本发明属于医药化学合成领域，具体涉及一种药物中间体的合成方法。
背景技术：
化合物Ⅱ为一种重要的中间体，其中文名称为(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸-γ-内酯-3,5-二苯甲酸酯；化学结构式为：
文献Journal of Organic Chemistry.2009,74(17),6819-6824；Tetrahedron.2009,65(33),6470-6488；WO2008045419以及WO2011152155等报道了以双丙酮-D-甘露糖醇为起始原料，通过高碘酸钠氧化、Wittig反应、高锰酸钠氧化、形成环状硫酸酯、次氯酸钠氧化、氟化、脱保护并成环、羟基取代，最后得到化合物Ⅱ。
该路线是目前制备化合物Ⅱ的重要合成工艺，进一步地后续反应过程中，化合物Ⅱ还需经红铝还原制备化合物Ⅲ，但是生成的化合物Ⅲ在红铝的作用下会进一步还原，而得到杂质化合物Ⅰ。该过程中约有10％～40％的化合物Ⅲ转化为化合物Ⅰ，降低了化合物Ⅲ的收率，从而增加了工业成本。
技术实现要素：
本发眀是针对上述问题提供了三种全新的药物中间体的合成方法。该合成方法以反应过程中产生的杂质化合物Ⅰ为起始原料，制备化合物Ⅱ，从而大大提高了产品的收率，降低工艺成本，并且反应条件温和，操作简便，产品转化率高，有益于工业化大规模生产。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
本发明技术方案所述的第一种药物中间体的合成方法，该方法的反应路线如下：
该方法以化合物Ⅰ为原料，在催化剂4A分子筛的作用下，化合物Ⅰ经氧化剂PCC氧化反应生成化合物Ⅱ。
在一些实施方案中：在为温度0～50℃的条件下将PCC分批加入到化合物Ⅰ中，PCC加入完毕后再加入4A分子筛进行反应，得到化合物Ⅱ。
上述合成方法中：反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的至少一种，优选溶剂为二氯甲烷；反应温度为0～50℃，优选反应温度为20～40℃；n(化合物Ⅰ，mol)：n(PCC，mol)：m(4A分子筛，g)为1：1～5：8～15，优选n(化合物Ⅰ，mol)：n(PCC，mol)：m(分子筛，g)为1：2～3：10～12。
本发明技术方案所述的第二种药物中间体的合成方法，该方法的反应路线如下：
该方法以化合物Ⅰ为原料，以四甲基哌啶和溴化钠为催化剂，以NaClO为氧化剂，化合物Ⅰ在所述的氧化剂和所述的催化剂的作用下，反应生成化合物Ⅱ。
在一些具体的实施方案中：将催化剂四甲基哌啶和溴化钠溶于溶剂中得到混合液，在温度为-10～5℃的条件下依次向该混合液中缓慢加入化合物Ⅰ和NaClO，在温度为-20～40℃的条件下反应得到化合物Ⅱ。
上述合成方法中：反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、水中的至少一种，优选溶剂为二氯甲烷；催化剂为四甲基哌啶和溴化钠；反应温度为-20～40℃，进一步优选反应温度为-10～20℃；化合物I：次氯酸钠：四甲基哌啶：溴化钠的摩尔比为1：1～3：0.01～0.05：0.1～0.5，进一步优选化合物I：次氯酸钠：四甲基哌啶：溴化钠的摩尔比为1：1.3～1.6：0.02～0.04：0.1～0.3。
本发明技术方案所述的第三种药物中间体的合成方法，该方法的反应路线如下：
该方法以化合物Ⅰ为原料，在氧化剂DMSO和活化剂草酰氯的作用下，化合物Ⅰ经反应生成化合物Ⅱ。
在一些具体的实施方案中：将氧化剂DMSO缓慢加入到活化剂草酰氯溶液中，随后再缓慢加入化合物Ⅰ，反应得到化合物Ⅱ。
其中，反应溶剂使用二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃中的至少一种；反应温度为-80～0℃；优选反应温度为-80～-60℃；化合物Ⅰ：草酰氯：DMSO的摩尔比为1：0.5～1.5：1～5，优选化合物Ⅰ：草酰氯：DMSO的摩尔比为1：0.8～1.2：2～3。
本发明的有益效果：
本发明以化合物Ⅰ为原料，使用多种氧化剂创新性的合成化合物Ⅱ。本发明收率较高，工艺操作简单，非常适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
原料化合物Ⅰ合成：在氮气保护下，将化合物Ⅱ(100mmol)溶于甲苯(100ml)中，搅拌至澄清，在-15～-20℃下滴加70％红铝的甲苯溶液(200mmol)，约2h滴加完毕，继续搅拌1～2h。TLC点板监测，原料完全反应。用3N HCl(20ml)洗涤反应液，分液，有机相减压浓缩，得到残留物。
残留物使用乙醇(120ml)重结晶，析出固体为化合物Ⅲ，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物Ⅰ(28mmol)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.23(s，1H)，1.34(d，J＝25.3Hz，3H)，3.47(s，1H)，3.73(dd，J＝25.2，12.4Hz，1H)，4.02(ddd，J＝37.5，18.9，10.1Hz，2H)，4.50(dd，J＝12.3，7.7Hz，1H)，4.59～4.70(m，2H)，7.47～7.56(m，4H)，7.57～7.67(m,2H)，7.99～8.10(m，4H)。
实施例1-1
室温下，将化合物Ⅰ(10mmol)溶于干燥的二氯甲烷(50ml)中，分三批向体系中依次加入PCC(20mmol)以及4A分子筛(0.1g)，室温搅拌12h。TLC点板，原料完全反应。抽滤，滤液用水(50ml*2)洗涤至中性，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物Ⅱ9.5mmol，收率95％。
实施例1-2
室温下，将化合物Ⅰ(10mmol)溶于干燥的四氢呋喃(50ml)中，分三批向体系中依次加入PCC(25mmol)以及4A分子筛(0.1g)，室温搅拌16h。TLC点板，原料完全反应。抽滤，滤液用水(50ml*2)洗涤至中性，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物Ⅱ9.0mmol，收率90％。
实施例1-3
室温下，将化合物Ⅰ(10mmol)溶于干燥的甲苯(50ml)中，分三批向体系中依次加入PCC(30mmol)以及4A分子筛(0.1g)，室温搅拌16h。TLC点板，原料完全反应。抽滤，滤液用水(50ml*2)洗涤至中性，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物Ⅱ9.2mmol，收率92％。
实施例2-1
将NaBr(0.75mmol)、四甲基哌啶(0.1mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，降温至0～5℃，向体系中滴加化合物Ⅰ(3.45mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)，降温至-10～-5℃，滴加pH＝8.6的次氯酸钠(5.1mmol)。滴加完毕，控制温度0～5℃反应1h，缓慢升至室温反应10h。TLC点板，原料完全反应。向体系中加入10％硫代硫酸钠溶液(100ml)，分液，水层用二氯甲烷(100ml*2)萃取，合并有机相。向其中加入pH＝1～2的HCl溶液(30ml)搅拌1h，分液，水相用二氯甲烷(100ml)萃取，合并有机相，用水(100ml*2)洗涤至中性，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物Ⅱ3.07mmol，收率89％。
实施例2-2
将NaBr(0.345mmol)、四甲基哌啶(0.069mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，降温至0～5℃，向体系中滴加化合物Ⅰ(3.45mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)，降温至-10～-5℃，滴加pH＝8.6的次氯酸钠(4.48mmol)。滴加完毕，控制温度0～5℃反应1h，缓慢升至室温反应10h。TLC点板，原料完全反应。向体系中加入10％硫代硫酸钠溶液(100ml)，分液，水层用二氯甲烷(100ml*2)萃取，合并有机相。向其中加入pH＝1～2的HCl溶液(30ml)搅拌1h，分液，水相用二氯甲烷(100ml)萃取，合并有机相，用水(100ml*2)洗涤至中性，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物Ⅱ3.01mmol，收率87％。
实施例2-3
将NaBr(1.04mmol)、四甲基哌啶(0.14mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，降温至0～5℃，向体系中滴加化合物Ⅰ(3.45mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)，降温至-10～-5℃，滴加pH＝8.6的次氯酸钠(5.52mmol)。滴加完毕，控制温度0～5℃反应1h，缓慢升至室温反应10h。TLC点板，原料完全反应。向体系中加入10％硫代硫酸钠溶液(100ml)，分液，水层用二氯甲烷(100ml*2)萃取，合并有机相。向其中加入pH＝1～2的HCl溶液(30ml)搅拌1h，分液，水相用二氯甲烷(100ml)萃取，合并有机相，用水(100ml*2)洗涤至中性，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物Ⅱ3.05mmol，收率88％。
实施例3-1
将草酰氯(10mmol)溶于二氯甲烷(60ml)中，降温至-78℃，滴加DMSO(20mmol)，再滴加化合物Ⅰ(10mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)。滴加完毕，控制温度低于-60℃反应。TLC点板，原料完全反应。向体系中加入三乙胺(10ml)，体系缓慢升温至-30℃，向体系中倒入水(100ml)，分液，水相用二氯甲烷(100ml)萃取，合并有机相。向其中加入pH＝1～2的HCl溶液(30ml)搅拌1h，分液，水相用二氯甲烷(100ml)萃取，合并有机相，用水(100ml*2)洗涤至中性，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到化合物Ⅱ9.3mmol，收率93％。
实施例3-2
将草酰氯(8mmol)溶于二氯甲烷(60ml)中，降温至-68℃，滴加DMSO(25mmol)，再滴加化合物Ⅰ(10mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)。滴加完毕，控制温度低于-70℃反应。TLC点板，原料完全反应。向体系中加入三乙胺(10ml)，体系缓慢升温至-30℃，向体系中倒入水(100ml)，分液，水相用二氯甲烷(100ml)萃取，合并有机相。向其中加入pH＝1～2的HCl溶液(30ml)搅拌1h，分液，水相用二氯甲烷(100ml)萃取，合并有机相，用水(100ml*2)洗涤至中性，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到化合物Ⅱ8.6mmol，收率86％。
实施例3-3
将草酰氯(12mmol)溶于二氯甲烷(60ml)中，降温至-78℃，滴加DMSO(30mmol)，再滴加化合物Ⅰ(10mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)。滴加完毕，控制温度低于-80℃反应。TLC点板，原料完全反应。向体系中加入三乙胺(10ml)，体系缓慢升温至-30℃，向体系中倒入水(100ml)，分液，水相用二氯甲烷(100ml)萃取，合并有机相。向其中加入pH＝1～2的HCl溶液(30ml)搅拌1h，分液，水相用二氯甲烷(100ml)萃取，合并有机相，用水(100ml*2)洗涤至中性，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到化合物Ⅱ9.1mmol，收率91％。