抗锯齿蛋白1抗体及使用方法与流程

文档序号:12968473阅读:来源:国知局
技术特征:
1.一种结合人锯齿蛋白1的分离的抗体,其中该抗体包含包含氨基酸序列SEQIDNO:55或59的HVR-H3,其中X为除S以外的任何氨基酸。2.权利要求1的分离的抗体,其中该抗体包含至少一个,至少两个,至少三个,至少四个,或五个选自下述的HVR:包含氨基酸序列SEQIDNO:35或78的HVR-H1;包含氨基酸序列SEQIDNO:28或36的HVR-H2;包含氨基酸序列SEQIDNO:38的HVR-L1;包含氨基酸序列SEQIDNO:39的HVR-L2;和包含氨基酸序列SEQIDNO:16或40的HVR-L3。3.前述权利要求任一项的分离的抗体,其中该抗体包含:a)包含氨基酸序列SEQIDNO:78的HVR-H1;包含氨基酸序列SEQIDNO:36的HVR-H2;和包含氨基酸序列SEQIDNO:55的HVR-H3;或b)包含氨基酸序列SEQIDNO:78的HVR-H1;包含氨基酸序列SEQIDNO:36的HVR-H2;和包含氨基酸序列SEQIDNO:59的HVR-H3;或c)包含氨基酸序列SEQIDNO:78的HVR-H1;包含氨基酸序列SEQIDNO:28的HVR-H2;和包含氨基酸序列SEQIDNO:59的HVR-H3。4.前述权利要求任一项的分离的抗体,其中该抗体包含:a)包含氨基酸序列SEQIDNO:38的HVR-L1;包含氨基酸序列SEQIDNO:39的HVR-L2;和包含氨基酸序列SEQIDNO:40的HVR-L3;或b)包含氨基酸序列SEQIDNO:38的HVR-L1;包含氨基酸序列SEQIDNO:39的HVR-L2;和包含氨基酸序列SEQIDNO:16的HVR-L3;或c)包含氨基酸序列SEQIDNO:38的HVR-L1;包含氨基酸序列SEQIDNO:39的HVR-L2;和包含氨基酸序列SEQIDNO:16的HVR-L3。5.前述权利要求任一项的分离的抗体,其中该抗体包含:a)包含氨基酸序列SEQIDNO:78的HVR-H1;包含氨基酸序列SEQIDNO:36的HVR-H2;包含氨基酸序列SEQIDNO:55的HVR-H3;包含氨基酸序列SEQIDNO:38的HVR-L1;包含氨基酸序列SEQIDNO:39的HVR-L2;和包含氨基酸序列SEQIDNO:40的HVR-L3;或b)包含氨基酸序列SEQIDNO:78的HVR-H1;包含氨基酸序列SEQIDNO:36的HVR-H2;包含氨基酸序列SEQIDNO:59的HVR-H3;包含氨基酸序列SEQIDNO:38的HVR-L1;包含氨基酸序列SEQIDNO:39的HVR-L2;和包含氨基酸序列SEQIDNO:16的HVR-L3;或c)包含氨基酸序列SEQIDNO:78的HVR-H1;包含氨基酸序列SEQIDNO:28的HVR-H2;包含氨基酸序列SEQIDNO:59的HVR-H3;包含氨基酸序列SEQIDNO:38的HVR-L1;包含氨基酸序列SEQIDNO:39的HVR-L2;和包含氨基酸序列SEQIDNO:16的HVR-L3。6.前述权利要求任一项的分离的抗体,其中该抗体包含与氨基酸序列SEQIDNO:54,58,或62具有至少95%同一性的VH序列。7.前述权利要求任一项的分离的抗体,其中该抗体包含与氨基酸序列SEQIDNO:10,26,或34具有至少95%同一性的VL序列。8.前述权利要求任一项的分离的抗体,其中该抗体包含:a)与氨基酸序列SEQIDNO:54具有至少95%同一性的VH序列和与氨基酸序列SEQIDNO:34具有至少95%同一性的VL序列;或b)与氨基酸序列SEQIDNO:58具有至少95%同一性的VH序列和与氨基酸序列SEQIDNO:10具有至少95%同一性的VL序列;或c)与氨基酸序列SEQIDNO:62具有至少95%同一性的VH序列和与氨基酸序列SEQIDNO:26具有至少95%同一性的VL序列。9.一种结合人锯齿蛋白1的分离的抗体,其包含:a)VH序列SEQIDNO:54,其中X为除S以外的任何氨基酸,和VL序列SEQIDNO:34;或b)VH序列SEQIDNO:58,其中X为除S以外的任何氨基酸,和VL序列SEQIDNO:10;或c)VH序列SEQIDNO:62,其中X为除S以外的任何氨基酸,和VL序列SEQIDNO:26。10.权利要求9的分离的抗体,其中该抗体包含VH序列SEQIDNO:54和VL序列SEQIDNO:34。11.权利要求10的分离的抗体,其中重链包含氨基酸序列SEQIDNO:56且轻链包含氨基酸序列SEQIDNO:53。12.权利要求10的分离的抗体,其中重链包含氨基酸序列SEQIDNO:57且轻链包含氨基酸序列SEQIDNO:53。13.前述权利要求任一项的分离的抗体,其中X为除S或H以外的任何氨基酸。14.前述权利要求任一项的分离的抗体,其中X选自A,D,E,G,I,K,L,N,Q,R,T,和V。15.前述权利要求任一项的分离的抗体,其中X为T。16.一种结合人锯齿蛋白1的分离的抗体,其包含:a)包含氨基酸序列SEQIDNO:78的HVR-H1;包含氨基酸序列SEQIDNO:36的HVR-H2;包含氨基酸序列SEQIDNO:37的HVR-H3;包含氨基酸序列SEQIDNO:38的HVR-L1;包含氨基酸序列SEQIDNO:39的HVR-L2;和包含氨基酸序列SEQIDNO:40的HVR-L3;或b)包含氨基酸序列SEQIDNO:78的HVR-H1;包含氨基酸序列SEQIDNO:36的HVR-H2;包含氨基酸序列SEQIDNO:64的HVR-H3;包含氨基酸序列SEQIDNO:38的HVR-L1;包含氨基酸序列SEQIDNO:39的HVR-L2;和包含氨基酸序列SEQIDNO:16的HVR-L3;或c)包含氨基酸序列SEQIDNO:78的HVR-H1;包含氨基酸序列SEQIDNO:28的HVR-H2;包含氨基酸序列SEQIDNO:64的HVR-H3;包含氨基酸序列SEQIDNO:38的HVR-L1;包含氨基酸序列SEQIDNO:39的HVR-L2;和包含氨基酸序列SEQIDNO:16的HVR-L3。17.权利要求16的分离的抗体,其中该抗体包含:a)VH序列SEQIDNO:33和VL序列SEQIDNO:34;或b)VH序列SEQIDNO:65和VL序列SEQIDNO:10;或c)VH序列SEQIDNO:66和VL序列SEQIDNO:26。18.权利要求17的分离的抗体,其中该抗体包含VH序列SEQIDNO:33和VL序列SEQIDNO:34。19.前述权利要求任一项的抗体,其为全长IgG1抗体。20.权利要求19的抗体,其中该抗体实质性缺乏效应器功能。21.权利要求19的抗体,其中重链包含N297G或N297A突变。22.权利要求18的分离的抗体,其中重链包含氨基酸序列SEQIDNO:51且轻链包含氨基酸序列SEQIDNO:53。23.权利要求18的分离的抗体,其中重链包含氨基酸序列SEQIDNO:52且轻链包含氨基酸序列SEQIDNO:53。24.权利要求17的抗体,其中该抗体包含:a)包含氨基酸序列SEQIDNO:69的重链和包含氨基酸序列SEQIDNO:75的轻链;或b)包含氨基酸序列SEQIDNO:70的重链和包含氨基酸序列SEQIDNO:76的轻链;或c)包含氨基酸序列SEQIDNO:79的重链和包含氨基酸序列SEQIDNO:75的轻链;或d)包含氨基酸序列SEQIDNO:80的重链和包含氨基酸序列SEQIDNO:76的轻链。25.前述权利要求任一项的抗体,其中该抗体是锯齿蛋白1介导的信号传导的拮抗剂。26.前述权利要求任一项的抗体,其中该抗体不结合人锯齿蛋白2。27.前述权利要求任一项的抗体,其中该抗体不结合人DLL4。28.前述权利要求任一项的抗体,其中该抗体不结合人DLL1。29.前述权利要求任一项的抗体,其中该抗体不结合鼠锯齿蛋白2,鼠DLL4,和/或鼠DLL1。30.前述权利要求任一项的抗体,其中该抗体在小鼠异种移植物模型中降低肿瘤生长而不引起重量损失。31.权利要求30的抗体,其中该小鼠异种移植物模型是肝癌异种移植物模型。32.权利要求30或权利要求31的抗体,其中肿瘤生长降低至少50,至少60,至少70,至少80,或至少90AUC/天TGI%。33.一种分离的核酸,其编码前述权利要求任一项的抗体。34.一种宿主细胞,其包含权利要求33的核酸。35.一种生成抗体的方法,其包括培养权利要求34的宿主细胞,使得该抗体生成。36.一种免疫缀合物,其包含权利要求1-32任一项的抗体和细胞毒剂。37.一种药物组合物,其包含权利要求1-32任一项的抗体和药学可接受载剂。38.一种药物组合物,其包含权利要求36的免疫缀合物和药学可接受载剂。39.权利要求1-33任一项的抗体或权利要求36的免疫缀合物,其用作药物。40.权利要求1-33任一项的抗体或权利要求36的免疫缀合物,其用于治疗癌症。41.权利要求1-33任一项的抗体或权利要求36的免疫缀合物,其用于降低癌细胞生长。42.权利要求1-33任一项的抗体或权利要求36的免疫缀合物在制造药物中的用途。43.权利要求42的用途,其中该药物用于治疗癌症。44.权利要求42的用途,其中该药物用于降低癌细胞生长。45.权利要求42的用途,其中该药物用于治疗变态反应,哮喘,自身免疫病,与杯形细胞化生(例如在肺中)和/或粘液过多有关的疾病。46.权利要求45的用途,其中该药物用于治疗与杯形细胞化生有关的疾病。47.权利要求46的用途,其中该药物用于治疗哮喘,囊性纤维化,慢性阻塞性肺病,或Barrett氏食道。48.一种治疗癌症的方法,其包括对具有癌症的个体施用有效量的权利要求1-33任一项的抗体或权利要求36的免疫缀合物。49.权利要求48的方法,其中该癌症选自乳腺癌,肺癌,脑癌,宫颈癌,结肠癌,肝癌,胆管癌,胰腺癌,皮肤癌,B细胞恶性肿瘤,和T细胞恶性肿瘤。50.一种治疗选自变态反应,哮喘,自身免疫病,与杯形细胞化生(例如在肺中)和粘液过多有关的疾病的疾病的方法,其包括对具有癌症的个体施用有效量的权利要求1至33任一项的抗体或权利要求36的免疫缀合物。51.权利要求50的方法,其中该疾病与杯形细胞化生有关。52.权利要求51的方法,其中该疾病选自哮喘,慢性阻塞性肺病(COPD),囊性纤维化,和Barrett氏食道。53.权利要求1至33任一项的分离的抗体,其是缀合至标记物的。54.权利要求53的分离的抗体,其中该标记物为正电子发射体。55.权利要求54的分离的抗体,其中该正电子发射体为89Zr。56.一种检测生物学样品中的人锯齿蛋白1的方法,其包括在允许权利要求1-33和53-55任一项的抗体结合天然发生人锯齿蛋白1的条件下使该生物学样品与该抗体接触,并检测该抗体和该生物学样品中的天然发生人锯齿蛋白1之间是否形成复合物。57.权利要求56的方法,其中该生物学样品选自乳腺癌,肺癌,脑癌,宫颈癌,结肠癌,肝癌,胆管癌,胰腺癌,皮肤癌,B细胞恶性肿瘤,和T细胞恶性肿瘤。
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