胆酸-α-氨基膦酸酯衍生物及其合成方法技术领域本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新型胆酸-α-氨基膦酸酯类化合物及其制备方法与应用。
背景技术：
恶性肿瘤是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。癌症与心脑血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡原因。因此，世界卫生组织(WHO)和各国政府卫生部门都把攻克癌症列为一项首要任务。目前，治疗肿瘤的方法主要有三种：手术治疗、放射线治疗和化学治疗。其中化学治疗是用药物杀死癌细胞，该方法最大的局限在于药物难以识别正常细胞和肿瘤细胞，对人体有较大的毒副作用且容易产生耐药性。为了减少化疗药物的耐药，提高癌症治疗疗效，并克服化疗的毒副作用，科学家们在不断的探索中发现肿瘤新的疗法——靶向治疗，靶向治疗的出现为肿瘤的治疗开辟了新的领域和广阔的前景,这种治疗方法可把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内,而不影响正常细胞、组织或器官的功能,从而提高疗效、减少毒副作用。胆酸在人类和高等脊椎动物的肝脏中合成，是胆汁的重要组成部分。中国是世界上率先利用胆汁用以治疗疾病的国家。早在一千八百多年前的东汉时期，中医经典著作《神农本草经》中就记载着利用鲤鱼胆达到清热明目及散翳消肿的疗效。国外对胆酸的研究开始于1805年Liebig对牛胆汁酸进行的初步探究，到1848年Streck发现胆酸，再到Wieland对胆酸结构进行了确认，并获得了1927年的诺贝尔化学奖。从此，胆酸引起了科研人员的重视，被广泛应用于化学、药学、医学、生物学等领域。研究表明，胆酸可以作为药物的靶向载体，是生物体内的内源性天然配基，且具有较好的生物相容性，可以大大提高药物的利用度和特异吸收度，从而降低药物对正常细胞的毒副作用。作为有机磷化学的重要组成之一，膦酸酯类衍生物具有结构多样、易于修饰、生物相容性良好等特点，因此，被广泛应用于新型药物的设计与合成。其中，α-氨基膦酸酯作为含磷类似物是一种天然氨基酸，它和多肽、膦酰化氨基酸等水解后的中间体结构极为相似。α-氨基膦酸酯中的磷原子是四面体结构，研究发现它具有杀菌、除草、抗肿瘤、抗病毒等一系列特性。因此，将胆酸与α-氨基膦酸酯结合合成新的胆酸-α-氨基膦酸酯衍生物值得探讨研究。但是在现有的文献中，迄今尚未见到胆酸-α-氨基膦酸酯衍生物及其合成的相关报道。
技术实现要素：
本发明的主要目的在于提供一类新型的胆酸-α-氨基膦酸酯衍生物；另一目的在于提供该类化合物的合成方法；又一目的在于提供该类化合物在药物方面的应用。为实现本发明目的，技术方案如下实现：本发明所述的胆酸-α-氨基膦酸酯衍生物具有如下通式结构：7A:R1＝HR2＝CH2CH3X＝H7B:R1＝HR2＝CH2CH3X＝OH7C:R1＝HR2＝CH(CH3)2X＝H7D:R1＝HR2＝CH(CH3)2X＝OH7E:R1＝CH3R2＝CH2CH3X＝H7F:R1＝CH3R2＝CH2CH3X＝OH7G:R1＝CH3R2＝CH(CH3)2X＝H7H:R1＝CH3R2＝CH(CH3)2X＝OH7I:R1＝4-FR2＝CH2CH3X＝H7J:R1＝4-FR2＝CH2CH3X＝OH7K:R1＝4-FR2＝CH(CH3)2X＝H7L:R1＝4-FR2＝CH(CH3)2X＝OH本发明提供的胆酸-α-氨基膦酸酯的制备方法通过以下反应路线实现：所用胆酸类为胆酸或脱氧胆酸。(1)亚磷酸酯和取代苯甲醛以1：1～:1.5摩尔比，以无水氟化钾为催化剂，10～30℃下反应生成系列化合物3；(2)在干燥的氯仿溶液中，以三乙胺作缚酸剂，化合物3和对甲苯磺酰氯以1：1～1.5摩尔比的在40～70℃下反应生成系列化合物4；(3)在DMF溶液中，化合物4和NaN3以1:1～5摩尔比的在40～70℃下反应生成系列化合物5。在THF的水溶液中，化合物5和三苯基膦10～30℃下反应生成系列化合物6；(4)在干燥的四氢呋喃溶液中，在N,N-羰基二咪唑(CDI)和三乙胺作用下，将胆酸(或脱氧胆酸)和系列化合物6以1：1～1.5摩尔比在40～60℃下反应生成系列化合物7。本发明优点及创新点在于：作为人类内源性化合物，胆酸可被肝脏特异性吸收，具有良好的双亲性及对人体无毒害等特性。以胆酸为药物的靶向载体可实现对癌细胞的选择性杀灭，大大降低对正常细胞的毒副作用。膦酸酯类衍生物具有结构多样、易于修饰、生物相容性良好等特点，本发明以胆酸和磷酸酯为原料，合成了胆酸-α-氨基膦酸酯系列衍生物，此类化合物具有...