本发明涉及一类新的氧代噁二唑吲哚衍生物及其制备方法。该化合物能够有效预防和治疗高血压、冠心病、心脑肾血管疾病、偏头痛、肺动脉高压疾病等疾病。
背景技术：
1970年Marshall等人合成了第一个血管紧张素II(Angiotensin II，AII)受体拮抗剂--肽类化合物沙拉新(Saralasin：Sarl-Ala8-Ang II)，它与血管紧张素II的结构十分相似，其对离体组织有专属性拮抗作用。但在临床实际应用中，由于口服无效、代谢不稳定且会使部分AII产生激动作用而受到限制。1982年，日本武田制药公司在研究咪唑乙酸类化合物的利尿降压作用时，发现S-8307能够抑制AII诱发的兔动脉收缩和升压效应，虽然活性较弱，但属于AII受体专一性拮抗剂，且没有沙拉新的激动效应。80年代末期，Dupont公司(Med.Rev.1992，12：149-158)和Smithkline Beecham公司(Drugs of the fixture.1992，17：575-593)的研究人员，将AII的C-末端区域与S-8307排列比较，对S-8307进行了系列的结构修饰，结果分别得到了两种不同结构类型的、都具有较高活性的化合物Dup-753(Losartan，氯沙坦)和SK&F-108566(Eprosartan，伊普沙坦)，氯沙坦于1994年在瑞典上市(Drugs of the Future.1997，22：1079-1085)。伊普沙坦于1997年在德国上市(Drugs of the future.1996，21(8)：794-798)。
非肽类AII受体拮抗剂以其与AII受体亲和力强、选择性高、口服有效、作用时间长等优点而被看好，是一类很有前途的降压药。目前上市的非肽类AII受体拮抗剂有缬沙坦、氯沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦等。
氯沙坦(Losartan)于1994年在瑞典上市，成为第一个用于临床的ARB类药物。对氯沙坦的构效关系的研究表明：在苄基对位引入1个额外的苯环，构成联苯结构，生物活性提高；引人的苯环邻位有一酸性官能团，酸性越强亲和力越大，例如：-CN、-COOMe、CF3、-CONH2等均能达到和羧酸相同的亲和力，四氮唑不仅如此，而且4个氮原子能容纳负电荷分布与受体上正电荷中心相互作用，效果更好；末端苯环上的酸性取代基位置十分重要，2’、6’双取代使联苯不在同一平面并且使旋转障碍增加，会导致亲合力下降一个数量级；咪唑环的2位取代基为长度3-4个碳原子的亲脂性侧链，如正烷烃；而支链烷烃、环烷烃和芳香取代基均降低亲合力；咪唑环4位最好是1个亲脂性的大功能团或基团；咪唑环5位取代基为能形成氢键的小基团，如醇、醛、酸等。
氯沙坦的发现为AngII受体拮抗剂的研究提供了分子模型，揭示了该类化合物的3大部分结构：咪唑环结构、4-亚甲基-1，1’-联苯结构、四氮唑结构。近年来许多国家都以此为模板，进行结构修饰和改造，得到更多良好的AT1受体拮抗剂。
技术实现要素：
为发现活性高、制备方便的AT1受体拮抗剂类新药，本发明以洛沙坦为先导化合物，在付出大量创造性工作后，设计合成了一类新的氧代噁二唑吲哚衍生物(系列I、系列II、系列III和系列IV)，并提供了该类化合物的制备方法。
其中R1为氢、甲基、乙基、R2为正丙基、正丁基、正戊基。
所保护的化合物为：
2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(化合物Ia)；
2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸(化合物Ib)；
2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{[(异丙氧羰基)氧]甲}酯(化合物Ic)；
2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H- 咪唑-5-甲酸{1-{[(环己基氧)羰基]氧}乙}酯(化合物Id)；
2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲]酯(化合物Ie)；
2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(化合物If)；
2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(化合物Ig)；
2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸(化合物Ih)；
2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{[(异丙氧羰基)氧]甲}酯(化合物Ii)；
2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{1-{[(环己基氧)羰基]氧}乙}酯(化合物Ij)；
2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲]酯(化合物Ik)；
2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(化合物Il)；
2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(化合物Im)；
2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸(化合物In)；
2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{[(异丙氧羰基)氧]甲}酯(化合物Io)；
2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{1-{[(环己基氧)羰基]氧}乙}酯(化合物Ip)；
2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲]酯(化合物Iq)；
2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(化合物Ir)；
2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(化合物IIa)：
2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸(化合物IIb)；
2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{[(异丙氧羰基)氧]甲}酯(化合物IIc)；
2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{1-{[(环己基氧)羰基]氧}乙}酯(化合物IId)；
2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲]酯(化合物IIe)；
2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(化合物IIf)；
2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(化合物IIg)；
2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸(化合物IIh)；
2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{[(异丙氧羰基)氧]甲}酯(化合物IIi)；
2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{1-{[(环己基氧)羰基]氧}乙}酯(化合物IIj)；
2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲]酯(化合物IIk)；
2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(化合物IIl)；
2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(化合物IIm)；
2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸(化合物IIn)；
2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{[(异丙氧羰基)氧]甲}酯(化合物IIo)；
2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{1-{[(环己基氧)羰基]氧}乙}酯(化合物IIp)；
2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H- 咪唑-5-甲酸[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲]酯(化合物IIq)；
2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(化合物IIr)；
3-{2-{4-[(2-丁基-4-氯-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物IIIa)；
3-{2-{4-[(2-丙基-4-氯-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物IIIb)；
3-{2-{4-[(2-戊基-4-氯-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物IIIc)；
3-{2-{5-[(2-丁基-4-氯-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物IVa)；
3-{2-{5-[(2-丙基-4-氯-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物IVb)；
3-{2-{5-[(2-戊基-4-氯-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物IVc)。
本发明提供的化合物，系列I和系列II可以通过下述方法制备：
其中，R1为甲基、乙基、R2为正丙基、正丁基、正戊基。
化合物IV在碱性条件下与化合物VIa发生取代反应生成化合物VIIa，然后VIIa被氧化为羧酸化合物VIIIa。羧酸类化合物VIIIa发生酯化反应生成化合物IXa。化合物IXa与羟胺反应生成化合物Xa。化合物Xa经环合反应生成化合物Ia、Ic-g、Ii-m和Io-r。化合物Ia在碱性条件下发生水解反应生成化合物Ib、Ih和In。
系列II化合物的合成方法与系列I的合成方法相似。
本发明提供的化合物，系列III和系列IV可以通过下述方法制备：
其中，R2为正丙基、正丁基、正戊基。
化合物VIIa与保护基反应生成化合物XIa，化合物XIa与羟胺反应生成化合物XIIa。化合物XIIa经环合反应生成化合物XIIIa，化合物XIIIa去保护基生成化合物XIVa，尔后再发生还原反应生成化合物IIIa-c。
系列IV化合物的合成方法与系列III的合成方法相似。
本领域技术人员可根据上述描述的方法合成该类化合物。
经进一步的研究发现，上述化合物对高血压、冠心病、心脑肾血管疾病、偏头痛、肺动脉高压疾病具有较好的预防或治疗作用。因此，本发明的化合物可用于制备预防或治疗高血压、冠心病、心脑肾血管疾病、偏头痛、肺动脉高压等疾病的药物。
具体实施方式
[实施例1]
2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(化合物Ib)的制备方法具体包括以下步骤：
步骤1：2-{4-[(2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-吲哚1-基}苯腈(化合物VIIa-1)的合成：
将2-丁基4-氯-5-甲酰基咪唑(10.00g，53.75mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，加入2-(4-氯甲基吲哚)苯腈(15.73g，59.12mmol)和碳酸钾(14.80g，107.50mmol)。混合液于室温下反应约2-4h，TLC监测至反应完全。待反应液温度降低至常温后，过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤三次。向滤液中加入200mL二氯甲烷和200mL水，分取有机相；用二氯甲烷(150mL×3)萃取水相，合并有机相。有机相用饱和食盐水(300mL×4)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到黄褐色固体。将该固体柱层析纯化得到灰白色固体VIIa-1约19g，产率约为85.1％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：9.83(s，1H)，7.90(d，1H)，7.79(t，1H)，7.63(d，1H)，7.56(t，1H)，7.49(d，1H)，7.27(d，1H)，7.16(t，1H)，6.77(d，1H)，6.50(d，1H)，5.94(d，1H)，2.64(t，2H)，1.67(m，2H)，1.31(m，2H)，0.84(t，3H).MS(ESI)m/z：417.2[M+H]+。
步骤2：2-丁基-4-氯-1-{[1-(2-氰基苯基)-1H-吲哚-4-基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酸(化合物VIIIa-1)的合成：
将NaClO2(10.82g，120.2mmol)和NaH2PO4(14.42g，120.2mmol)溶于10mL水中，慢慢滴加至溶有化合物VIIa-1(5.00g，12.02mmol)的20mL二甲亚砜溶液中。混合液与室温下搅拌反应2-4h。TLC监测反应完全后，加入200mL水。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(300mL×3)三次，无水硫酸镁干燥，过滤。将滤液减压浓缩，得到淡黄色固体。将该固体重结晶得到灰白色固体VIIIa-1约4.68g，产率约为90.2％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89-7.82(m，1H)，7.69-7.62(m，1H)，7.61-7.53(m，1H)，7.48(d，1H)，7.39(d，1H)，7.05-6.93(m，2H)，6.67(d，1H)，6.26-6.17(m，1H)，5.99(s，2H)，2.54(t，2H)，1.55-1.40(m，2H)，1.26-1.15(m，2H)，0.76(t，3H).MS(ESI)m/z：433.2[M+H]+。
步骤3：2-丁基-4-氯-1-{[1-(2-氰基苯基)-1H-吲哚-4-基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(化合物IXa-1)的合成
将碘甲烷(1.97g，13.88mmol)溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，慢慢滴加至溶有化合物VIIIa-1(5.00g，11.57mmol)和K2CO3(3.19g，23.14mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中。滴加完毕后，室温下搅拌1-2h。TLC监测反应完全后，加入200mL水终止反应。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相。有机相饱和食盐水洗涤(300mL×3)三次，无水硫酸镁干燥，过滤。将滤液减压浓缩，得到淡黄色固体。将该固体重结晶得到灰白色固体IXa-1约4.83g，产率约为93.6％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89-7.82(m，1H)，7.69- 7.62(m，1H)，7.61-7.53(m，1H)，7.48(d，1H)，7.39(d，1H)，7.05-6.93(m，2H)，6.67(d，1H)，6.26-6.17(m，1H)，5.99(s，2H)，3.71(s，3H)，2.54(t，2H)，1.55-1.40(m，2H)，1.26-1.15(m，2H)，0.76(t，3H).MS(ESI)m/z：447.3[M+H]+。
步骤4：2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(N’-羟基甲脒基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(化合物Xa-1)的合成
将二异丙基乙胺(4.04g，31.29mmol)，盐酸羟胺(1.08g，15.65mmol)和化合物IXa-1(5.00g，10.43mmol)溶于乙醇(100mL)中，加热回流数小时。TLC监测至反应完全后，减压蒸除乙醇，加入100mL水，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(300mL×3)三次，用无水硫酸镁干燥，过滤。将滤液减压浓缩，所得残留物柱层析纯化得到油状化合物Xa-1约3.33g，产率约为62.1％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88-7.82(m，1H)，7.69-7.61(m，1H)，7.61-7.53(m，1H)，7.48(d，1H)，7.39(d，1H)，7.05-6.93(m，2H)，6.67(d，1H)，6.26-6.17(m，1H)，5.99(s，2H)，5，88(brs，2H)，3.71(s，3H)，2.54(t，2H)，1.55-1.40(m，2H)，1.26-1.15(m，2H)，0.76(t，3H).MS(ESI)m/z：480.3[M+H]+。
步骤5：2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(化合物Ia)的合成
将化合物Xa-1(5g，10.44mmol)，DBU(1.75g，11.48mmol)和CDI(2.54g，15.66mmol)溶于二氧六环(100mL)，加热回流数小时。TLC监测至反应完全后，减压蒸除二氧六环，加入100mL水，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(300mL×3)三次，无水硫酸镁干燥，过滤。将滤液减压浓缩，所得残留物柱层析纯化得到白色固体化合物Ia约4.62g，产率约为87.7％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.66(s，1H)，7.92-7.81(m，2H)，7.76-7.64(m，2H)，7.49(d，J＝3.4Hz，1H)，7.11-6.96(m，2H)，6.76(d，J＝3.4Hz，1H)，6.29(d，J＝7.1Hz，1H)，5.90(s，2H)，3.70(s，3H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)，1.55-1.40(m，2H)，1.26-1.15(m，2H)，0.77(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO)δ159.89，159.66，156.60，153.20，137.67，136.63，135.63，133.70，131.30，130.32，129.33，129.13，129.00，126.29，122.90，121.47，117.39，116.38，109.67，101.75，52.09，46.85，29.05，26.31，22.04，13.99.MS(ESI)m/z：506.2[M+H]+。
步骤5：2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸(化合物Ib)的合成
将化合物Ia(5g，9.90mmol)溶于100mL甲醇中，加入100mL的1M氢氧化锂溶液，加热回流数小时。TLC监测至反应完全后，加入稀盐酸调节pH值至5-6。减压蒸除甲醇，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(300mL×3)三次，无水硫酸镁干燥，过滤。将滤液减压浓缩，所得残留物柱层析纯化得到白色固体化合物Ib约4.68g，产率约为96.3％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89-7.82(m，1H)，7.69-7.62(m，1H)，7.61-7.53(m，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.39(d，J＝3.3Hz，1H)，7.05-6.93(m，2H)，6.67(d，J＝3.3Hz，1H)，6.26-6.17(m，1H)，5.99(s，2H)，2.54(t，2H)，1.56-1.41(m，2H)，1.28-1.17(m，2H)，0.76(t，J＝7.3Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO)δ168.62，163.30，161.90，150.79，137.23，136.72，133.05，131.40，131.31，130.45，129.82，128.65，128.35，126.69，126.17，122.30，120.74，115.96，109.65，100.88，46.34，29.15，26.30，22.08，14.06.MS(ESI)m/z：492.1 [M+H]+。
[实施例2]
2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(化合物IIa)的制备方法：
合成方法如实施例1所述。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，7.92-7.78(m，2H)，7.75-7.60(m，2H)，7.40(d，J＝3.3Hz，1H)，7.23(d，J＝1.7Hz，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96-6.87(m，1H)，6.66(d，J＝3.3Hz，1H)，5.65(s，2H)，3.76(s，3H)，2.67(t，J＝7.6Hz，2H)，1.62-1.46(m，2H)，1.33-1.23(m，2H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO)δ159.84，159.74，156.60，152.86，137.71，135.99，135.61，133.69，131.27，130.67，129.16，129.08，129.00，128.86，121.31，121.21，118.58，117.09，110.69，104.19，52.10，48.70，29.15，26.41，22.10，14.04.MS(ESI)m/z：506.2[M+H]+。
[实施例3]
2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸(化合物IIb)的制备方法：
合成方法如实施例1所述。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(d，J＝3.1Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，6.64-6.51(m，1H)，5.70(s，2H)，2.61(t，J＝7.3Hz，2H)，1.60-1.47(m，2H)，1.32-1.24(m，2H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO)δ166.54，162.03，159.62，151.47，137.36，136.06，131.97，131.90，131.31，131.26，130.83，129.34，129.28，128.93，128.66，128.40，120.89，118.34，110.76，103.30，48.29，29.21，26.41，22.14，14.08.MS(ESI)m/z：492.1[M+H]+。
[实施例4]
3-{2-{4-[(2-丁基-4-氯-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物IIIa)的制备方法具体包括以下步骤：
步骤1：2-{4-{[2-丁基-4-氯-5-(1，3-二氧戊环-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯腈(化合物XIa-1)的合成
将化合物VIIa-1(5.00g，12.02mmol)，对甲苯磺酸(206mg，1.20mmol)和乙二醇(1.49g，24.04mmol)溶于甲苯(200mL)中，安装分水器后回流2-24h。反应完毕后，调节反应液pH至8-10，后加入200mL的水，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(300mL×3)三次，无水硫酸镁干燥，过滤。将滤液减压浓缩，所得残留物柱层析纯化得到白色固体化合物Xia-1约5.00g，产率约为90.4％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：9.83(s，1H)，7.90(d，1H)，7.79(t，1H)，7.63(d，1H)，7.56(t，1H)，7.49(d，1H)，7.27(d，1H)，7.16(t，1H)，6.77(d，1H)，6.50(d，1H)，5.94(d，1H)，3.85-3.75(m，4H)，2.64(t，2H)，1.67(m，2H)，1.31(m，2H)，0.84(t，3H).MS(ESI)m/z：461.2[M+H]+。
步骤2：2-{4-{[2-丁基-4-氯-5-(1，3-二氧戊环-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}-N’-羟基苯甲脒(化合物XIIa-1)的合成
将二异丙基乙胺(4.04g，31.29mmol)，盐酸羟胺(1.08g，15.65mmol)和化合物XIa-1(4.80g，10.43mmol)溶于乙醇(100mL)中，加热回流数小时。TLC监测至反应完全后，减压蒸除乙醇，加入100mL水，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(300mL×3)三次，无水硫酸镁干燥，过滤。将滤液减压浓缩，所得残留物柱层析纯化得到油状化合物XIIa-1约3.30g，产率约为64.1％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88-7.82(m，1H)，7.69-7.61(m，1H)，7.61-7.53(m，1H)，7.48(d，1H)，7.39(d，1H)，7.05- 6.93(m，2H)，6.67(d，1H)，6.26-6.17(m，1H)，5.99(s，2H)，5，88(brs，2H)，3.86-3.76(m，4H)，2.54(t，2H)，1.55-1.40(m，2H)，1.26-1.15(m，2H)，0.76(t，3H).MS(ESI)m/z：494.3[M+H]+。
步骤3：3-{2-{4-{[2-丁基-4-氯-5-(1，3-二氧戊环-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-基}苯基}-1，2，3-噁二唑-5(4H)-酮(化合物XIIIa-1)的合成
将化合物XIIa-1(5.15g，10.44mmol)，DBU(1.75g，11.48mmol)和CDI(2.54g，15.66mmol)溶于二氧六环(100mL)，加热回流数小时。TLC监测至反应完全后，减压蒸除二氧六环，加入100mL水，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(300mL×3)三次，无水硫酸镁干燥，过滤。将滤液减压浓缩，所得残留物柱层析纯化得到白色固体化合物XIIIa-1约4.67g，产率约为86.1％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.68(s，1H)，7.92-7.81(m，2H)，7.76-7.64(m，2H)，7.49(d，1H)，7.11-6.96(m，2H)，6.76(d，1H)，6.29(d，1H)，5.90(s，2H)，3.86-3.76(m，4H)，2.61(t，2H)，1.55-1.40(m，2H)，1.26-1.15(m，2H)，0.77(t，3H).MS(ESI)m/z：520.2[M+H]+。
步骤4：2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲醛(化合物XIVa-1)的合成
将化合物XIIIa-1(5.00g，9.64mmol)溶于100mL四氢呋喃溶剂中，加入100mL的2M盐酸，于室温下搅拌反应。反应完毕后，调节反应液pH至6-7，加入200mL的水，用 乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(300mL×3)三次，无水硫酸镁干燥，过滤。将滤液减压浓缩，所得残留物柱层析纯化得到白色固体化合物XIVa-1约4.31g，产率约为94.2％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.84(s，1H)，7.89-7.82(m，1H)，7.69-7.62(m，1H)，7.61-7.53(m，1H)，7.48(d，1H)，7.39(d，1H)，7.05-6.93(m，2H)，6.67(d，1H)，6.26-6.17(m，1H)，5.99(s，2H)，2.54(t，2H)，1.56-1.41(m，2H)，1.28-1.17(m，2H)，0.76(t，3H).MS(ESI)m/z：476.2[M+H]+。
步骤5：3-{2-{4-[(2-丁基-4-氯-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物IIIa)的合成
将化合物XIVa-1(10.00g，21.05mmol)溶于乙醇(100mL)和四氢呋喃(50mL)的混合液中，于冰浴下搅拌。边搅拌边缓慢加入硼氢化钠(200mg，5.26mmol)，添加完毕后于室温下搅拌反应。TLC监测至反应完全后，加入200mL水。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到淡黄色固体。将该固体重结晶得到灰白色固体产物IIIa约9.15g，产率约为91.1％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88-7.81(m，1H)，7.68-7.61(m，1H)，7.61-7.53(m，1H)，7.48(d，1H)，7.39(d，1H)，7.05-6.93(m，2H)，6.67(d，1H)，6.26-6.17(m，1H)，5.99(s，2H)，4.73(s，2H)，2.54(t，2H)，1.56-1.41(m，2H)，1.28-1.17(m，2H)，0.76(t，3H).MS(ESI)m/z：478.2[M+H]+。
[实施例5]
3-{2-{5-[(2-丁基-4-氯-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物IVa)的制备方法：
合成方法如实施例4所述。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.50(d，1H)，7.34(d，1H)，7.18(s，1H)，7.05(d，1H)，6.87(d，1H)，6.64-6.51(m，1H)，5.70(s，2H)，4.82(s，2H)，2.61(t，2H)，1.60-1.47(m，2H)，1.32-1.24(m，2H)，0.81(t，3H).MS(ESI)m/z：478.2[M+H]+。
[实施例6]化合物降压活性试验
实验动物：健康自发性高血压大鼠(SHR)，250±20g，雌雄各半(雌性未孕)，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。
受试药品：化合物Ia-Ir，IIa-IIr，IIIa-IIIc，IVa-IVc，试验时将待测化合物和氯沙坦配制成浓度为10mg/kg的混悬液。
阳性对照药：氯沙坦，临床用量为50mg-100mg/人/天，设人体重为60kg，换算为大鼠剂量后，氯沙坦为5-10mg/kg。试验取10mg/kg为对照浓度。
实验方法：选用自发性高血压大鼠(SHR)模型，随机分为空白组，氯沙坦组，化合物Ia-Ir，IIa-IIr，IHa-IIIc和IVa-IVc给药组，每组10只，用无创尾动脉血压测量仪(淮北正华生物仪器设备有限公司)进行检测，并记录每只大鼠给药前，给药后1-12h及第24h的收缩压(SBP)，舒张压(DBP)和心率(HR)，所有实验数据均以均数±标准差表示，用药后各组间血压值的比较用完全随机设计的方差分析。
实验结果：以给药前后血压降低值作为变量，结果显示所有化合物给药后与空白组相比均有不同程度的降压活性，其中Ia，Ic，IIa，IIIa降压效果最明显，降压起效快，作用持久，对心率没有影响，Ia，Ic，IIa，IIIa以10mg/kg的剂量口服给药后，1h就起到较大的降压效果(20mmHg左右)，24h仍有较显著降压效果，可认为这4个化合物是高效、长效、平稳降压的新型血管紧张素II受体拮抗剂，有望发展成为具竞争力的新型沙坦类降压新药，值得进一步研究开发。其动物体内降压活性测试结果如下表：
表Ia，Ic，IIa，IIIa在自发性高血压大鼠体内的降压活性测试结果
(*P≤0.05，**p≤0.01)
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