本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥拉帕尼的制备方法。
背景技术：
奥拉帕尼(olaparib)，化学名称为4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2h-酞嗪-1-酮，由astrazeneca(收购kudos获得)开发，受让自universityofnewcastleupontyne(纽卡斯尔)，是首创的多(adp)-核糖聚合酶(parp)抑制剂，用于治疗brca基因缺陷相关的晚期卵巢癌患者。2014年12月19日获fda批准，商品名：lynparza，其化学结构式如下式所示：
目前专利cn102627611a报道合成奥拉帕尼的制备方法为：
(1)经过干燥的c在工业用含甲醇的酒精和浓盐酸的溶液中反应30min，反应完全后蒸除溶剂，水相用二氯甲烷萃取，随后氨水调ph>8。所得浆体加水稀释。用二氯甲烷萃取四次，水洗两次，用硫酸镁干燥并蒸发，粗产品在二氯甲烷中形成浆体，倒入叔甲醚中，抽滤，干燥得到b，收率为58.5％，纯度为94.12％。
(2)将化合物b溶于二氯甲烷中，加入三乙胺和环丙甲酰氯进行酰化反应后，反应混合物用水、5％柠檬酸溶液、5％碳酸钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，接着采用硅藻土过滤，乙醇替换二氯甲烷等操作分离包含产物的二氯甲烷层，得到奥拉帕尼粗品， 再经过水处理步骤，最终得到奥拉帕尼(式a化合物)，纯度为99.49％，收率为83.34％(90％*92.6％)。
该专利申请的制备方法存在下述问题：(1)整体收率才不到50％(58.5％*83.34％＝48.75％)，生产成本高；(2)该方法后处理方法繁琐复杂，不适合进行工业化大生产，且增加了生产成本；(3)中间体b的纯度太低(94.12％)，利用其进行下一步反应制备奥拉帕尼时，生成的杂质较多，导致奥拉帕尼纯化困难。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种制备奥拉帕尼的制备方法，该制备方法收率高、可控性强、成本低、经济环保，更加适合工业化大生产。
本发明人提供的一种如式(a)所示的奥拉帕尼的方法，
所述方法包括下述步骤：
a)式(c)化合物在有机溶剂a和酸存在下，发生酸解反应，脱去氨基保护基，生成式(b)化合物，
b)式(b)化合物在有机溶剂b和碱的存在下，与环丙甲酰氯进行酰化反应，生成式(a)所示的奥拉帕尼；
其中，步骤a)中所述酸解反应结束后，后处理包含萃取步骤，所述萃取步骤为加入水，过滤，取滤液，再加入萃取溶剂进行萃取，所述萃取溶剂选自正己烷、正庚烷、正戊烷或乙酸丁酯，优选正己烷或乙酸丁酯，进一步优选乙酸丁酯；
进一步地，所述水和萃取溶剂的体积比为1:1～2，优选1:1～1.5；
进一步地，步骤a)中所述有机溶剂a和酸选自乙醇(或工业用含甲醇的酒精)和浓盐酸，或二氯甲烷和三氟乙酸，由于乙醇(或工业用含甲醇的酒精)和浓盐酸，反应剧烈不易控制，故优选有机溶剂a为二氯甲烷，酸为三氟乙酸。
进一步地，所述三氟醋酸的用量为能起到催化作用的高于式c化合物的摩尔数的任一用量，如，式c化合物与三氟乙酸用量的摩尔比可为1:5～14，优选1:9～14，进一步优选1:10～12。
进一步地，所述步骤a)中进行萃取步骤后，水相用氨水调节ph值大于8，优选ph为8～10，过滤，取滤饼，干燥，得中间体(b)。
进一步地，所述步骤a)中酸解反应结束后，萃取步骤之前包含将有机溶剂a和三氟乙酸进行蒸除的步骤。
进一步地，所述步骤b)中所述有机溶剂b选自二氯甲烷、乙腈或n,n-二甲基甲酰胺，所述碱选自有机碱，优选有机胺。
进一步地，所述有机胺选自三乙胺或二异丙基乙胺。
进一步地，所述步骤b)中酰化反应结束后，若步骤a)中萃取溶剂选用的是乙酸丁酯，则此步反应混合物用水洗涤，即可得到高纯度的奥拉帕尼，若步骤a)中萃取溶剂用的是正己烷，则在反应混合物中加入水洗涤后，则需进一步用乙醇和水的混合溶剂进行重结晶，奥拉帕尼的纯度即可达到99.5％以上。
所述式c化合物，可采用专利申请cn102627611a说明书实施例1步骤(a)中的制备方法进行制备。
本发明人还提供了一种如式(b)的奥拉帕尼中间体的制备方法，包含如下步骤：式(c)化合物在有机溶剂a和酸存在下，发生酸解反应，脱去氨基保护基，生成式(b)化合物，
其特征在于，所述酸解反应结束后，包含萃取步骤，所述萃取步骤为加入水，过滤，取滤液，再加入萃取溶剂进行萃取，所述萃取溶剂选自正己烷、正庚烷、正戊烷或乙酸丁酯。
另外，需要说明的是：(1)上述步骤a)中萃取步骤“加入水，过滤，取滤液，再加入萃取溶剂进行萃取”中的“过滤”步骤至关重要，若直接加水和萃取溶剂进行萃取，且萃取溶剂采用正己烷、正庚烷、正戊烷或乙酸丁酯时，易乳化，不易分层，且会影响中间体(b)的纯度；(2)本发明人在研究过程中，重复了专利申请cn102627611a中制备方法，对中间体(b)进行测定，测得其中的杂质主要为1个约为5.7％的杂质a′，其结构式如下：
以下阐述本发明的有益效果，但不应将此理解为本发明奥拉帕尼的制备方法仅具有下列有益效果：
本发明提供的奥拉帕尼的制备方法，整体收率高，工艺简单，可控性强，生产成本低，经济环保，且产品纯度高，更加适合进行工业化大生产。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1奥拉帕尼的制备
步骤(1)中间体(b)的制备
将式c化合物(1.21kg,2.59mol)溶于二氯甲烷(2.4l)中，搅拌均匀，缓慢加 入三氟醋酸(3.25kg,28.5mol，即式c化合物与三氟醋酸的摩尔比为1:11)，升至10℃～30℃搅拌反应3h。蒸除二氯甲烷和三氟醋酸，向剩余物中先加入水(1.21l)，过滤，取滤液，再分4次加入正己烷(1.21l)进行萃取，取水相，用氨水调ph至8～10后，搅拌1.5h，过滤，取滤饼，干燥，得奥拉帕尼中间体(b)0.78kg，收率为82％，纯度为96.4％)。
步骤(2)奥拉帕尼的制备
将步骤(1)中所得奥拉帕尼中间体(b)(0.78kg,2.13mol)，三乙胺(0.89kg,6.39mol),投入二氯甲烷(5.0l)中，搅拌，控制温度15℃以下滴加环丙基甲酰氯(0.35l,3.83mol)，滴毕，升至20-30℃搅拌反应3h。
再加水适量，搅拌2h，抽滤，取滤饼，加乙醇和水的混合溶剂，保温搅拌溶解，析晶3h，过滤，用乙醇、水洗涤滤饼，干燥，得奥拉帕尼(0.75kg，收率为81％，纯度为99.5％)。
分子式c24h23fn4o3分子量434.46质谱：433.1[m-h]-
1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ：12.642(s,1h),8.296(d,1h),7.990(m,1h),7.904(m,1h),7.849(m,1h),7.472(m,1h),7.425(s,1h),7.265(d,1h),4.367(s,1h),3.492(m,1h),2.013(m,1h),0.753(m,1h).
对比例1奥拉帕尼中间体(b)的制备-萃取时去掉过滤步骤
仅将实施例1中萃取步骤中的过滤步骤去掉，即在蒸除二氯甲烷和三氟醋酸后，向剩余物中加入水(1.21l)，直接分次加入正己烷(1.21l)进行萃取，其它不变，最终得奥拉帕尼中间体(b)(0.55kg，收率为64％，纯度为95.8％，杂质a′的量为4.0％)。
实施例2奥拉帕尼的制备
步骤(1)中间体(b)的制备
仅将实施例1步骤(1)中的萃取溶剂替换成乙酸丁酯，其它不变，得奥拉帕尼中间体(b)(0.77kg，收率为81％，纯度为99.8％，杂质a′的量为0.2％)。
步骤(2)奥拉帕尼的制备
将步骤(1)中所得奥拉帕尼中间体(b)(0.77kg,2.10mol)，三乙胺(0.88kg,6.32mol)，投入二氯甲烷(5.0l)中，搅拌，控制温度15℃以下滴加环丙基甲酰氯(0.35l,3.83mol)，滴毕，升至20-30℃搅拌反应3h。
再加水适量，搅拌2h，抽滤，得奥拉帕尼(0.79kg，收率为87％，纯度为99.7％)。
对比例2其它萃取溶剂考察
仅将实施例1步骤(1)中的萃取溶剂替换成乙酸乙酯，其它不变，得奥拉帕尼中间体(b)(0.61kg，收率为60％，纯度为96.6％，杂质a′的量为3.3％)。
实施例3-6制备中间体(b)时三氟乙酸用量考察
参照实施例1的制备方法，对三氟乙酸的用量进行考察，具体请见下表：