是通常源于器官的痛，然而“(深)躯体痛”源于韧带、腱、骨、血管、筋膜和肌肉。在根据本发明的共晶体的一个实施方式中，一种或多种NSAID/一种或多种昔布类以这样的方式选择，使得如果与单独的曲马多或者与曲马多和一种或多种相应活性剂/昔布类的混合物相比：●增加共晶体的溶解度；和/或●增加共晶体的剂量反应；和/或●增加共晶体的效力；和/或●增加共晶体的溶出度(dissolution)；和/或●增加共晶体的生物利用度；和/或●增加共晶体的稳定性；和/或●减少共晶体的吸湿度；和/或●减少共晶体的形式多样性(formdiversity)；和/或●调整共晶体的形态(morphology)。“曲马多和一种或多种相应活性剂的混合物”被定义为所讨论的一种活性剂或多种活性剂(NSAID/昔布类)与曲马多的混合物，所述混合物仅是物理混合物而在化合物之间没有任何结合力，因此既不包括盐也不包括另外的共晶体。在进一步的实施方式中，作为昔布类的NSAID选自塞来昔布(celecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、芦米考昔(lumiracoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、和西米考昔(cimicoxib)。在根据本发明的共晶体在另外的实施方式中，NSAID是选自下述中昔布类：-塞来昔布，-依托考昔，-芦米考昔，-帕瑞考昔，-罗非昔布，-伐地考昔，或-西米考昔。本发明的另外非常优选的方面涉及根据本发明的共晶体，其中作为昔布类的NSAID是塞来昔布或其盐。本发明的另一个实施方式涉及根据本发明的共晶体，其中曲马多是(-)-曲马多或(+)-曲马多或其盐。本发明的另一个实施方式涉及根据本发明的共晶体，其中曲马多是(消旋)-曲马多((rac)-tramadol)或其盐。尤其优选的是包含曲马多和塞来昔布的药物化合物，优选包含(消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布的药物化合物。如下面更加详细说明的，曲马多-且尤其是消旋体与塞来昔布形成共晶体。通常获得的共晶体具有具体的化学计量，这取决于形成NSAID的每种共晶体的结构。在(消旋)-曲马多和作为共晶形成体的塞来昔布之间的共晶体的这种具体情况中，曲马多和塞来昔布之间的分子比率是1比1。术语“盐”应当理解为是指根据本发明的曲马多或NSAID/昔布类的任何形式，其中这呈现离子形式或是带电荷的且与抗衡离子(阳离子或阴离子)结合或在溶液中。这还应当被理解为曲马多或NSAID/昔布类与其它分子和离子的复合体，尤其是经由离子相互作用复合的复合体。这还包括生理学可接受盐。根据本发明的术语“溶剂化物”应当被理解为是指曲马多或NSAID/昔布类的任何形式，其中化合物经由非共价结合另外的分子(很可能是极性溶剂)而连接至其，尤其包括水合物和醇溶剂化物，例如甲醇溶剂化物。在本发明另外优选的实施方式中，根据本发明的共晶体选自：●包含作为游离碱或作为生理学可接受盐的(消旋)-曲马多和塞来昔布的共晶体；●包含作为游离碱或作为生理学可接受盐的(+)-曲马多和塞来昔布的共晶体；●包含作为游离碱或作为生理学可接受盐的(-)-曲马多和塞来昔布的共晶体；或优选地●包含(消旋)-曲马多·HCl(曲马多的盐酸盐)和塞来昔布的共晶体。根据本发明的共晶体的高度优选的实施方式，共晶体由作为游离碱或作为生理学可接受盐的(消旋)-曲马多和塞来昔布和塞来昔布，优选由(消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布形成。在这些选择的共晶体的高度优选的实施方式中，在(消旋)-曲马多·HCl与塞来昔布之间的分子比率是1:1。在根据本发明的(消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布之间的分子比率为1:1的共晶体的优选实施方式中，共晶体显示[2θ]在7.1、9.3、10.2、10.7、13.6、13.9、14.1、15.5、16.1、16.2、16.8、17.5、18.0、19.0、19.5、19.9、20.5、21.2、21.3、21.4、21.8、22.1、22.6、22.7、23.6、24.1、24.4、25.2、26.1、26.6、26.8、27.4、27.9、28.1、29.1、29.9、30.1、31.1、31.3、31.7、32.5、32.8、34.4、35.0、35.8、36.2和37.2[°]下具有峰的粉末X射线衍射图样。2θ值利用铜辐射(CuKα11.54060)获得。在根据本发明的(消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布之间的分子比率为1:1的共晶体的优选实施方式中，共晶体显示在3481.6(m)、3133.5(m)、2923.0(m)、2667.7(m)、1596.0(m)、1472.4(m)、1458.0(m)、1335.1(m)、1288.7(m)、1271.8(m)、1168.7(s)、1237.3(m)、1168.7(s)、1122.6(s)、1100.9(m)、1042.2(m)、976.8(m)、844.6(m)、820.1(m)、786.5(m)、625.9(m)cm-1下具有吸收带的傅里叶变换红外线谱图(FourierTransformInfraRedpattern)。在根据本发明的(消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布之间的分子比率为1:1的共晶体的优选的实施方式中，共晶体具有以下列尺度的正交晶胞(正交单位晶胞，orthorhombicunitcell)：a＝11.0323(7)b＝18.1095(12)c＝17.3206(12)在根据本发明的(消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布之间的分子比率为1:1的共晶体的优选的实施方式中，与熔点相对应的共晶体的吸热顶峰(endothermicsharppeak)在164℃下开始(onset)。本发明的另一种实施方式涉及一种用于生产如以上所描述的根据本发明的共晶体的方法，包括下述步骤：(a)将NSAID-如昔布类溶解或混悬在溶剂中；可选地将溶液或分散体加热到高于环境温度且低于溶液或分散体的沸点的温度；(b)与步骤(a)一起、或在步骤(a)之后、或在步骤(a)之前将作为游离碱或作为盐的曲马多溶解在溶剂中，(c)可选地将(b)的溶液加入到(a)的溶液中并混合它们；(d)将步骤(c)的混合溶液/分散体冷却至环境温度；(e)可选地使部分或所有的溶剂蒸发；以及(f)过滤出所得的共晶体。本发明的另一种实施方式涉及一种用于生产如以上所描述的根据本发明的共晶体的方法，包括下述步骤：(a)将NSAID-如昔布类溶解或混悬在溶剂中；可选地将溶液或分散体加热到高于环境温度且低于溶液或分散体的沸点的温度；(b)与步骤(a)一起、或在步骤(a)之后、或在步骤(a)之前将作为游离碱或作为盐的曲马多溶解在溶剂中，可选地通过溶解已经与步骤(a)中的NSAID-如昔布类在一起的曲马多而与步骤(a)相组合(组合，combine)；(c)可选地将(b)的溶液加入到(a)的溶液中并混合它们；(d)可选地将溶剂加入到(a)、(b)或(c)的溶液中并混合它们；(e)将步骤(a)、(b)、(c)或(d)的混合溶液/分散体冷却至环境温度或以下；(f)可选地使部分或所有的溶剂蒸发；以及(g)过滤出所得的共晶体。“环境温度”在本文中被定义为在20至25℃之间的温度，优选为20℃。在这些过程中可用的溶剂包括水或有机溶剂，优选选自丙酮、乙酸异丁酯、乙腈、乙酸乙酯、2-丁醇、碳酸二甲酯、氯苯、丁基醚、二异丙醚、二甲基甲酰胺、乙醇、水、己烷(以及环己烷)、异丙醇、甲乙酮(以及甲基异丁基酮)、甲醇、甲基叔丁基醚、3-戊酮、甲苯和1,1,1-三氯乙烷中的溶剂，最优选包含醇类，如乙醇。优选但不必要在步骤(a)和(c)中的溶剂相同。在曲马多和NSAID如昔布类之间的分子比率位于4:1至1:4之间，优选3:1至1:3之间且最优选1:1至1:2之间。优选地，步骤(b)中的曲马多溶液具有在3M至0.01M之间的浓度。根据本发明的共晶体的部分是熟知的具有镇痛性能的药物，有时在全世界长时间使用。由于此，本发明另外的目的是包含根据本发明的共晶体的药物。因此，本发明还涉及包含如以上描述的根据本发明的至少一种共晶体以及可选地一种或多种生理学可接受的赋形剂的药物。本发明还涉及在生理学可接受介质中包含治疗有效量的根据本发明的共晶体的药物组合物。两种有效成分在同一晶体中的联合表现出多种优势。作为连接，它们常常表现如单独的化学个体，从而促进处理、配制、剂量测定等。除此之外，在作为活性镇痛剂的曲马多和NSAID-如昔布类两者的情况下，这些共晶体在治疗疼痛中是高度有用的，特别是通过加入药理学无用的抗衡离子如以不具有API的盐也不失去任何活性/重量。此外，两种有效成分在尤其是疼痛，但是还可能是各种其它疾病或症状的治疗中是相互补充的。因此，根据本发明的共晶体确实组合了优于现有技术状况的高度大量的优势。另外的优势是，两种有效成分联合成一种独特的物质似乎提供了更好的药代动力学/药效学(PKPD)，还包括更好地透过血脑障碍，其有帮助于治疗疼痛。通常，在使用曲马多的共晶体的大多数实施方式中(例如用于治疗疼痛等)，可以将这些共晶体配制成方便的药物制剂或药物。因此，曲马多的共晶体的期望的优势会显示出提高的药物性质和特征，特别是与游离碱或盐酸曲马多相比时。因此，根据本发明的曲马多的共晶体应当期望地显示出下列特征中的至少一种，优选更多种：●具有非常小的粒径，例如从300μm或更低；或●为和/或保持基本上没有聚集物；或●为更少或不是非常吸湿的；或●帮助配制控释或即释制剂；或●具有高的化学稳定性；或如果给予患者●减少血液水平中主体之间和主体自身变异性(inter-andintra-subjectvariability)；或●显示良好的吸收速率(例如增加血浆水平或AUC)；或●显示高的最大血浆浓度(例如C最大)；或●显示药物浓度在血浆中达到峰值的时间(t最大)减少；或●显示化合物半衰期(t1/2)的改变，无论在哪种方向上优选指向该改变。根据本发明的药物或药物组合物，可以以适于施加至人和/或动物，优选人包括婴儿、儿童和成人的任何形式，且可以通过本领域技术人员已知的标准程序生产。本发明的药物可以例如是胃肠外给予，包括肌肉内给予、腹膜内给予、或静脉注射给予、经粘膜(transmucosal)给予或舌下给予；或口服给予，包括作为片剂、丸剂、粒剂、胶囊剂、锭剂、水溶液或油溶液、混悬剂、乳剂、喷雾剂给予或作为带有液体介质的重配干燥粉末形式。典型地，根据本发明的药物可以包含按重量计1-60％的如本文中所限定的一种或多种共晶体，以及按重量计40-99％的一种或多种辅助物质(添加剂/赋形剂)。本发明的组合物也可以局部给予或经由栓剂给予。用于人和动物的每日剂量可取决于下述因素而变化，所述因素基于它们各自的物质或其它因素，如年龄、性别、重量或病程度等等。用于人的每日剂量在每天摄入一次或几次时待给予的曲马多优选在5至500毫克的范围内。本发明另外的方面涉及如上所描述的根据本发明的共晶体用于治疗疼痛，优选急性痛、慢性痛、神经性疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神经病变或骨关节炎或纤维肌痛的应用。本发明因此还涉及如上所描述的根据本发明的共晶体在生产用于治疗疼痛，优选急性痛、慢性痛、神经性疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神经病变或骨关节炎或纤维肌痛的药物中的应用。本发明另外的方面涉及如上所描述的根据本发明的共晶体用于治疗疼痛，优选急性痛、慢性痛、神经性疼痛、重度痛觉减退(severetomoderatepain)、痛觉过敏、异常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神经病变、骨关节炎、纤维肌痛；风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肩凝症或坐骨神经痛的应用。本发明因此还涉及如上所描述的根据本发明的共晶体在生产用于治疗疼痛，优选急性痛、慢性痛、神经性疼痛、重度痛觉减退、痛觉过敏、异常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神经病变、骨关节炎、纤维肌痛；风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肩凝症或坐骨神经痛的药物中的应用。本发明另外的方面涉及如上所描述的根据本发明的共晶体用于(用在)治疗疼痛，优选急性痛、慢性痛、神经性疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神经病变或骨关节炎或纤维肌痛中。本发明另外的方面涉及如上所描述的根据本发明的共晶体用于(用在)治疗疼痛，优选急性痛、慢性痛、神经性疼痛、重度痛觉减退、痛觉过敏、异常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神经病变、骨关节炎、纤维肌痛；风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肩凝症或坐骨神经痛中。优选地，这些应用以如上所描述的根据本发明的药物或药物组合物的形式提供。本发明另外的方面涉及如上所描述的根据本发明的共晶体用于(用在)治疗疼痛，或优选急性痛、慢性痛(急性和慢性疼痛)、神经性疼痛、伤害性疼痛(内脏痛和/或躯体痛)、中度和重度痛觉减退(mildandseveretomoderatepain)、痛觉过敏、与中枢致敏相关的疼痛、异常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神经病变或糖尿病性周围神经病变和骨关节炎、纤维肌痛；风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肩凝症或坐骨神经痛中。本发明另外的方面涉及如上所描述的根据本发明的共晶体在用于治疗疼痛，优选急性痛，或优选急性痛、慢性痛(急性和慢性疼痛)、神经性疼痛、伤害性疼痛(内脏痛和/或躯体痛)、中度和重度痛觉减退、痛觉过敏、与中枢致敏相关的疼痛、异常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神经病变或糖尿病性周围神经病变和骨关节炎、纤维肌痛；风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肩凝症或坐骨神经痛中的应用。本发明因此还涉及如上所描述的根据本发明的共晶体在生产用于治疗疼痛，优选急性痛、慢性痛(急性和慢性疼痛)、神经性疼痛、伤害性疼痛(内脏痛和/或躯体痛)、中度和重度痛觉减退、痛觉过敏、与中枢致敏相关的疼痛、...