四环化合物的新结晶的制作方法

本发明涉及四环化合物或其盐或水合物的新结晶。

背景技术：

间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK))是属于胰岛素受体家族的受体型酪氨酸激酶的一种(非专利文献1、非专利文献2)。报道过ALK的基因异常引起与其它基因融合的异常激酶的生成。

作为伴有ALK异常的疾病，例如已知癌和癌转移(非专利文献1、专利文献1、)、抑郁症、认知功能障碍(非专利文献2)等，ALK抑制剂的提供提供了这些疾病的有效的治疗和预防药。

作为具有ALK抑制作用的化合物，已知用式(I)表示的化合物(化合物名：9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈)等(专利文献3、专利文献4、专利文献5)。

[化1]

但是，到目前为止未报道过式(I)的结晶形态。

先前技术文献

专利文献

专利文献1：JP2009100783(A)

专利文献2：日本特开2008-280352号

专利文献3：日本特许4588121号

专利文献4：日本特许4918630号

专利文献5：日本特开2012-126711

非专利文献

非专利文献1：Nature, 第448卷, 第561-566页, 2007年

非专利文献2：Neuropsychopharmacology, 第33卷, 第685-700页, 2008年。

技术实现要素：

发明所要解决的课题

如上所述，虽然已知以式(I)表示的化合物具有ALK抑制活性，但要求在制药上足够有用的新结晶。

解决课题的手段

本发明人等反复深入研究，结果发现以式(I)表示的化合物的新晶型(II型结晶、III型结晶)。

即，根据本发明的一个方式，提供以下(1)~(5)的结晶。

(1) 以式(I)表示的化合物的一盐酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图中，在9.2°±0.2°、10.2°±0.2°、16.2°±0.2°、20.5°±0.2°和21.6°±0.2°的衍射角(2θ)具有峰。

[化2]

(2) (1)所记载的结晶，其在粉末X射线衍射图中，在9.2°±0.2°、10.2°±0.2°、16.2°±0.2°、17.5°±0.2°、19.5°±0.2°、20.5°±0.2°、21.6°±0.2°和22.8°±0.2°的衍射角(2θ)具有峰。

(3) (1)或(2)所记载的结晶，其为一水合物结晶。

(4) 以式(I)表示的化合物的一盐酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图中，在12.7°±0.2°、14.3°±0.2°、15.0°±0.2°、18.5°±0.2°和25.7°±0.2°的衍射角(2θ)具有峰。

(5) (4)所记载的结晶，其在粉末X射线衍射图中，在7.5°±0.2°、12.7°±0.2°、14.3°±0.2°、15.0°±0.2°、18.5°±0.2°、20.3°±0.2°、21.0°±0.2°和25.7°±0.2°的衍射角(2θ)具有峰。

发明的效果

本发明所涉及的新结晶在制药上足够有用。

附图说明

图1为II型结晶的粉末X射线衍射测定结果的图。

图2为III型结晶的粉末X射线衍射测定结果的图。

图3为I型结晶的粉末X射线衍射测定结果的图。

图4为II型结晶在低湿度保管后的粉末X射线衍射测定结果的图。

图5为在以70%RH的相对湿度保管后II型结晶的粉末X射线衍射测定结果的图。

图6为在从0%RH至90%RH的相对湿度的温度环境下II型结晶的重量变化率(%)测定结果的图。

实施发明的方式

本发明所涉及的式(I)的化合物的一盐酸盐的II型结晶可通过在约40℃下将下述的III型结晶减压干燥来取得。

II型结晶的特征在于，在粉末X射线衍射图中，在9.2°、10.2°、16.2°、20.5°和21.6°的衍射角(2θ)，更具体而言在9.2°、10.2°、16.2°、17.5°、19.5°、20.5°、21.6°和22.8°的衍射角(2θ)具有峰。将II型结晶的粉末X射线衍射测定结果的一个实例示出于图1中，将粉末X射线衍射图中的峰的一个实例示出于表1中。

[表1]

。

在本发明的一个方式中，II型结晶为一水合物。在这里，若所谓一水合物为在通常保存·使用药品的环境下(温度、相对湿度等)稳定地保持约1当量的水分的结晶，则无特殊限定。

本发明所涉及的式(I)的化合物的一盐酸盐的III型结晶可通过以下方法取得：向乙醇和盐酸的混合液(相对于式(I)的化合物含有1当量以上的盐酸)中，一面将混合液温度保持在15℃左右，一面滴加含有式(I)的化合物的溶液。

III型结晶的特征在于，在粉末X射线衍射图中，在12.7°、14.3°、15.0°、18.5°和25.7°的衍射角(2θ)，更具体而言在7.5°、12.7°、14.3°、15.0°、18.5°、20.3°、21.0°和25.7°的衍射角(2θ)具有峰。将III型结晶的粉末X射线衍射测定结果的一个实例示出于图2中，将粉末X射线衍射图中的峰的一个实例示出于表2中。

[表2]

。

在本发明中，利用粉末X射线衍射的分析例如可依据日本药局方(第十五改正本)中记载的“粉末X射线衍射测定法”等常规方法进行。另外，根据日本药局方的说明，同一晶型通常衍射角2θ在±0.2度的范围内一致。因此，在本发明中不仅包含粉末X射线衍射中的峰的衍射角完全一致的结晶，还包含峰的衍射角在±0.2度左右的误差内一致的结晶。

以下示出粉末X射线衍射分析的测定条件的一个实例。

测定装置：X’Pert-Pro MPD (PANalytical制)

对阴极：Cu

管电压：45kV

管电流：40mA

步长：0.02

扫描轴：2θ

每步的取样时间：43秒

扫描范围：3~40°

结晶的含水量可通过常规方法(例如动态水分吸附等温装置、卡尔-费歇尔法)测定。

以下示出动态水分吸附等温装置的测定条件的一个实例。

动态水分吸附等温装置：DVS-1 (Surface Mesurement Systems)

温度：25℃左右的恒定温度

气氛气体：干燥氮

气氛气体的流量：200sccm (mL/min)

最小等待时间：10min

最大等待时间：1200min

以下示出使用卡尔-费歇尔分析装置的水分测定法的测定条件的一个实例。

分析法：电量滴定法，

KF分析装置：微量水分测定装置 型号KF-100 (三菱化学社制)

阳极液：Aquamicron (アクアミクロン) AX (三菱化学制)，

阴极液：Aquamicron (アクアミクロン) CXU (三菱化学制)。

本发明人等进一步鉴定了与II型结晶和III型结晶不同的上述式(II)的化合物的结晶(以下称为I型结晶)。I型结晶可通过以下方法取得：向乙醇和盐酸的混合液(相对于式(I)的化合物含有1摩尔当量以上的盐酸)中，一面将混合液温度保持在约35℃以上，一面滴加含有式(I)的化合物的溶液。I型结晶的特征在于，在粉末X射线衍射图中，在8.4°、14.0°、16.7°、18.8°、23.3°的衍射角(2θ)具有峰。将I型结晶的粉末X射线衍射测定结果的一个实例示出于图3中，将粉末X射线衍射图中的峰的一个实例示出于表3中。

[表3]

。

以式(I)表示的化合物及其盐酸盐可依据专利文献3~5中记载的方法制造，但并不限定于此。

实施例

以下更详细地对本发明的优选的实施例进行说明，但并不将本发明限定于这些实施例。

[实施例1]

9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一盐酸盐的I型结晶

在室温下将400g的9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈溶解在4.8L的甲乙酮、1.44L的醋酸和1.68L的蒸馏水的混合溶剂中，在60℃下将该溶液滴加在12L的乙醇和0.8L的2N盐酸的混合物中。滤取析出的固体并用2L的乙醇洗涤干燥，得到357g的标题化合物的一盐酸盐的I型结晶。

[实施例2]

9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一盐酸盐的III型结晶

将9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(9.00g)溶解在甲乙酮(90ml)、蒸馏水(31.5ml)和醋酸(27.0ml)的混合溶剂中。向在15℃下搅拌的乙醇(90ml)和2N盐酸(18.00ml)的混合液中，一面将混合液温度保持在15℃，一面滴加该溶液。接着，在用甲乙酮(18.00ml)、蒸馏水(6.30ml)，和醋酸(5.40ml)的混合溶剂洗涤后，在15℃下搅拌。滤取析出的固体，得到标题化合物的一盐酸盐的III型结晶。

[实施例3]

9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一盐酸盐的II型结晶

在用乙醇(90ml)洗涤在实施例2中得到的III型结晶后，在40℃下减压干燥约16小时，得到标题化合物的一盐酸盐的II型结晶。

[实施例4]

9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一盐酸盐的II型结晶

在甲乙酮(40ml)、蒸馏水(14ml)和醋酸(12ml)的混合溶剂中加入9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(4.00g)，在35℃下溶解。向乙醇(40ml)和2N盐酸(8.00ml)的混合液(在15℃下搅拌)中，一面将混合液温度保持在15℃，一面滴加该溶液。在该混合液中，进一步一面将混合液温度保持在15℃，一面滴加甲乙酮(8.00ml)、蒸馏水(2.80ml)和醋酸(2.40ml)的混合溶剂。接着，在15℃下搅拌混合液。滤取析出的固体，在用乙醇(40ml)洗涤后，在40℃下减压干燥，得到标题化合物的一盐酸盐的II型结晶(2.4805g)。

[实施例5]

9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一盐酸盐的III型结晶

在甲乙酮(40ml)、蒸馏水(14ml)和醋酸(12ml)的混合溶剂中加入9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(4.00g)，在35℃下溶解。向乙醇(40ml)和2N盐酸(8.00ml)的混合液(在15℃下搅拌)中，一面将混合液温度保持在15℃，一面滴加该溶液。一面将混合液温度保持在15℃，一面滴加甲乙酮(8.00ml)、蒸馏水(2.80ml)和醋酸(2.40ml)的混合溶剂。接着，在15℃下搅拌混合液。滤取析出的固体，得到标题化合物的一盐酸盐的III型结晶(7.8435g)。

[试验例1] 粉末X射线衍射分析

对于9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一盐酸盐的I型、II型、III型结晶，根据以下条件测定粉末X射线衍射。将II型结晶、III型结晶、I型结晶的测定结果示出于图1、2、3中。

测定装置：X’Pert-Pro MPD (PANalytical制)

对阴极：Cu

管电压：45kV

管电流：40mA

步长：0.02

扫描轴：2θ

每步的取样时间：43秒

扫描范围：3~40°

[试验例2] II型结晶的由湿度导致的晶型转变的确认

对于9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一盐酸盐的II型结晶，为了确认由湿度导致的晶型转变，在以下湿度条件下设置试样，使用粉末X射线衍射确认晶型的变化。

试验条件1 (II型结晶在低湿度下的晶型转变的确认)

试样量：约17mg

温度：25℃左右的恒定温度

气氛气体：干燥氮

气氛气体的流量：200sccm (mL/min)

质量变化率：0.002dm/dt (%/min)

相对湿度：在0%RH的相对湿度下设置试样；

最小等待时间：10min

最大等待时间：1200min。

试验条件2 (II型结晶在高湿度下的晶型转变的确认)

试样量：约16mg

温度：25℃左右的恒定温度

气氛气体：干燥氮

气氛气体的流量：200sccm (mL/min)

质量变化率：0.002dm/dt(%/min)

相对湿度：在70%RH的相对湿度下设置试样；

最小等待时间：10min

最大等待时间：1200min。

根据粉末X射线衍射的结果可知，若在低湿度下保管II型结晶，则转变为其它的晶型(图4)。若在空气中放置，则在1小时以内迅速恢复为原本的II型结晶的晶型。由此，认为II型结晶可能在低湿度环境下(相对湿度为15%RH以下)脱水，变为非水合物。另外，可知II型结晶具有结晶水。

在70%RH下保管II型结晶时，显示与II型结晶的粉末X射线衍射图不同的粉末X射线衍射图(图5)，由此，可知若在高湿度下保管II型结晶，则转变为其它的晶型。在空气中放置该结晶并随时间变化测定粉末X射线衍射时，在4小时后的测定中恢复为原本的II型结晶。由此，认为II型结晶在高湿度环境下(相对湿度为65%RH以上)吸湿，变为具有结晶水的其它的晶型。

[试验例3] II型结晶的水分吸附等温线的测定

对于9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一盐酸盐的II型结晶(约5mg)，使用动态水分吸附等温装置：DVS-1 (Surface Mesurement Systems)在以下条件下测定水分吸附等温线。

试验条件

温度：25℃左右的恒定温度

气氛气体：干燥氮

气氛气体的流量：200sccm(mL/min)

最小等待时间：10min

最大等待时间：1200min

质量变化率：0.002dm/dt (%min)，其中在5、10、15、55、60、65%RH下为0.001dm/dt (%min)

按相对湿度：0、5、10、15、20、30、40、50、55、60、65、70、80、90、80、70、65、60、55、50、40、30、20、15、10、5、0%RH的顺序改变相对湿度。将其作为1个循环并进行3个循环。将测定结果示出于图6中。就II型结晶的重量变化率(%)而言，在25℃左右从0%RH至90%RH的相对湿度改变温度环境时，在0%RH~15%RH的相对湿度范围内为3.7%，在15%RH~55%RH的相对湿度范围内为0.05%，在55%RH~65%RH的相对湿度范围内为11%，在65%RH~90%RH的相对湿度范围内为0.04%。

若假设II型结晶为式(I)的化合物的一盐酸盐一水合物，则分子量为537.0928。根据分子量和质量变化率(%)，认为II型结晶为一盐酸盐一水合物，若在0%RH气氛下保存，则脱水转变为一盐酸盐。另外，认为II型结晶在湿度为65%RH以上的高湿度环境下吸湿，转变为一盐酸盐四水合物。