能够拮抗胰岛淀粉样多肽(IAPP)诱导的β细胞损伤和葡萄糖耐量受损的新的化合物的制作方法

文档序号:12139904阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种人胰岛淀粉样多肽(hIAPP)结合分子,用于保护β细胞免受hIAPP诱导的细胞损伤和/或胰岛淀粉样毒性作用;和/或在需要其的受试者体内恢复hIAPP诱导的葡萄糖耐量受损和/或使血糖水平正常化,优选地其中所述hIAPP结合分子选择性地结合人类糖尿病受试者的胰腺组织中的聚集的hIAPP。

2.根据权利要求1所述的用途的hIAPP结合分子,所述hIAPP结合分子用于使体重增加正常化。

3.根据权利要求1或2所述的用途的hIAPP结合分子,其中,所述受试者患有2型糖尿病(T2D)和/或高血压或者具有发展2型糖尿病(T2D)和/或高血压的风险。

4.根据权利要求1至3所述的用途的hIAPP结合分子,所述hIAPP结合分子是抗体或其hIAPP结合片段,优选地其中所述抗体是人源化单克隆抗体或者其合成衍生物或生物技术衍生物。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途的hIAPP结合分子,在所述hIAPP结合分子的结合结构域中包括:

(a)图1中所描绘的重链(VH)和/或轻链可变(VL)区氨基酸序列(SEQ ID NOs:1、3、5)的至少一个互补决定区(CDR);

(b)图1中所描绘的VH和/或VL区的氨基酸序列;

(c)由从(a)的所述氨基酸序列中的任意一个的局部改变所得到的氨基酸序列组成的至少一个CDR;和/或

(d)包含从(b)的所述氨基酸序列中的任意一个的局部改变所得到的氨基酸序列的重链和/或轻链可变区。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途的hIAPP结合分子,包括与例如VH区和/或VL区的所述hIAPP结合结构域异源和/或与所述至少一个CDR异源的多肽序列。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的用途的hIAPP结合分子,包括与例如VH区和/或VL区的所述结合结构域异源和/或与所述至少一个CDR异源的恒定结构域或其部分,优选地其中所述恒定结构域是人恒定结构域。

8.根据权利要求7所述的用途的hIAPP结合分子,其中,所述恒定结构域是IgG类型的,优选地是IgG1类或同种型的。

9.一种根据权利要求1至8中任一项所限定的hIAPP结合分子。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的用途的hIAPP结合分子,所述hIAPP结合分子是(a)可检测地标记的,优选地其中所述可检测的标记物选自由酶、放射性同位素、荧光团和重金属组成的组;或者(b)附着至药物。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的用途的hIAPP结合分子,所述hIAPP结合分子被配制在药物组合物中;可选地还包含药学上可接受的载体,优选地其中所述hIAPP结合分子被设计成皮下(s.c.)、肌内(i.m.)或静脉内(i.v.)给药;和/或以每周、每两周或每月为基础给药。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的用途的hIAPP结合分子,所述hIAPP结合分子被设计成在胰腺组织中的胰岛淀粉样纤维、原纤维和/或淀粉样斑的发作之前或之后给予。

13.根据权利要求12所述的用途的hIAPP结合分子,其中,所述组合物还包括能够防止或减少IAPP淀粉样蛋白形成的药剂,优选地其中所述药剂选自由黄酮、IAPP类似物、二甲双胍和诸如罗格列酮的噻唑烷二酮组成的组。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的用途的hIAPP结合分子,当在转基因hIAPP小鼠模型中以约10mg/kg的剂量和/或在转基因hIAPP动物模型中以约3mg/kg的剂量给予时,所述hIAPP结合分子是有效的。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的用途的hIAPP结合分子,其中,所述动物的特征在于能够表达包括编码人胰岛淀粉样多肽(hIAPP)的DNA序列的至少一种转基因,以及

(i)在约1个月龄和2个月龄时,分别自发地发展以葡萄糖耐量受损和/或高血糖症为特征的糖尿病;和/或

(ii)在约2个月龄时出现细胞外淀粉样沉积物和/或在约4个月龄时出现广泛的淀粉样病变相关的β细胞损失。

16.根据权利要求15所述的用途的hIAPP结合分子,其中,所述动物是半合子的和/或所述DNA序列可操作性地连接至大鼠胰岛素II启动子。

17.根据权利要求14至16中任一项所述的用途的hIAPP结合分子,其中,所述动物是大鼠。

18.一种防止β细胞免受hIAPP诱导的细胞损伤和/或胰岛淀粉样毒性作用;和/或恢复hIAPP诱导的葡萄糖耐量受损的方法,包括将治疗有效量的根据权利要求1至17中任一项所述的hIAPP结合分子给予需要其的受试者。

19.一种根据权利要求15或16中所限定的转基因非人类动物,用于确定诸如根据权利要求1至14中任一项所限定的hIAPP结合分子的测试化合物是否能够防止β细胞免受hIAPP诱导的细胞损伤和/或胰岛淀粉样毒性作用;和/或恢复hIAPP诱导的葡萄糖耐量受损。

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