硼酸衍生物及其治疗用途的制作方法

发明领域本发明涉及化学和药物领域。更具体地，本发明涉及硼酸抗微生物化合物、组合物、其制备以及其作为治疗试剂的用途。相关技术描述在过去的半世纪中抗生素是治疗传染性疾病的有效工具。从开发抗生素治疗至十九世纪八十年代末，在发达国家中几乎完全控制了细菌感染。然而，响应于使用抗生素的压力，多种耐药性机制已变得普遍并且威胁到抗菌治疗的临床效用。抗生素耐药菌株的增加在大医院和护理中心已尤为普遍。耐药性菌株增加的后果包括较高的发病率和死亡率、较长期的患者住院治疗和治疗费用的增加。多种细菌已进化出β-内酰胺去活性酶，即对抗多种β-内酰胺抗生素的功效的β-内酰胺酶。基于β-内酰胺酶的氨基酸序列可将其分成4类，即，Ambler类A、B、C和D。在A、C和D类中的酶包括活性位点丝氨酸β-内酰胺酶，且较低频率遇到的B类酶为Zn-依赖性。这些酶催化β-内酰胺抗生素的化学降解，使其失去活性。一些β-内酰胺酶可在多种细菌菌株和种类之内和之间转移。细菌耐药性的快速扩散和多重耐药性菌株的进化严重限制了β-内酰胺的可用的治疗选择。表达D类β-内酰胺酶的细菌菌株例如鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)的增加成为新兴的多重耐药性的威胁。鲍氏不动杆菌菌株表达A、C和D类β-内酰胺酶。D类β-内酰胺酶例如OXA家族对破坏碳青霉烯类型的β-内酰胺抗生素(例如，亚胺培南，Merck’s的活性碳青霉烯组分)尤其有效(Montefour,K.；等.Crit.CareNurse2008,28,15；Perez,F.等.ExpertRev.AntiInfect.Ther.2008,6,269；Bou,G.；Martinez-Beltran,J.Antimicrob.AgentsChemother.2000,40,428.2006,50,2280；Bou,G.等,J.Antimicrob.AgentsChemother.2000,44,1556)。这对将该分类中的药物有效用于治疗和预防细菌感染施加了紧迫威胁。事实上，编目的基于丝氨酸的β-内酰胺酶的数量已从十九世纪七十年代的少于10种激增到超过300种变体。这些问题促进了开发五“代”头孢菌素类。当最初投放到临床实践时，广谱头孢菌素类抵抗通过普遍的A类β-内酰胺酶、TEM-1和SHV-1的水解。然而，由于TEM-1和SHV-1中单个氨基酸取代进化而产生的耐药性菌株的发展导致出现了广谱β-内酰胺酶(ESBL)表型。近来进化出新型的β-内酰胺酶，其使碳青霉烯类抗微生物剂(包括亚胺培南、比阿培南、多利培南、美罗培南和厄他培南以及其他β-内酰胺抗生素)水解。这些碳青霉烯酶属于分子A、B和D类。A类KPC型碳青霉烯酶主要在肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)中，然而现在也在其他肠杆菌(Enterobacteriaceae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和鲍氏不动杆菌中有所报道。在1996年北卡罗来纳州中第一次记载了KPC碳青霉烯酶，但从此以后在美国广泛传播。尤其是在纽约市区域已成为问题，在此已报道了若干大医院内的扩散和患者发病率的报告。近来还在法国、希腊、瑞典、英国中报道了这些酶，并且近来报道了在德国突然蔓延。用碳青霉烯类治疗耐药性菌株可与不良结果相关。β-内酰胺酶介导的对碳青霉烯类的耐药性的另一机制涉及与β-内酰胺酶的超生产结合的渗透性或流出机制的组合。一个实例是，与ampCβ-内酰胺酶的超生产结合的孔蛋白的损失导致铜绿假单胞菌中对亚胺培南的耐药性。与ampCβ-内酰胺酶的超生产结合的流出泵的过表达还可导致对碳青霉烯类例如美罗培南的耐药性。因此，需要改善的β-内酰胺酶抑制剂。发明概述本文所公开的一些实施方案包含具有式(I)或者式(II)结构的化合物：或者或其药学上可接受的盐，其中：Ra独立地选自氢；C1-C6烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C3-7环烷基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C6-C10芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；5-10元杂芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及3-10元杂环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及Rb独立地选自氢；-OH；-C(O)G；-C(O)OG；-S(O)2G；-C(＝NR1R2)G；-C(＝NOR3)G；C1-C6烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；-O-C1-C6烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；-S-C1-C6烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C3-C8环烷基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C6-C10芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；5-10元杂芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及3-10元杂环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；或者Ra和Rb与它们连接的氮一起形成5-8元杂环或杂芳基环，其任选地包含选自O、S或者N的另外1-3个杂原子；G选自氢；-NR1R2；-CH2N3；-CH2CN；-C(O)NR1R2；-CH(＝CH-R6)R7；-CH2C(O)NR1R2；-CH2S(O)2NR1R2；-(CH2)n-Y-Z；-O-(CH2)n-C(O)NR1R2；-SR3；-P(O)R1R2；-CH2NR1C(O)R6；-C(＝NOR3)-Z；-C(O)OR3；-C(O)-Z；-S(O)2R3；-C(O)NR1OR3；-NR1(OR3)；-NR1C(O)R6；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-NR1NR2R1a；-C(O)NR1NR2R1a；-S(O)2NR1NR2R1a；-C(＝NR1)R6；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR6(＝NR2)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；C1-C10烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C2-C10烯基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C2-C10炔基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C3-C7碳环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；5-10元杂环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C6-C10芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及5-10元杂芳基，其由选自C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；n为0至3；Y选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-C(O)-、-CR6R7-、-O-CR6R7-和-NR1-；Z选自氢；CONR1R2；-COOH；C1-C6烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基、-COOH和卤素的一个或多个取代基任选取代；C2-C10烯基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基、-COOH和卤素的一个或多个取代基任选取代；C2-C10炔基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基、-COOH和卤素的一个或多个取代基任选取代；C3-C7碳环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基、-COOH和卤素的一个或多个取代基任选取代；3-10元杂环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基、-COOH和卤素的一个或多个取代基任选取代；C6-C10芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基、-COOH和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及5-10元杂芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基、-COOH和卤素的一个或多个取代基任选取代；Q为羧酸、羧酸前药部分或者羧酸电子等排体；R1、R2、R1a和R2a独立地选自-H；羟基；C1-C10烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；-C2-C10烯基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C2-C10炔基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C3-C7碳环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；3-8元杂环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C6-C10芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及5-10元杂芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；R3为氢；羟基；C1-C10烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基、5-10元杂芳基和卤素的一个或多个取代基任选取代；-C1-C10烷基-COOH，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C3-C7碳环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；3-8元杂环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C6-C10芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及5-10元杂芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；R4选自羟基、-C(O)R6、-C(O)NR1R2、-C(O)NR1OR3、-NR1C(O)R6、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-C(＝NR1)R6、-C(＝NR1)NR2R1a、-NR1CR6(＝NR2)、-NR1C(＝NR2)NR1aR2a、卤素、-CF3、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、氰基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C6-C10芳氧基、巯基(氢硫基)和-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’；m和p独立地为0至3；Y’选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-P(O)R1-、-O-、-CR6R7-和-NR1-；M’选自氢；羟基；-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R6；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(＝NR1)R6；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR6(＝NR2)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；-COOH；C1-C4烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C3-10环烷基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C6-C10芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；5-10元杂芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及4-10元杂环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；各个R5独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、OR3、-SR3、卤素、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、C3-C7环烷基、3-8元杂环基和-CF3；以及各个R6和R7独立地选自氢；羟基；氨基；-C(O)-氨基；-S(O)2-氨基；-O-C1-C6烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；-S-C1-C6烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C1-C10烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C2-C10烯基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C2-C10炔基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C3-C7环烷基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；3-8元杂环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C6-C10芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及5-10元杂芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代。本文所公开的其他实施方案包括药物组合物，其包含治疗有效量的本文所公开的化合物和药学上可接受的赋形剂。本文所公开的一些实施方案包括药物组合物，其包含治疗有效量的本文所公开的化合物、药学上可接受的赋形剂和一种或者多种β-内酰胺抗菌剂。本文所公开的其他实施方案包括治疗或预防细菌感染的方法，其包括向有需要的个体施用本文所公开的化合物。优选实施方案详述在一些实施方案中，提供了包含硼酸部分的化合物作为抗微生物剂和/或作为抗微生物剂的增效剂。这些化合物的多种实施方案包括具有如上述式I和式II结构的化合物或其药学上可接受的盐。在式I和式II的一些实施方案中，Rb为-C(O)G、-C(O)OG、-S(O)2G、-C(＝NR1R2)G或者-C(＝NOR3)G。式I或者式II的化合物的一些实施方案具有式(Ia)或者式(IIa)结构：或者或其药学上可接受的盐，其中：G选自氢；-NR1R2；-CH2N3；-CH2CN；-C(O)NR1R2；-CH(＝CH-R6)R7；-CH2C(O)NR1R2；-CH2S(O)2NR1R2；-CH2C(O)OR3；-CH2-Y-Z；-SR3；-P(O)R1R2；C1-C10烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C3-C7碳环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；5-10元杂环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C6-C10芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及5-10元杂芳基，其由选自C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；R1、R2、R1a、R2a、R6和R7各自独立地选自氢、羟基和C1-C4烷基；以及R3选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6杂环。式(I)或者式(II)的化合物的一些实施方案具有式(Ia)结构：式(I)或者式(Ia)的化合物的一些实施方案具有如式(Ia-1)结构所示的立体化学：式(I)或者式(Ia)的化合物的一些实施方案具有如式(Ia-2)结构所示的立体化学：在一些实施方案中，R5为氢。在一些实施方案中，至少一个R5为卤素。在一些实施方案中，至少一个R5为-F。在一些实施方案中，至少一个R5为-Cl。在一些实施方案中，R4选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7碳环基、C1-C6杂烷基、5-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、氰基、-OH、-OR3、-SR3、-S(O)2M’、-P(O)R1M’和卤素。在一些实施方案中，R4为-SO3H。在一些实施方案中，R4为-PO3H2。在一些实施方案中，R4为卤素。在一些实施方案中，R4为F。在一些实施方案中，R4为Cl、Me、-CF3或者-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’，其中m和p都为0。在一些实施方案中，R4为-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’，其中：m为0；p为0至3；以及Y’为O或者S。在一些实施方案中，M’为氢；羟基；-C(O)NR1R2；COOH；C1-C4烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C3-10环烷基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C6-C10芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；5-10元杂芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及4-10元杂环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代。在一些实施方案中，R4为-O-C(O)NR1R2，并且R4中的R1和R2各自独立地选自氢和羟基。在一些实施方案中，R1为氢并且R2为氢或者羟基。在一些实施方案中，R4为-S-C1-C6烷基、-S-C1-C6环烷基或者-S-C1-C6杂环。在一些实施方案中，R4为-S-CH3。在一些实施方案中，R4为在一些实施方案中，R4为-O-C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4为-OCH3。在一些实施方案中，R4为在一些实施方案中，R4为-S-CH2-C(O)-NH2。在一些实施方案中，R4为-S-CH2-CH2-OH。在一些实施方案中，R4为在一些实施方案中，R4为在一些实施方案中，R6和R7独立地选自氢、羟基和-C1-C4烷基。在一些实施方案中，Q为COOR，并且R选自氢、C1-9烷基、-CR6R7OC(O)C1-9烷基、-CR6R7OC(O)OC1-9烷基、CR6R7OC(O)C6-10芳基、CR6R7OC(O)OC6-10芳基和在一些实施方案中，R为H。在一些实施方案中，R为-CR6R7OC(O)C1-C9烷基。在一些实施方案中，R为-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)CH2CH3、-CH2OC(O)CH2CH2CH3、-CH2OC(O)CH(CH3)2或者-CH2OC(O)C(CH3)3。在一些实施方案中，R为-CR6R7OC(O)OC1-C9烷基或者在一些实施方案中，R为-CH2OC(O)OCH(CH3)2或者-CH2OC(O)OCH2CH3。在一些实施方案中，R为CR6R7OC(O)C6-10芳基或者CR6R7OC(O)OC6-10芳基。在一些实施方案中，R为CH2OC(O)OC6H5，在一些实施方案中，R为CH2OC(O)C6H5。在一些实施方案中，G为H。在一些实施方案中，G为-SO3H。在一些实施方案中，G为-PO3H2。在一些实施方案中，G选自C1-C10烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C3-7碳环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；5-10元杂环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C6-10芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及5-10元杂芳基，其由选自C1-C6烷基、-C6-C10芳基、5-10元杂芳基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代。在一些实施方案中，G为5-10元杂芳基，其由选自C1-C6烷基、-C6-C10芳基、5-10元杂芳基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代。在一些实施方案中，G为在一些实施方案中，G为-NH2。在一些实施方案中，G为-C(O)NR1R2，并且G中的R1和R2各自独立地选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中，G中的R1为-CH3，并且G中的R2为-CH3。在一些实施方案中，G为-CH2OC(O)R1R2，并且G中的R1和R2各自独立地选自氢和羟基。在一些实施方案中，G中的R1为氢并且G中的R2为氢或者羟基。在一些实施方案中，G为-CH2C(O)NR1R2，并且G中的R1和R2各自独立地选自氢和C1-C4烷基。在一些实施方案中，G中的R1为-CH3，并且G中的R2为H或者-CH3。在一些实施方案中，G为-CH2C(O)OR3，并且G中的R3为氢或者C1-C6烷基。在一些实施方案中，G中的R1为H。在一些实施方案中，G为-S-CH3。在一些实施方案中，G为-CH2-Y-Z；并且Y为-S-。在一些实施方案中，G为-CH2-Y-Z；并且Y为-S(O)2-。在一些实施方案中，G为-Y-Z；并且Y为-CH2-。在一些实施方案中，Z为-CH3。在一些实施方案中，Z为在一些实施方案中，Z为CH2CN。在一些实施方案中，Z为CH2N3。在一些实施方案中，Z为-CH2F。在一些实施方案中，Z为-CHF2。在一些实施方案中，Z为-CF3。在一些实施方案中，Z选自噻吩、咪唑、N-甲基咪唑、氨基咪唑、三唑、N-甲基三唑、氨基三唑、四唑、N-甲基四唑、氨基四唑、噻唑、氨基噻唑、噻二唑、氨基噻二唑、噁唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、氮杂环丁烷(azitidine)和哌啶。在一些实施方案中，Z为N-甲基四唑。在一些实施方案中，Z为噻二唑。在一些实施方案中，Z为氨基噻二唑。在一些实施方案中，Z为氮杂环丁烷。在一些实施方案中，Z为噻吩。在一些实施方案中，Z选自在一些实施方案中，Z为本文所述的化合物的一些具体实施方案具有以下结构：或其药学上可接受的盐。本文所述的化合物的一些具体实施方案具有以下结构：或其药学上可接受的盐。本文所述的化合物的一些具体实施方案具有以下结构：或其药学上可接受的盐。本文所述的化合物的一些具体实施方案具有以下结构：或其药学上可接受的盐。本文所述的化合物的一些具体实施方案具有以下结构：或者或其药学上可接受的盐。本文所述的化合物的一些具体实施方案具有以下结构：或其药学上可接受的盐。本文所述的化合物的一些具体实施方案具有以下结构：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，由于硼酯易于交换，因此本文所述的化合物可转化成与可选形式达到平衡或以与可选形式的平衡存在。相应地，在一些实施方案中，本文所述的化合物可与这些形式的一种或多种组合存在。例如，如下所示，本文所公开的化合物可以根据介质以环状形式(如式I的环状硼酸单酯)存在或以非环形式(如式II的硼酸)存在(Biochemistry，2000，39，5312-21)，或可作为该两种形式的混合物存在。一些硼酸化合物具有形成寡聚物(例如，二聚物、三聚物、四聚物等)的不希望的趋势。虽然不受任何特定理论束缚，认为如本文所述的式(I)或者式(II)的化合物可以防止寡聚物的形成。在本文所公开的化合物具有至少一个手性中心的情况下，其可作为单独的对映异构体和非对映异构体存在或作为此类异构体的混合物(包括外消旋物)存在。通过应用多种本领域的从业者所熟知的方法来实现分离单独的异构体或选择性合成单独的异构体。除非另有指出，否则所有此类异构体及其混合物都包含在本文所公开的化合物的范围内。此外，本文所公开的化合物可以以一种或多种结晶形式或非晶形式存在。除非另有指出，否则所有此类形式(包括任何多晶形式)都包括在本文所公开的化合物的范围内。此外，一些本文所公开的化合物可与水(即，水合物)或常见有机溶剂形成溶剂化物。除非另有指出，否则此类溶剂化物包括在本文所公开的化合物的范围内。技术人员应认识到，本文所述的一些结构可为化合物的共振形式或互变异构体，其可由其他化学结构清楚地表示，即使当运动时亦如此；技术人员应认识到，此类结构可仅仅表示此类化合物的非常小部分的样品。尽管本文并未表示出此共振形式或互变异构体，但是认为此类化合物在所述结构的范围内。同位素可在所述化合物中存在。在化合物结构中所表示的每种化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中可明确地公开或理解氢原子在化合物中存在。氢原子可存在于化合物的任何位置处，该氢原子可为氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，本文所参考的化合物包括所有潜在的同位素形式，除非上下文另有明确规定。定义如本文所使用的术语“羧酸前药部分”是指当施用于患者时，在体内转化为羧酸部分的部分。在一些实施方案中，羧酸前药部分为酯。羧酸前药部分的实例可以包括但不限于COOR，其中R为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基；-CR6R7OC(O)C1-9烷基；-CR6R7OC(O)OC1-9烷基；-CR6R7OC(O)C6-10芳基；-CR6R7OC(O)OC6-10芳基；以及“溶剂化物”是指由溶剂与本文所述的化合物或其盐相互作用而形成的化合物。适合的溶剂化物为药学上可接受的包括水合物的溶剂化物。术语“药学上可接受的盐”是指保留化合物的生物效应和性质并且不是生物的或其他方面不期望用于药物中的盐。在许多情况下，由于氨基和/或羧基或与其相似的基团存在，本文所公开的化合物能够形成酸式盐和/或碱式盐。可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可衍生出盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可衍生出盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。可衍生出盐的无机碱包括，例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等盐；尤其优选为铵、钾、钠、钙和镁盐。可衍生出盐的有机碱包括，例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱离子交换树脂等，具体地例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。许多此类盐为本领域所知，如1987年9月11日公开的Johnston等的WO87/05297中所记载(通过引用整体并入本文中)。如本文所使用，“Ca至Cb”或“Ca-b”(其中“a”和“b”为整数)是指指定基团中碳原子的数目。即，该基团可包含“a”至“b”个(包括a和b)碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”或“C1-4烷基”基团是指所有含1至4个碳的烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如本文所使用的术语“卤素”或“卤代”意指元素周期表中第7栏的放射稳定性原子中的任何一种，例如氟、氯、溴或碘，优选为氟和氯。如本文所使用，“烷基”是指完全饱和的直烃链或支化烃链(即，不包含双键或三键)。烷基可含有1至20个碳原子(每当其出现在本文中时，数值范围例如“1至20”是指在给定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”意指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至并包括20个碳原子组成，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“烷基”)。烷基还可为含1至9个碳原子的中等大小的烷基。烷基也可为含1至4个碳原子的低级烷基。可指定烷基为“C1-4烷基”或相似指定。仅通过实例，“C1-4烷基”表明在烷基链中有一至四个碳原子，即，该烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但决不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。如本文所使用，“烷氧基”是指式-OR，其中R为上述定义的烷基，例如“C1-9烷氧基”，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。如本文所使用，“烷硫基”是指式-SR，其中R为上述定义的烷基，例如“C1-9烷硫基”等，包括但不限于甲巯基、乙巯基、正丙基巯基、1-甲基乙巯基(异丙巯基)、正丁基巯基、异丁基巯基、仲丁基巯基、叔丁基巯基等。如本文所使用，“烯基”是指包含一个或多个双键的直烃链或支化烃链。烯基可含有2至20个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“烯基”。烯基还可为含2至9个碳原子的中等大小的烯基。烯基也可为含2至4个碳原子的低级烯基。可指定烯基为“C2-4烯基”或相似指定。仅通过实例，“C2-4烯基”表明在烯基链中有二至四个碳原子，即，该烯基链选自乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、丁烯-4-基、1-甲基-丙烯-1-基、2-甲基-丙烯-1-基、1-乙基-乙烯-1-基、2-甲基-丙烯-3-基、丁-1,3-二烯基、丁-1,2-二烯基和丁-1,2-二烯-4-基。典型的烯基包括，但决不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基等。如本文所使用，“炔基”是指包含一个或多个三键的直烃链或支化烃链。炔基可含有2至20个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“炔基”。炔基还可为含2至9个碳原子的中等大小的炔基。炔基也可为含2至4个碳原子的低级炔基。可指定炔基为“C2-4炔基”或相似指定。仅通过实例，“C2-4炔基”表明在炔基链中有二至四个碳原子，即，炔基链选自乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基和2-丁炔基。典型的炔基包括，但决不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基等。如本文所使用，“杂烷基”是指包含一个或多个杂原子的直烃链或支化烃链，即，所述杂原子为链主链中除了碳以外的元素，包括但不限于，氮、氧和硫。杂烷基可含有1至20个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“杂烷基”。杂烷基还可为含1至9个碳原子的中等大小的杂烷基。杂烷基也可为含1至4个碳原子的低级杂烷基。可指定杂烷基为“C1-4杂烷基”或相似指定。杂烷基可包含一个或多个杂原子。仅通过实例，“C1-4杂烷基”表明在杂烷基链中有一至四个碳原子且此外在链的主链中有一个或多个杂原子。如本文所使用，“亚烷基”意指仅包含碳和氢的完全饱和的支链或直链双自由基(di-radical)化学基团，其经由两个连接点与分子的其余部分连接(即，烷二基(alkanediyl))。亚烷基可含有1至20个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语亚烷基。亚烷基还可为含1至9个碳原子的中等大小的亚烷基。亚烷基也可为含1至4个碳原子的低级亚烷基。可指定亚烷基为“C1-4亚烷基”或相似指定。仅通过实例，“C1-4亚烷基”表明在亚烷基链中有一至四个碳原子，即，亚烷基链选自亚甲基、亚乙基、乙-1,1-二基、亚丙基、丙-1,1-二基、丙-2,2-二基、1-甲基-亚乙基、亚丁基、丁-1,1-二基、丁-2,2-二基、2-甲基-丙-1,1-二基、1-甲基-亚丙基、2-甲基-亚丙基、1,1-二甲基-亚乙基、1,2-二甲基-亚乙基和1-乙基-亚乙基。如本文所使用，“亚烯基”意指仅包含碳和氢且包含至少一个碳-碳双键的直链或支链双自由基化学基团，其经由两个连接点与分子的其余部分连接。亚烯基可含有2至20个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语亚烯基。亚烯基还可为含2至9个碳原子的中等大小的亚烯基。亚烯基也可为含2至4个碳原子的低级亚烯基。可指定亚烯基为“C2-4亚烯基”或相似指定。仅通过实例，“C2-4亚烯基”表明在亚烯基链中有二至四个碳原子，即，亚烯基链选自亚乙烯基、乙烯-1,1-二基、亚丙烯基、丙烯-1,1-二基、丙-2-烯-1,1-二基、1-甲基-亚乙烯基、亚丁-1-烯基、亚丁-2-烯基、亚丁-1,3-二烯基、丁烯-1,1-二基、亚丁-1,3-二烯-1,1-二基、亚丁-2-烯-1,1-二基、亚丁-3-烯-1,1-二基、1-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、2-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、1-乙基-亚乙烯基、1,2-二甲基-亚乙烯基、1-甲基-亚丙烯基、2-甲基-亚丙烯基、3-甲基-亚丙烯基、2-甲基-丙烯-1,1-二基和2,2-二甲基-乙烯-1,1-二基。术语“芳族”是指具有共轭π电子体系的环或环系统并且其包含碳环芳族基团(例如，苯基)和杂环芳族基团(例如，吡啶)。该术语包括单环或稠合环多环(即，共用相邻原子对的环)基团，条件是整个环系统为芳族。如本文所使用，“芳基”是指在环主链上仅包含碳的芳族环或环系统(即，共用两个相邻碳原子的两个或更多个稠合环)。当芳基为环系统时，系统中的每个环为芳族。芳基可含有6至18个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“芳基”。在一些实施方案中，芳基含有6至10个碳原子。可指定芳基为“C6-10芳基”、“C6或C10芳基”或相似指定。芳基的实例包括但不限于，苯基、萘基、薁基和蒽基。如本文所使用，“芳氧基”和“芳硫基”是指RO-和RS-，其中R为上述定义的芳基，例如“C6-10芳氧基”或“C6-10芳硫基”等，包括但不限于苯氧基。“芳烷基”或“芳基烷基”为经由亚烷基连接的作为取代基的芳基，如“C7-14芳烷基”等，包括但不限于苄基、2-苯乙基、3-苯丙基和萘基烷基。在一些情况下，亚烷基为低级亚烷基(即，C1-4亚烷基)。如本文所使用，“杂芳基”是指在环主链中包含一个或多个杂原子的芳族环或环系统(即，共用两个相邻原子的两个或更多个稠合环)，即，所述杂原子为除了碳以外的元素，包括但不限于，氮、氧和硫。当杂芳基为环系统时，该系统中的每个环为芳族。杂芳基可含有5-18个环成员(即，构成环主链的原子数目，包括碳原子和杂原子)，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“杂芳基”。在一些实施方案中，杂芳基含有5至10个环成员或5至7个环成员。可指定杂芳基为“5-7元杂芳基”、“5-10元杂芳基”或相似指定。杂芳基环的实例包括但不限于，呋喃基、噻吩基、酞嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基(isoquinlinyl)、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚基和苯并噻吩基。“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”为经由亚烷基连接的作为取代基的杂芳基。实例包括但不限于2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基(isoxazollylalkyl)和咪唑基烷基。在一些情况下，亚烷基为低级亚烷基(即，C1-4亚烷基)。如本文所使用，“碳环基”意指在环系统主链中仅包含碳原子的非芳族环或环系统。当碳环基为环系统时，两个或更多个环以稠合、桥接或螺连接方式接合在一起。碳环基可具有任何饱和度，条件是环系统中的至少一个环为非芳族。因此，碳环基包括环烷基、环烯基和环炔基。碳环基可含有3至20个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“碳环基”。碳环基还可为含3至10个碳原子的中等大小的碳环基。碳环基也可为含3至6个碳原子的碳环基。可指定碳环基为“C3-6碳环基”或相似指定。碳环基环的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2,3-二氢-茚、二环[2.2.2]辛基(octanyl)、金刚烷基和螺[4.4]壬基(nonanyl)。“(碳环基)烷基”为经由亚烷基连接的作为取代基的碳环基，例如“C4-10(碳环基)烷基”等，包括但不限于，环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基乙基、环丙基异丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基等。在一些情况下，亚烷基为低级亚烷基。如本文所使用，“环烷基”意指完全饱和的碳环基环或环系统。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。如本文所使用，“环烯基”意指含至少一个双键的碳环基环或环系统，其中环系统中的环都不是芳族。一个实例为环己烯基。如本文所使用，“杂环基”意指在环主链中包含至少一个杂原子的非芳族环或环系统。杂环基可以以稠合、桥接或螺连接的方式接合在一起。杂环基可具有任何饱和度，条件是环系统中的至少一个环为非芳族。杂原子可以在环系统中的非芳族环或芳族环中存在。杂环基可含有3至20个环成员(即，构成环主链的原子数目，包括碳原子和杂原子)，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“杂环基”。杂环基还可为含3至10个环成员的中等大小的杂环基。杂环基也可为含3至6个环成员的杂环基。可指定杂环基为“3-6元杂环基”或相似指定。在优选的六元单环杂环基中，杂原子选自O、N或S中的一个直至三个，且在优选的五元单环杂环基中，杂原子选自O、N或S中的一个或两个杂原子。杂环基环的实例包括但不限于，氮杂基(azepinyl)、吖啶基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、环氧乙烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、哌啶基、哌嗪基、二氧代哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷酮基(pyrrolidionyl)、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑烷基、1,3-二噁英基、1,3-二氧杂环己基、1,4-二噁英基、1,4-二氧杂环己基、1,3-氧硫杂环己基、1,4-氧硫杂环己二烯基、1,4-氧硫杂环己基、2H-1,2-噁嗪基、三氧杂环己基、六氢-1,3,5-三嗪基、1,3-二氧杂环戊烯基(1,3-dioxolyl)、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫杂环戊二烯基(1,3-dithiolyl)、1,3-二硫戊环基(1,3-dithiolanyl)、异噁唑啉基、异噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑啉基、噻唑烷基、1,3-氧硫杂环戊基(1,3-oxathiolanyl)、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基(tetrahydrothiophenyl))、四氢噻喃基、四氢-1,4-噻嗪基、硫代吗啉基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基和四氢喹啉。“(杂环基)烷基”为经由亚烷基连接的作为取代基的杂环基。实例包括但不限于，咪唑啉基甲基和二氢吲哚基乙基。如本文所使用，“酰基”是指-C(＝O)R，其中R为本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。“O-羧基”是指“-OC(＝O)R”基团，其中R选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。“C-羧基”是指“-C(＝O)OR”基团，其中R选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。非限制性实例包括羧基(即，-C(＝O)OH)。“氰基”是指“-CN”基团。“氰酰基”是指“-OCN”基团。“异氰酰基”是指“-NCO”基团。“硫代氰酰基”是指“-SCN”基团。“异硫代氰酰基”是指“-NCS”基团。“亚硫酰基”是指“-S(＝O)R”基团，其中R选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。“磺酰基”是指“-SO2R”基团，其中R选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。“S-亚磺酰氨基”是指“-SO2NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。“N-亚磺酰氨基”是指“-N(RA)SO2RB”基团，其中RA和Rb各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。“O-氨甲酰基”是指“-OC(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。“N-氨甲酰基”是指“-N(RA)C(＝O)ORB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。“O-硫代氨甲酰基”是指“-OC(＝S)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。“N-硫代氨甲酰基”是指“-N(RA)C(＝S)ORB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。“C-酰氨基”是指“-C(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。“N-酰氨基”是指“-N(RA)C(＝O)RB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。“氨基”是指“-NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。非限制性实例包括游离的氨基(即，-NH2)。“氨基烷基”基团是指经由亚烷基连接的氨基基团。“烷氧基烷基”基团是指经由亚烷基连接的烷氧基，例如“C2-8烷氧基烷基”等。如本文所使用，取代的基团衍生自未取代的母体基团，在未取代的母体基团中一个或多个氢原子会被另外的原子或基团交换。除非另有指出，否则当基团视为被“取代”时，其意指该基团被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、C3-C7-碳环基-C1-C6-烷基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂环基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂环基-C1-C6-烷基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、芳基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、芳基(C1-C6)烷基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂芳基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂芳基(C1-C6)烷基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基(即，醚)、芳氧基、氢硫基(巯基)、卤代(C1-C6)烷基(例如，-CF3)、卤代(C1-C6)烷氧基(例如，-OCF3)、C1-C6烷硫基、芳硫基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、硝基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、酰基、氰酰基、异氰酰基、硫氰酰基、异硫氰酰基、亚硫酰基、磺酰基和氧代(＝O)。每当将基团描述为“任选取代的”时，则该基团可被上述取代基取代。应理解，根据上下文，某些自由基(radical)命名惯例可包括单自由基或双自由基。例如，当取代基与分子的其余部分需要两个连接点时，应理解的是，该取代基为双自由基。例如，需要两个连接点的取代基(认定为烷基)包含双自由基例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-等。其他的自由基命名惯例清楚地表明该自由基为双自由基例如“亚烷基”或“亚烯基”。当认为两个R基团与“它们连接的原子一起”形成环(例如，碳环基、杂环基、芳基或者杂芳基环)时，其意指该原子和所述两个R基团的集合单元(collectiveunit)是所述的环。当单独取出时，所述环不再另外受各个R基团的定义的限制。例如，当存在以下子结构时：并且R1和R2定义为选自氢和烷基，或者R1和R2与它们连接的氮一起形成杂芳基，其意指R1和R2可以选自氢或者烷基，或者可选地，所述子结构具有结构：其中环A为包含所述氮的杂芳基环。类似地，当认为两个“相邻”R基团与“它们连接的原子一起”形成环时，其意指原子、介于中间的键和两个R基团的集合单元是所述的环。例如，当存在以下子结构时：并且R1和R2定义为选自氢和烷基，或者R1和R2与它们连接的原子一起形成芳基或者碳环基，其意指R1和R2可以选自氢或者烷基，或者可选地，所述子结构具有结构：其中A为芳基环或者包含所述双键的碳环基。每当将取代基描述为双自由基(即，针对分子的其余部分具有两个连接点)时，除非另有说明，应理解为取代基可以以任何定向构型进行连接。因此，例如，被描述为-AE-或者的取代基包括被定向使得在分子的最左边连接点处连接A的取代基，以及其中在分子的最右边连接点连接A的情况。如本文所使用，化学基团的“电子等排体”为表现出相同或相似性质的其它化学基团。例如，四唑是羧酸的电子等排体，因为其模拟羧酸的性质，即使这两者具有非常不同的分子式。四唑是羧酸的许多可能的电子等排替换物中的其中一种。其他可预期的羧酸电子等排体包括-SO3H、-SO2HNR、-PO2(R)2、-PO3(R)2、-CONHNHSO2R、-COHNSO2R和-CONRCN，其中R选自如本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10杂环基。此外，羧酸电子等排体可包含5-7元碳环或杂环，所述杂环包含在任何化学稳定氧化态情况下的CH2、O、S或N的任何组合，其中所述环结构的任何一种原子在一个或多个位置处被任选取代。以下结构为可预期的碳环和杂环电子等排体的非限制性实例。所述环结构的原子可在一个或多个位置被如本文所定义的R任选取代。还应预期，当将化学取代基添加至羧基电子等排体时，化合物保留羧基电子等排体的性质。预期的是，当羧基电子等排体被选自如以上所定义的R的一个或多个部分任选取代时，则选择取代度(substitution)和取代位置，以使其不会消除化合物的羧酸电子等排性质。类似地，还应预期，如果一个或多个R取代基会破坏化合物的羧酸电子等排性质，则此类取代基在碳环或杂环羧酸电子等排体上的位置不是位于使化合物的羧酸电子等排性质保持完整或为完整的一个或多个原子处的取代。还预期了在本说明书中未具体示例的其他羧酸电子等排体。如本文所使用的“个体”，意指人或非人哺乳动物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、山羊、非人灵长类或鸟(例如鸡)，以及任何其他脊椎动物或无脊椎动物。术语“哺乳动物”用于其通常的生物意义。因此，其具体包括但不限于灵长类(包括类人猿(黑猩猩、猿、猴子)和人类)、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、啮齿类、大鼠、小鼠、豚鼠等。如本文所使用的“有效量”或“治疗有效量”是指治疗剂的量，所述治疗剂在一定程度上会有效减轻或降低疾病或病况的一种或多种症状发作的可能性，并且还包括治愈疾病或病况。“治愈”意指消除疾病或病况的症状；然而，即使在得到治愈之后，也可存在某些长期或永久性影响(例如大量的组织破坏)。如本文所使用的“治疗(terat/treatment/treating)”是指为了预防性和/或治疗性目的向个体施用化合物或药物组合物。术语“预防性治疗”是指对还没有表现出疾病或病况的症状、但是易受特定疾病或病况的影响或另外存在特定疾病或病况的风险的个体进行治疗，由此治疗降低了患者发展成疾病或病况的可能性。术语“治疗性治疗”是指对已经患有疾病或病况的个体施用治疗。如本文所使用的“单糖”是指通式为Cx(H2O)x的化学化合物，其中x为3至10。单糖的实例包括但不限于葡萄糖(右旋糖)、阿拉伯糖、甘露醇、果糖(左旋糖)和半乳糖。如本文所使用的“单糖衍生物”是指其中一个或多个-OH基团可被在上文“取代的”的定义中所述的取代基替代的单糖。在一些单糖衍生物中，在单糖上的一个或多个-OH基团可被-NH2或-NH-CH3基团中的一个或多个替代。单糖衍生物的一个实例包括葡甲胺。单糖衍生物的其他实例可包括氨基醇。制备方法可通过以下所描述的方法，或通过这些方法的修改合成本文所公开的化合物。本领域技术人员已知的修改方法的方式包括，尤其是温度、溶剂、试剂等。通常，在制备本文所公开的化合物的任何一种方法中，保护所涉及的任何一种分子的敏感或反应的基团是有必要和/或期望的。这可以通过常规的保护基团的方法来实现，例如以下所描述的那些：ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(由J.F.W.McOmie编著，PlenumPress，1973)；和P.G.M.Green，T.W.Wutts，ProtectingGroupsinOrganicSynthesis(第3版)Wiley，NewYork(1999)，两者据此通过引用整体并入本文中。在随后方便的阶段用本领域已知的方法可脱除保护基团。用于合成适用的化合物的合成化学转化为本领域已知的，且包括例如以下所描述的那些：R.Larock，ComprehensiveOrganicTransformationss，VCHPublishers，1989，或L.Paquette编著，EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis，JohnWiley和Sons，1995，两者据此通过引用整体并入本文中。本文所示的和所述的途径仅仅是说明性的而非意图、也不应被解释为以任何方式限制权利要求书的范围。本领域技术人员应能够认可公开的合成法的修改并且基于本文公开内容可设计出可选途径；所有此类修改和可选途径都在权利要求书的范围内。除非另外指明，以下方案中的取代基变量具有与本申请中其他地方相同的定义。式I或者式II的化合物的合成式III-c的中间体化合物可以由如方案1a中所示的式III-a的化合物进行制备。在起始化合物III-a中，X1可以是烷基、烷氧基或者卤素；Z’可以是卤素、-OH、-SH、-O-C1-6烷基或者-S-C1-6烷基；R’可以是包括但不限于叔丁氧基羰基的任何适合的保护基团；并且R”可以是包括但不限于叔丁基的任何适合的保护基团。R’和R”可以是相同或者不同的。式III-b的化合物可以经由式III-a的化合物或其衍生物的羧基化按照第WO2012/106995号PCT公开中所述的方法来制备，所述公开通过引用整体并入本文。在化合物III-b中，R’可以是包括但不限于叔丁基的任何适合的保护基团。可以由式III-b的化合物(其中X2被取代为溴亚甲基、三氟甲磺酸酯/三氟甲烷磺酸(triflate)、溴或者碘基团)合成式III-c的化合物。例如，可以通过使用如J.Org.Chem.,2013,78,8250-8266；ChemLett.,1993,845-848(其通过引用整体并入本文)中所述的硼酸溴亚甲酯的雷福尔马茨基试剂(Reformatskyreagent)，或者通过如Org.Lett.2011,13,3368-3371(其通过引用整体并入本文)中所述的二硼酸亚甲酯的反应，将式III-b的一些化合物(其中X2为Br、I或者-OTf)转化为式III-c的化合物。此外，可以通过取代相应的Z基团将式III-b的一些化合物(其中X2为-CHO并且Z’为F)用于引入多种R4基团(例如，-O-C1-6烷基或者-S-C1-6烷基)(JournalofMedicinalChemistry,2008,51,1925-1944，其通过引用整体并入本文)。可以经由如TetrahedronLett.,1984,25,1103-1104(其通过引用整体并入本文)中所述的一步法或者包括还原和卤化物形成的两步转化将式III-b的此类苯甲醛衍生物转化为溴甲基中间体。可以经由钯催化的反应使用期望的对映体纯的蒎烷二醇酯的二硼酸酯将溴甲基中间体转化为式III-c的化合物(TetrahedronLett.,2003,44,233-235，其通过引用整体并入本文)。方案1a以下方案1b中示出了制备式III-c的中间体化合物的一些示例性但非限制性的一般合成方案。可以使用两种示例性合成路线制备式III-c的化合物。第一路线以式S1-1的水杨酸化合物开始，其中X可以是卤素。式S1-1的水杨酸化合物可以与烯丙基溴反应，经历烷基化和酯化，以首先形成式S1-2的醚化合物，然后形成S1-3的乙烯基苯基化合物。可以将S1-3的化合物的酯基转化回为羧酸基团。然后可以将保护基团添加至化合物S1-4的羧酸和羟基基团，以形成S1-5的化合物。S1-5的化合物中的R’可以是任何适合的保护基团，包括但不限于叔丁氧基羰基。S1-5的化合物中的双键可以移动，并且随后进行氧化以形成化合物S1-7的醛基。可以用R4基团替代S1-7的化合物中的卤素基团X，以形成S1-8的化合物，所述S1-8的化合物可以进行保护以形成S1-9的化合物。S1-9的化合物中的醛基可以进行氢化以成为S1-10的化合物中的羟基，并且随后可以将羟基转化为S1-11的化合物中的卤素基团X’。化合物S1-11可以加入硼以形成式III-c的化合物。制备式III-c的化合物的另一路线以式S2-1的化合物开始，其中X2可以是烷基、烷氧基和卤素。S2-1的化合物可以进行反应以具有添加至羟基的适合的保护基团，并且形成S2-2的化合物。S2-2的化合物中的R”可以是任何适合的保护基团，其包括但不限于叔丁基。可以通过S2-2的化合物的羧基化来制备S2-3的化合物。然后S2-3的化合物可以加入硼以形成式III-c的化合物。方案1b方案1c示出了使用式III-c的中间体化合物制备式Ia-1的化合物的示例性合成方案。式III-c的化合物可以进行同素化以形成式III-d的化合物，其然后可以进行酰胺形成以形成式III-e的化合物。可以经由羧酸化合物G-COOH与化合物III-e之间的反应将多种G基团引入化合物。式III-f的化合物然后可以进行去保护以形成式(Ia-a)的化合物。方案1c方案1d是制备方案1b中的S2-3的化合物的示例性但非限制性的一般合成方案。在S2-3的化合物中，R5中的至少一个为卤素、烷氧基或者烷硫基。例如，R5之一为卤素、烷氧基或者烷硫基，并且其余R5为氢；或者各个R5独立地为卤素、烷氧基或者烷硫基。在方案1d中存在制备S2-3的化合物的两种路线。第一路线以苯酚化合物S2a-1开始，并且将保护基团添加至羟基以形成式S2a-2的化合物。可以通过式S2a-2的化合物的羧基化来制备S2a-3的化合物。然后式2a-3的化合物可以进行卤化以形成S2a-4的化合物，并且S2a-4的化合物中的X2基团可以是卤素。S2a-4的化合物可以与适合的保护剂反应以形成化合物S2-3。S2-3的化合物中的R’基团可以是包括但不限于叔丁基的任何适合的保护基团；并且S2-3的化合物中的R”基团可以是包括但不限于叔丁氧基羰基的任何适合的保护基团。制备如方案1d中所示的S2-3的化合物的第二路线以S2b-1的水杨酸化合物开始。S2b-1的化合物可以进行卤化以形成S2b-2的化合物，其中X2基团可以为卤素。然后S2b-2的化合物可以与一个或者多个适合的保护剂反应以形成S2-3的化合物。方案1d以下方案1e是制备式Ia-1的化合物的另一示例性但非限制性的一般合成方案。可以使用两种示例性合成路线制备式III-g的中间体化合物，并且式III-g中的X4可以是烷氧基、芳氧基、烷硫基或者芳硫基。第一路线以式S3-1的水杨酸化合物开始，其中X2可以是卤素；并且R可以是羧酸的任何适合的保护基团。式S3-1的水杨酸化合物可以与诸如对甲氧基苄基氯的保护剂反应以形成式S3-2的化合物。式S3-2的化合物可以进行反应以具有添加至羟基的另一保护基团，所述羟基处于X2基团的对位。然后S3-3的化合物可以加入硼以形成式III-g的化合物。制备式III-g的化合物的另一路线以式S4-1的化合物开始，其中X2可以是烷基、烷氧基或者卤素；X3可以是卤素；R’可以是羟基的任何适合的保护基团；并且R”可以是羧酸的任何适合的保护基团。S4-1的化合物可以与诸如3-甲氧基苯硫酚的有机硫化合物反应，以用巯基替代X3，并且R”’可以是包括但不限于甲氧基苄基的硫醇的任何适合的保护基团。然后S4-2的化合物可以加入硼以形成式III-g的化合物。方案1e然后式III-g的化合物可以进行方案1c中所示的同素化、酰胺形成和其他步骤，以形成式III-h的化合物。然后式III-h的化合物可以与适合的试剂反应以用R4基团替代X4，以形成式Ia-a的化合物。前药的合成可以通过不同羧酸前药的各种已知方法合成式I或者式II的化合物(其中Q为前药部分)(Prodrugs:ChallengesandRewards,V.J.Stella等人编著，Springer,NewYork,2007，其通过引用整体并入本文)。这些前药包括但不限于取代或者未取代的烷基酯、(酰氧基)烷基酯(Synthesis2012,44,207，其通过引用整体并入本文)、[(烷氧基羰基)氧基]甲基酯(第WO10097675号PCT公开，其通过引用整体并入本文)或者(氧代二氧杂环戊烯基)甲基酯(J.Med.Chem.1996,39,323-338,其通过引用整体并入本文)。可以由式I或者式II的化合物(其中Q为COOH)通过用酸或者在醇(ROH)存在下的中性条件(例如，碳二亚胺偶联)中，或者在适当的碱存在下经由促进与RX(其中X为离去基团)酯化的碱进行处理制备此类前药。在以下方案2a中示出了制备前药的一个示例性但非限制性的一般合成方案。式Ia-a(Q为COOH)的硼酸可以与氯/溴取代的前药部分反应，以形成式Ia-b的前药。前药部分R的实例可以是-C1-9烷基、-CR6R7OC(O)C1-9烷基、-CR6R7OC(O)OC1-9烷基、CR6R7OC(O)C6-10芳基、CR6R7OC(O)OC6-10芳基和方案2a可选地，也可以将式III-f的化合物用于引入前药(方案2b)。可以通过OR’的选择性去保护由式III-e的化合物(方案1c)制备此类羧酸III-f。还可以在其中-COOR”为-COOR的化合物中的早期顺序中引入前药基团。此类在早期中间体中引入前药的顺序仅仅当酯在最终去保护条件下稳定时才是可行的，以去除苯酚保护基团和硼酸酯。方案2b施用以及药物组合物以治疗有效剂量施用化合物。然而对于本文所述的化合物仍待优化人剂量水平，通常，日剂量可以为约0.25mg/kg体重至约120mg/kg体重或更多，约0.5mg/kg体重或更少至约70mg/kg体重，约1.0mg/kg体重至约50mg/kg体重，或约1.5mg/kg体重至约10mg/kg体重。因此，向70kg的人施用，剂量范围可以为每天约17mg至每天约8000mg，每天约35mg或更少至每天约7000mg或更多，每天约70mg至每天约6000mg，每天约100mg至每天约5000mg，或每天约200mg至每天约3000mg。当然，活性化合物的施用量取决于治疗的个体和疾病状态、痛苦的严重程度、施用的方式和时间表以及处方医师的判断。可以通过任何一种可以接受的适用于类似用途的试剂的施用模式施用本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，所述施用模式包括但不限于，口服、皮下、静脉内、鼻内、局部、经皮肤、腹膜内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内。在治疗适应症(其为优选实施方案的个体)中口服和肠胃外施用是常用的。可以将上述有用的化合物配制成用于治疗这些状况的药物组合物。使用了标准药学制剂技术，例如以下所公开的：Remington的TheScienceandPracticeofPharmacy，第21版，LippincottWilliams和Wilkins(2005)，通过引用整体并入本文。相应地，一些实施方案包括药物组合物，其包含：(a)安全的和治疗有效量的本文所述的化合物(包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物及溶剂化物)，或其药学上可接受的盐；以及(b)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。用于药学上活性物质的此类介质和试剂的用途是本领域熟知的。除了任何常规介质或试剂与活性成分不相容的情况之外，预期了其在治疗性组合物的用途。此外，可包括例如本领域常用的多种佐剂。以下描述了对于在药物组合物中包含多种组分的考虑：例如在Gilman等(编著)(1990)；Goodman和Gilman的：ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，第8版，PergamonPress，其通过引用整体并入本文。可以用作药学上可接受的载体或其组分的物质的一些实例为：糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；黄耆胶粉；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化剂，例如TWEENS；润湿剂，例如，月桂硫酸钠；着色剂；调味剂；制片试剂，稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；以及磷酸盐缓冲溶液。与主题化合物结合使用的药学上可接受的载体的选择基本上由该化合物被施用的方式确定。优选以单位剂型提供本文所述的组合物。如本文所使用，“单位剂型”是根据良好的医疗实践以单一剂量的组合物，其包含适用于向动物、优选哺乳动物个体施用的化合物的量。然而，单一或单位剂型的制备，并不意味着以每天一次或每疗程一次施用该剂型。预期此类剂型以每天一次、两次、三次或更多次施用，以及可以以输注一段时间施用(例如，约30分钟至约2-6小时)，或以连续输注施用，以及在疗程期间可以给予一次以上，然而并没有特别排除单一施用。技术人员应认识到，制剂并没有特别考虑整个疗程并且将此类决定留给治疗领域而不是制剂领域的技术人员。上述有用的组合物可以为用于多种施用途经的多种适合形式中的任何一种，所述施用途径例如口服、鼻、直肠、局部(包括经皮肤)、眼、脑内、颅内、鞘内、动脉内、静脉内、肌内或其他肠胃外(parental)施用途经。技术人员应理解，口服和经鼻组合物包括通过吸入施用并利用可用方法学获得的组合物。取决于期望的具体施用途经，可以使用多种本领域所熟知的药学上可接受的载体。药学上可接受的载体包括，例如，固体或液体填充剂、稀释剂、助溶物、表面活性剂和封装物质。可以包括任选的药学上的活性物料，其大体上不干扰化合物的抑制活性。与化合物结合使用的载体的量足够为每单位剂量化合物的施用提供实际用量的物料。在以下参考文献中描述了获得用于本文所述方法的剂型的技术和组合物，所有通过引用并入本文：ModernPharmaceutics，第4版，第9和第10章(Banker和Rhodes编著，2002)；Lieberman等，PharmaceuticalDosageForms：Tablets(1989)；以及Ansel，IntroductiontoPharmaceuticaDosageForms第8版(2004)。可以使用多种口服剂型，其包括例如片剂、胶囊、颗粒剂和散装粉剂的此类固体形式。片剂可以为压缩的、模印片、肠溶包衣、糖包衣、薄膜包衣或多重压缩的，其包含适合的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和融化剂。液体口服剂型包括水溶液、乳状剂、悬液、由非泡腾颗粒复溶的溶液和/或悬液、和由泡腾颗粒复溶的泡腾制剂，其包含适合的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、融化剂、着色剂和调味剂。适用于制备经口施用的单位剂型的药学上可接受的载体是本领域所熟知的。片剂通常包含常规的药学上相容的佐剂作为惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，例如淀粉，明胶和蔗糖；崩解剂，例如淀粉，海藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。例如二氧化硅的助流剂可以用于改善粉末混合物的流动特性。为了外观可以添加着色剂，例如FD&C染料。甜味剂和调味剂例如阿司帕坦、糖精、薄荷醇、薄荷和果味调料，其对咀嚼片是有用的佐剂。胶囊通常包含一种或多种上文公开的固体稀释剂。载体组分的选择取决于次要考虑如味道、费用和储存稳定性，其不是关键的，并且本领域技术人员能够很容易获得。经口组合物还可以包含液体溶液、乳状剂、悬液等。适用于制备此类组合物的药学上可接受的载体是本领域所熟知的。用于糖浆剂、酏剂、乳状剂和悬液的载体的典型组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对于悬液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、AVICELRC-591、黄蓍胶和藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；以及典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。经口液体组合物还可以包含诸如上文公开的甜味剂、调味剂和色素中的一种或多种组分。此类组合物还可以通过常规方法进行包衣，通常用pH或时间依赖性包衣使得主题化合物在所期望的局部施用附近的胃肠道中释放，或在不同时间释放以扩大期望的作用。通常此类剂型包括但不限于，邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙烯乙酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂包衣、蜡类和虫胶中的一种或多种。本文所述的组合物可以任选包括其他药物活性物。用于达到全身递送主题化合物的其他组合物包括舌下的、颊部和鼻剂型。此类组合物通常包含可溶填充剂物质，例如蔗糖、山梨醇和甘露醇；和粘合剂，例如阿拉伯树胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。还可包括上文所公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、色素、抗氧化剂和调味剂。配制液体组合物(将其配制为用于局部眼科应用)使得其可以向眼睛局部施用。可以尽可能使舒适感最大化，但有时出于配制考虑(例如药物稳定性)可能无法达到最佳舒适感。在不能使舒适感最大化的情况下，可以将其配制成液体，这样液体对局部眼科应用的患者而言是可容忍的。另外，眼科可接受的液体可以被包装成单次使用，或包含防腐剂以预防经多次使用污染。对于眼科应用，通常用生理盐水溶液作为主要媒介物来制备溶液或药物。可以优选用适当的缓冲系统使眼科溶液保持舒适的pH。制剂还可以包含常规的药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。可用于本文所公开的药物组合物的防腐剂包括但不限于，苯扎氯铵、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞和硝酸苯汞。有用的表面活性剂为例如Tween80。同样地，多种有用的媒介物还可用于本文所公开的眼科制剂中。这些媒介物包括但不限于，聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯化水。可根据需要或便利添加张力调节剂。它们包括但不限于，盐(尤其是氯化钠、氯化钾)、甘露醇和甘油，或任何其他适合的眼科可接受的张力调节剂。可以使用多种用于调节pH的缓冲液和方法，只要所得的制剂是眼科可接受的。对于许多组合物，pH为4至9。因此，缓冲液包括乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。根据需要，可用酸或碱调节这些制剂的pH。同样，眼科可接受的抗氧化剂包括但不限于，焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基羟基茴香醚和丁羟甲苯。可包含在眼科制剂中的其他赋形剂组分为螯合剂。有用的螯合剂为依地酸二钠，但是还可用其他螯合试剂代替它或与其结合。对于局部应用，可使用包含本文所公开的化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶类、溶液或悬液等。通常局部制剂可包含药物载体、共溶剂、乳化剂、渗透促进剂、防腐剂系统和软化剂。对于静脉内施用，可将本文所述的化合物和组合物溶解或分散在药学上可接受的稀释剂(例如盐水或右旋糖溶液)中。还可包含适合的赋形剂以达到期望的pH，其包括但不限于NaOH、碳酸钠、乙酸钠、HCl和柠檬酸。在多种实施方案中，最终组合物的pH为2至8，或优选4至7。抗氧化剂赋形剂可包含亚硫酸氢钠、丙酮合亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、硫脲和EDTA。可见于最终静脉内组合物中的适合的赋形剂的其他非限制性实例可包括磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和例如右旋糖、甘露醇和葡聚糖的碳水化合物。其他可接受的赋形剂在以下中有所描述：Powell等，CompendiumofExcipientsforParenteralFormulations,PDAJPharmSciandTech1998,52238-311和Nema等，ExcipientsandTheirRoleinApprovedInjectableProducts:CurrentUsageandFutureDirections,PDAJPharmSciandTech2011,65287-332，两者通过引用整体并入本文中。还可包含抗微生物剂以获得抑制细菌的或抑制真菌的溶液，其包括但不限于硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇。可以以一种或多种固体形式向护理人员提供用于静脉内施用的组合物，在施用之前可以立即用适合的稀释剂例如无菌水、盐水或右旋糖水溶液进行复溶。在其他实施方案中，以准备好的溶液形式提供组合物以进行胃肠外施用。在另外的其他实施方案中，以在施用之前需进一步稀释的溶液形式提供组合物。在包括施用本文所述的化合物与其他试剂的组合的实施方案中，作为混合物向护理人员提供该组合，或护理人员可以在施用之前混合两种试剂，或可单独施用两种试剂。本文所述的活性化合物的实际剂量取决于具体化合物和待治疗的病况；适当的剂量的选择是技术人员所熟知的。如上所述，认为本文所述的化合物(在R4位置具有非氢取代基)可以减少或者防止寡聚物的形成。为了进一步减少在本文所述的硼酸衍生物之间形成寡聚物的可能性，一些实施方案包含药物组合物，在所述药物组合物中包含防止或者限制寡聚物形成的赋形剂。赋形剂可以是单糖或者单糖衍生物。在一个实施方案中，单糖或者单糖衍生物为葡甲胺。其他赋形剂包括但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)、L-赖氨酸和吡啶-2-甲醇。本文所述的一些实施方案涉及形成于单糖或单糖衍生物与本文所述的式(I)或者式(II)化合物之间的化学复合物。在一些实施方案中，两种组分间的相互作用有助于增加式(I)或者式(II)化合物的稳定性和/或溶解性。更普遍地，在一些实施方案中，单糖或单糖衍生物可以与任何包含硼酸酯部分的化合物形成化学复合物。在一些实施方案中，包含硼酸盐部分的化合物可以为本文所述的硼酸衍生物，例如本文所述的式(I)或者式(II)化合物。在其他实施方案中，包含硼酸酯部分的化合物可以为任何其他包含硼酸酯的化合物，例如，已知的含硼酸酯的药学试剂。在一些其他实施方案中，用于形成稳定复合物的单糖或单糖衍生物可以为葡甲胺。在一些实施方案中，在期望用于药物施用的pH范围内药物组合物中包含葡甲胺会阻止或降低形成寡聚物。在一些实施方案中，组合物的pH可以为约5至约9，约6至8，约6至约7.5，约7.1至约7.3，或约7.1至约7.2。在一些实施方案中，组合物的pH可以为约7.0-7.3。在一些实施方案中、组合物的pH可以为约6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7和7.8。在一些实施方案中，组合物的pH可以为约7.1。在一些实施方案中，组合物的pH可以为约7.2。以单体形式存在的硼酸衍生物的量可以根据溶液的pH、包含的阻止寡聚物的赋形剂和组合物中赋形剂的量进行改变。在一些实施方案中，基于组合物中硼酸衍生物的总量，单体形式的百分比可以大于85重量％、大于88重量％、大于90重量％、大于92重量％、大于95重量％、大于97重量％。在一些实施方案中，基于组合物中硼酸衍生物的总量，单体形式的百分比可以大于96重量％。在一些实施方案中，基于组合物中硼酸衍生物的总量，单体形式的百分比可以大于97重量％。治疗方法本发明的一些实施方案包括用本文所述的化合物和包含所述化合物的组合物治疗细菌感染的方法。一些方法包括向有需要的个体施用本文所述的化合物、组合物、药物组合物。在一些实施方案中，个体可以为动物，例如哺乳动物(包括人)。在一些实施方案中，细菌感染包括本文所述的细菌。从上述中应理解，治疗细菌感染的方法包括在有此风险的个体中预防细菌感染的方法。在一些实施方案中，个体是人。进一步的实施方案包括向有需要的个体施用化合物的组合。组合可包含本文所述的化合物、组合物、药物组合物与另外的药物。一些实施方案包括共施用本文所述的化合物、组合物和/或药物组合物与另外的药物。“共施用”意指可以同时在患者的血流中发现两种或更多种试剂，无论其实际上是何时或如何被施用。在一个实施方案中，同时施用试剂。在一个此类实施方案中，通过组合单一剂型的试剂实现组合施用。在其他实施方案中，依序施用试剂。在一个实施方案中，通过相同途径例如口服施用试剂。在其他实施方案中，通过不同途径施用试剂，例如一种是口服施用而另一种是静脉内施用。另外的药物的实例包括抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗炎剂和抗过敏剂。优选的实施方案包括本文所述的化合物、组合物或药物组合物与例如β-内酰胺的抗菌剂的组合。此类β-内酰胺的实例包括阿莫西林、氨苄西林(例如匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧苄西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺苄西林、苄青霉素(G)、氯甲西林、苄星苄青霉素、普鲁卡因苄青霉素、阿度西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、苄星苯氧甲基青霉素、菲奈西林、氯唑西林(例如双氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、法罗培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美罗培南、泰比培南、头孢布烯、帕尼培南、头孢唑林、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲秦、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢孟多、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑南、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、氯碳头孢、头孢克肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地秦、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻林、头孢唑肟、氟氧头孢、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、头孢吡普、头孢洛林、头孢噻呋、头孢喹肟、头孢维星、氨曲南、替吉莫南和卡芦莫南、CXA-101、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、RWJ-442831、RWJ-333441或者RWJ-333442。优选的实施方案包括β-内酰胺例如头孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美罗培南、泰比培南、头孢布烯和帕尼培南。其他优选实施方案包括β-内酰胺例如氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN2416和卡芦莫南。此类β-内酰胺的其他实例包含青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单酰胺菌素(monobactam)、桥接的单酰胺菌素或其组合，其中所述青霉素为苄星青霉素、苄青霉素、苯氧甲基青霉素、普鲁卡因青霉素、苯唑西林、甲氧西林、双氯西林、氟氯西林、替莫西林、阿莫西林、氨苄西林、克拉维酸、阿洛西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿帕西林、海他西林、巴氨西林、磺苄西林、mecicilam、匹美西林(pevmecillinam)、环己西林、酞氨西林(talapicillin)、阿扑西林、氯唑西林、奈夫西林、匹氨西林或其组合。在一些实施方案中，头孢菌素可以为先锋霉素、头孢噻啶、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑肟、头孢西丁、头孢塞曲、头孢替安、头孢噻肟、头孢磺啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢甲肟(cefinenoxime)、头孢美唑、头孢来星、头孢尼西、头孢地秦、头孢匹罗、头孢他啶、头孢曲松、头孢匹胺、头孢拉宗、头孢唑兰、头孢吡肟(cefepim)、头孢噻利、头孢瑞南、头孢唑南、头孢咪唑、头孢克定、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟醋氧乙酯(cefpodoximeaxetil)、头孢泊肟普昔酯、头孢特仑酯、头孢他美酯、头孢卡品酯、头孢妥仑酯、头孢呋辛、头孢呋辛酯、loracarbacef、拉氧头孢或其组合。在一些实施方案中，头孢菌素可以是抗-MRSA头孢菌素。在一些实施方案中，抗-MRSA头孢菌素是头孢批普(cefiobiprole)、cefiaroline或其组合。在一些实施方案中，碳青霉烯为亚胺培南、美罗培南、厄他培南、法罗培南、多利培南、比阿培南、帕尼培南、泰比培南、头孢布烯或其组合。在一些实施方案中，碳青霉烯为抗-MRSA碳青霉烯。在一些实施方案中，抗-MRSA碳青霉烯为PZ601或者ME1036。一些实施方案包括本文所述的化合物、组合物和/或药物组合物与另外的试剂的组合，其中该另外的试剂包括单酰胺菌素。单酰胺菌素的实例包括氨曲南、替吉莫南、诺卡菌素A、卡芦莫南和野火菌霉素。在一些此类实施方案中，该化合物、组合物和/或药物组合物包含A、C或D类β-内酰胺酶抑制剂。一些实施方案包括共施用本文所述的化合物、组合物或药物组合物与一种或多种另外的试剂。一些实施方案包括本文所述的化合物、组合物和/或药物组合物与另外的试剂的组合，其中该另外的试剂包括B类β内酰胺酶抑制剂。B类β内酰胺酶抑制剂的实例包括ME1071(YoshikazuIshii等，“InVitroPotentiationofCarbapenemswithME1071,aNovelMetallo-β-LactamaseInhibitor,againstMetallo-β-lactamaseProducingPseudomonasaeruginosaClinicalIsolates.”Antimicrob.AgentsChemother.doi:10.1128/AAC.01397-09(2010年7月))。一些实施方案包括共施用本文所述的化合物、组合物或药物组合物与一种或多种另外的试剂。一些实施方案包括本文所述的化合物、组合物和/或药物组合物与另外的试剂的组合，其中该另外的试剂包括一种或多种含有A、B、C或D类β内酰胺酶抑制剂的试剂。一些实施方案包括共施用本文所述的化合物、组合物或药物组合物与一种或多种另外的试剂。适应症本文所述化合物和包含本文所述化合物的组合物可用于治疗细菌感染。可用本文所述的化合物、组合物和方法治疗的细菌感染可以包括广谱细菌。生物体实例包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、需氧细菌和厌氧细菌，例如葡萄球菌(Staphylococcus)、乳酸杆菌(Lactobacillus)、链球菌(Streptococcus)、八叠球菌(Sarcina)、埃希氏菌(Escherichia)、肠杆菌(Enterobacter)、克雷伯氏菌(Klebsiella)、假单胞菌(Pseudomonas)、不动杆菌(Acinetobacter)、分枝杆菌(Mycobacterium)、变形杆菌(Proteus)、弯曲杆菌(Campylobacter)、柠檬酸杆菌(Citrobacter)、奈瑟氏菌(Nisseria)、芽孢杆菌(Baccillus)、拟杆菌(Bacteroides)、消化球菌(Peptococcus)、梭状芽孢杆菌(Clostridium)、沙门菌(Salmonella)、志贺氏杆菌(Shigella)、沙雷菌(Serratia)、嗜血杆菌(Haemophilus)、布鲁氏菌(Brucella)和其他生物体。细菌感染的更多实例包括铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonasacidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonasalcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonasputida)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、洋葱伯克霍尔德杆菌(Burkholderiacepacia)、嗜水气单胞菌(Aeromonashydrophilia)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、弗氏柠檬酸杆菌属(Citrobacterfreundii)、鼠伤寒沙门菌(Salmonellatyphimurium)、伤寒沙门菌(Salmonellatyphi)、副伤寒沙门菌(Salmonellaparatyphi)、肠炎沙门菌(Salmonellaenteritidis)、痢疾志贺菌(Shigelladysenteriae)、弗氏志贺菌(Shigellaflexneri)、宋氏志贺菌(Shigellasonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)、肺炎克雷伯氏菌、催产克雷白杆菌(Klebsiellaoxytoca)、粘质沙雷菌(Serratiamarcescens)、土拉热弗朗西丝菌(Francisellatularensis)、摩氏摩根菌(Morganellamorganii)、奇异变型杆菌(Proteusmirabilis)、普通变形杆菌(Proteusvulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providenciaalcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providenciarettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providenciastuartii)、鲍氏不动杆菌、乙酸钙不动杆菌(Acinetobactercalcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacterhaemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森菌(Yersiniapestis)、假结核病耶尔森菌(Yersiniapseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersiniaintermedia)、百日咳博德特菌(Bordetellapertussis)、副百日咳博德特菌(Bordetellaparapertussis)、支气管炎博德特菌(Bordetellabronchiseptica)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilusparainfluenzae)、溶血性嗜血杆菌(Haemophilushaemolyticus)、副溶血性嗜血杆菌(Haemophilusparahaemolyticus)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilusducreyi)、多杀巴斯德菌(Pasteurellamultocida)、溶血巴斯德菌(Pasteurellahaemolytica)、粘膜炎布兰汉球菌(Branhamellacatarrhalis)、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacterfetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacterjejuni)、结肠弯曲杆菌(Campylobactercoli)、博氏疏螺旋体菌(Borreliaburgdorferi)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、副溶血性弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、嗜肺军团病杆菌(Legionellapneumophila)、单核细胞增生利斯特菌(Listeriamonocytogenes)、淋病奈瑟氏菌(Neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseriameningitidis)、金氏杆菌属(Kingella)、摩拉克氏菌属(Moraxella)、阴道加德那菌(Gardnerellavaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、吉氏拟杆菌(Bacteroidesdistasonis)、拟杆菌3452A同源组(Bacteroides3452Ahomologygroup)、普通拟杆菌(Bacteroidesvulgatus)、卵形拟杆菌(Bacteroidesovalus)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroidesuniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroideseggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroidessplanchnicus)、难辨梭状芽孢杆菌(Clostridiumdifficile)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacteriumavium)、细胞内分枝杆菌(Mycobacteriumintracellulare)、麻风分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)、白喉棒状杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、溃疡棒状杆菌(Corynebacteriumulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、腐生性葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcusintermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcushyicussubsp.hyicus)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcushominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcussaccharolyticus)。以下实施例将进一步描述本发明，且其仅仅用于示例性说明的目的，而不应当认为是限制性的。实施例实施例1：(R)-7-氟-2-羟基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯(oxaborinine)-8-甲酸(1)步骤1：1B的合成在室温下，向2-溴-5-氟苯酚(1A)(13.5g，71mmol)和Boc2O(18.5g，85mmol)在DCM(300mL)中的溶液加入DMAP(439mg，3.6mmol)，将混合物在室温下搅拌0.5h，浓缩至干燥，并通过硅胶色谱法纯化以提供化合物1B(20.1g，97％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(m,1H),6.98(m,1H),6.89(m,1H),1.56(s,9H)。步骤2：1C的合成在-78℃下，向化合物1B(21.7g，74.6mmol)在THF(150mL)中的溶液加入新鲜制备的LDA溶液(140mL，82.1mmol)，将混合物在-78℃下搅拌1h，然后缓慢升温至室温，用1NHCl(水溶液，200mL)淬灭，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液蒸发至干燥，以提供化合物1C(17.9g，83％)，其未经进一步纯化直接用于下一步。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.23(s,1H),7.59(m,1H),6.53(m,1H),1.61(s,9H)。步骤3：1D的合成在室温下，向化合物1C(17.99g，62mmol)和Boc2O(20.2g，92.7mmol)在DCM(200mL)中的溶液加入DMAP(400mg，3.1mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜，蒸发至干燥，经硅胶色谱法纯化以提供化合物1D(19.1g，79％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(m,1H),6.93(m,1H),1.56(s,9H),9,1.52(s,9H)。步骤4：1F的合成在室温下向Zn粉(10.8g，166mmol)和化合物1E(WO2013/56163)(362mg，1.3mmol)在无水THF(60mL)中的混合物加入DIBAL-H(2mL，3mmol，1.5M在甲苯中)，将混合物在室温下搅拌5min，然后经20min将含更多化合物1E(17.7g，65mmol)的无水THF(60mL)逐滴加入到该混合物中，将反应混合物升温至50℃并在此温度下搅拌1h，然后将上层的澄清溶液转移至化合物1D(17.3g，44mmol)和Pd(t-Bu3P)2(558mg，1.1mmol)在THF(60mL)中的混合物中，在N2下将混合物于室温搅拌1h，浓缩，并直接经硅胶色谱法纯化以提供标题化合物1F(18.5g，83％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.39(m,1H),6.88-6.92(m,1H),4.25-4.27(m,1H),2.26-2.32(m,1H),2.20(m,3H),2.00-2.03(m,1H),1.81-1.88(m,2H),1.56(s,9H),1.54(s,9H),1.38(s,3H),1.27(s,3H),1.16-1.19(d,1H),0.82(s,3H)。步骤5：1G的合成在-100℃下经1h向DCM(4.73mL，73.4mmol)在无水THF(400mL)中的溶液逐滴加入n-BuLi(2.5M在己烷中，21mL，51.2mmol)，将混合物在此温度下搅拌30min，然后，在-100℃下经30min将化合物1F(18.5g，36.7mmol)在无水THF(100mL)中的溶液逐滴加入至此混合物中，将混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌过夜，蒸发至干燥，并经硅胶色谱法纯化以提供标题化合物1G(16.3g，80％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.39(m,1H),6.92-6.96(m,1H),4.35-4.37(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.13-3.19(m,1H),2.94-3.00(m,1H),2.33-2.36(m,1H),2.30-2.31(m,1H),2.18-2.20(m,1H),1.89-1.93(m,2H),1.56(s,9H),1.54(s,9H),1.38(s,3H),1.28(s,3H),1.08(d,1H),0.82(s,3H)。步骤6：1H的合成在-78℃下经30min向化合物1G(0.5g,0.9mmol)在无水THF(5mL)中的溶液逐滴加入LHMDS(1.0M在己烷中，1.26mL,1.26mmol)，将混合物在该温度下搅拌1h，然后缓慢升温至室温并且在室温下搅拌过夜，以得到在THF溶液中的化合物1H(0.9mmol,100％)，其未经任何处理直接使用。步骤7：1I的合成向2-(甲硫基)乙酸(0.51g,4.8mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液加入HATU(1.8g,4.8mmol)，将混合物在室温下搅拌10min，然后加入含化合物1H的THF溶液(20mL,4mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发至干燥，通过硅胶色谱法纯化以得到化合物1I(1.0g,40％)。经HNMR确认如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(m,1H),6.96-6.98(m,1H),4.28-4.30(m,1H),3.19(s,2H),3.07-3.10(m,1H),2.93-2.95(m,2H),2.22(m,2H),2.10(m,1H),1.97-2.04(m,3H),1.81-1.88(m,3H),1.56(s,9H),1.54(s,9H),1.39(s,3H),1.30(m,1H),1.27(s,3H),0.85(s,3H)。ESI-MS:[M+Na]+:644。步骤8：1的合成将化合物1I(410mg,0.66mmol)在THF(90％)/TES(3mL/0.5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜并且蒸发至干燥。将所得的油状物悬浮于乙醚中并且一些白色固体沉淀出来。将沉淀物进行过滤以得到化合物1及其二聚体的混合物(110mg)。将滤液在室温下保持2天，并且再次过滤以在HPLC纯化后得到纯的化合物1(40mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(m,1H),6.60(m,1H),3.24(s,2H),3.17(s,1H),2.86(m,2H),1.83(s,3H)。ESI-MS:314[M+H]+。实施例2：(R)-3-(2-(氮杂环丁烷-3-基硫基)乙酰氨基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(2)除了在步骤7中用2-(氮杂环丁烷-3-基硫基)乙酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照实施例1中所述的程序制备化合物2。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(dd,1H),6.62(dd,1H),4.28-4.38(m,2H),3.72-3.88(m,3H),3.44(dd,2H),3.15(s,1H),2.86(s,2H)。(C14H16BFN2O5S)的MS计算值：354MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):355MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):353实施例3：(R)-3-(2-(二氟甲硫基)乙酰氨基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(3)除了在步骤7中用2-((二氟甲基)硫基)乙酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照实施例1中所述的程序制备化合物3。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(dd,1H),6.93(t,1H,J＝56Hz),6.59(dd,1H),3.58-3.68(m,2H),3.18(S,1H),2.86(s,2H)。(C12H11BF3NO5S)的MS计算值：349MS(ESI,正离子)实测值：(M+1):350MS(ESI,负离子)实测值：(M-1):348实施例4：(R)-3-(2-羧基乙酰氨基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(4)除了在步骤7中用3-(叔丁氧基)-3-氧代-丙酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照实施例1中所述的程序制备化合物4。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(dd,1H),6.60(dd,1H),3.30(s,2H),3.19(s,1H),2.86(s,2H)。(C12H11BFNO7)的MS计算值：311MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):312实施例5：(R)-3-(3-氨基-3-氧代丙酰氨基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(5)除了在步骤7中用3-氨基-3-氧代丙酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照实施例1中所述的程序制备化合物5。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(dd,1H),6.59(dd,1H),3.32(s,2H),3.18(s,1H),2.88(s,2H)。(C12H12BFN2O6)的MS计算值：310MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):311MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):309实施例6：(R)-7-氟-3-甲酰氨基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(6)除了在步骤7中用甲酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照实施例1中所述的程序制备化合物6。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.05(s,1H),7.10(dd,1H),6.59(dd,1H),3.08(s,1H),2.89(s,2H)。(C10H9BFNO5)的MS计算值：253MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):254MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):252实施例7：(R)-7-氟-2-羟基-3-(3-(甲基氨基)-3-氧代丙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(7)除了在步骤7中用3-(甲基氨基)-3-氧代丙酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照实施例1中所述的程序制备化合物7。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(dd,1H),6.59(dd,1H),3.30(s,2H),3.17(s,1H),2.85(s,2H),2.65(s,3H)。(C13H14BFN2O6)的MS计算值：324MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):325MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):323实施例8：(R)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-甲酰氨基)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(8)除了在步骤7中用5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-甲酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照实施例1中所述的程序制备化合物8。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(m,1H),6.53(m,1H),2.76-3.16(m,3H)。(C12H10BFN4O5S)的MS计算值：352MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):353MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):351实施例9：(R)-7-氟-2-羟基-3-(2-(甲基磺酰基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(9)除了在步骤7中用2-(甲基磺酰基)乙酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照实施例1中所述的程序制备化合物9。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(dd,1H),6.60(dd,1H),4.32(d,1H),4.13(d,1H),3.21(s,1H),2.91(s,3H),2.86(s,2H)。(C12H13BFNO7S)的MS计算值：345MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):346MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):344实施例10：(R)-2-羟基-7-(甲硫基)-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(10)步骤1：化合物10B的合成向化合物10A(100g，0.64mol)和烯丙基溴(232g，1.92mol)在DMF(500mL)中的混合物加入K2CO3(265g，1.92mol)。将所得的混合物在室温下搅拌16小时，然后在真空浓缩。残余物经快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)纯化以产生呈黄色油状的标题化合物10B(162g)。步骤2：化合物10C的合成在氮气下将化合物10B(162g，0.64mol)加热至200℃，持续8小时。使用柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)纯化所得的混合物以产生呈黄色油状的标题化合物10C(153g)。步骤3：化合物10D的合成向10C(153g，0.64mol)在THF(1.2L)中的溶液加入Pd(PPh3)4(22g，19.2mmol)和吗啉(557g，6.4mmol)。所得的溶液在室温下搅拌两天。将反应混合物浓缩至干燥并且通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/20～1/8)纯化以获得呈浅黄色油状的标题化合物10D(101g,80％收率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ11.50(bs,1H),7.45-7.70(m,1H),7.25-7.31(m,1H),6.55-6.62(m,1H),5.93-6.01(m,1H),5.08(d,1H),3.38(s,2H)。步骤4：化合物10E的合成向化合物10D(95g，0.48mol)在THF(1.0L)中的溶液加入Boc2O(418g，1.92mol)、DMAP(2.9g，24mmol)和tBuOH(1.0L)。将所得的溶液在60℃下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。残余物经快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)纯化以产生呈浅黄色油状的标题化合物10E(109g,65％收率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.26(m,1H),6.92-6.97(m,1H),5.85-5.90(m,1H),5.05-5.11(m,2H),3.30(d,2H),1.57(s,9H),1.53(s,9H)。步骤5：化合物10F的合成在100℃下，将10E(109g，0.31mol)和PdCl2(MeCN)2(4.0g，15.5mmol)在甲苯(500mL)中的溶液加热3小时。在浓缩之后，残余物经快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)纯化以产生呈无色油状的标题化合物10F(99g,90％收率)，其包含了一些Boc-耗尽的副产物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.49(m,1H),6.92-6.97(m,1H),6.34-6.39(m,1H),6.16-6.20(m,1H),1.87(d,3H),3.30(d,2H),1.57(s,9H),1.53(s,9H)。步骤6：化合物10G的合成在-78℃下，向10F(27g，77mmol，其包含一些Boc-耗尽的副产物)在MeOH(100mL)和DCM(500mL)中的溶液鼓入臭氧气体(由氧气原位产生)直至出现浅蓝色。鼓入氮气以去除蓝色，然后加入Me2S(50mL)。将所得的溶液缓慢升温至室温并过夜。在浓缩之后，将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/50～1/20)纯化以获得呈浅黄色油状的标题化合物10G(20g,76％收率，其包含一些Boc-耗尽的副产物)1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),7.95(dd,1H),7.14(dd,1H),1.59(s,9H),1.57(s,9H)。步骤7：化合物10H的合成向10G(19g，56mmol，其包含一些Boc-耗尽的副产物)在DMF(150mL)中的溶液加入NaSMe(11.8g，168mmol)。将所得的溶液在80℃下搅拌过夜，冷却至室温，浓缩至小体积，并用1NHCl溶液调节pH至5，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，蒸发至干燥，将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/20～1/10)纯化以获得呈浅黄色油状的标题化合物10H(9.0g,59％收率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ12.03(s,1H),10.14(s,1H),7.67(d,1H),6.79(d,1H),2.48(s,3H),1.65(s,9H)。步骤8：化合物10I的合成向化合物10H(9.0g，34mmol)在THF(50mL)中的溶液加入Boc2O(7.4g，34mol)、DMAP(210mg，1.7mmol)和tBuOH(50mL)。将所得的溶液在60℃下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。残余物经快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)纯化以产生呈浅黄色油状的标题化合物10I(9.6g,78％收率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.00(s,1H),7.82(d,1H),7.21(d,1H),2.52(s,3H),1.65(s,9H),1.61(s,9H)。步骤9：化合物10J的合成向化合物10I(2.95g，8.0mmol)在无水THF(30mL)中的溶液加入NaBH4(240mg，6.4mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌40分钟，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭。用EtOAc萃取反应混合物三次，在真空中浓缩之后，残余物经快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/20～1/5)纯化以产生呈无色油状的标题化合物10J(1.5g，51％收率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,1H),7.20(d,1H),4.55(s,2H),2.47(s,3H),1.65(s,9H),1.61(s,9H)。步骤10：化合物10K的合成向化合物10J(1.5g，4.0mmol)在DCM(15mL)中的溶液加入CBr4(1.99g，6.0mmol)，接着加入PPh3(1.57g，6.0mmol)。将所得的反应混合物在室温下搅拌一小时，然后在真空中浓缩至干燥。残余物经快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)纯化以产生黄色固体状的标题化合物10K(1.4g,81％收率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,1H),7.13(d,1H),4.41(s,2H),2.46(s,3H),1.60(s,9H),1.55(s,9H)。步骤11：化合物10L的合成将化合物10K(1.4g，3.2mmol)、双(蒎烷二醇基)二硼(1.03g，2.88mmol)(WO2004/076467)、PdCl2(dppf)(130mg，0.16mmol)和KOAc(940mg，9.6mmol)在二氧六环(10mL)中的混合物用氮气冲洗(3次)，然后在100℃下搅拌10小时，然后在真空中浓缩至干燥。残余物经快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)纯化以产生呈浅黄色油状的标题化合物10L(0.77g,45％收率)。(C28H41BO7S)的MS计算值：532MS(ESI,正离子)实测值：(M+1):533步骤12：化合物10M的合成在-100℃下，在氮气下，向CH2Cl2(0.18mL，2.9mmol)在THF(20mL)中的溶液沿着瓶的内壁缓慢加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(0.8mL，2.03mmol)，保持温度在-90℃以下。将反应混合物在-100℃下再搅拌30分钟，然后在-90℃下加入化合物10L(0.77g，1.45mmol)的THF溶液(10mL)，然后使反应升温至室温并搅拌16h。将反应直接在真空中浓缩至干燥并且通过柱色谱法(100％己烷～20％EtOAc-己烷)纯化以获得呈浅黄色油状的标题化合物10M(639mg,76％收率)。(C29H42BClO7S)的MS计算值：580MS(ESI,正离子)实测值：(M+1):581步骤13：化合物10N的合成在-78℃下在15分钟内向化合物10M(639mg,1.1mmol)在THF(无水的，15mL)中的溶液加入LiHMDS溶液(1.21mL,1.0M在己烷中，1.1当量)。将所得的溶液在24小时内缓慢升温至室温。将反应溶液在真空中浓缩。用20mL己烷稀释残余物并且搅拌20分钟。通过硅藻土(Celite)滤出固体并且将溶液进行浓缩以得到呈黄色油状的粗制化合物10N(415mg)，其未经进一步纯化直接用于下一步。步骤14：化合物10O的合成在0℃下，向(甲硫基)乙酸(75mg,1.2当量)在DMF(5mL)中的溶液加入HATU(268mg,1.2当量)。在15分钟后，将以上溶液加入至化合物10N(415mg)。在室温下搅拌2小时后，将混合物用EtOAc/己烷稀释并且用饱和NH4Cl和水洗涤。将有机层浓缩至干燥并且通过柱色谱法(100％己烷～20％EtOAc-己烷)纯化，以获得呈浅黄色油状的标题化合物10O(130mg,18％收率，经两步)。(C32H48BNO8S2)的MS计算值：649MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):650MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):648步骤15：化合物10的合成向化合物10O(130mg,0.2mmol)和三乙基硅烷(232mg,2mmol)的混合物加入90％TFA(3mL)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩至干燥并且通过制备型HPLC(C18，乙腈和水作为流动相，0.1％甲酸)纯化，以获得呈白色固体状的标题化合物10(10mg)。(C13H16BNO5S2)的MS计算值：341MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):342MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):3411H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(d,1H),6.86(d,1H),3.23(s,2H),3.20(m,1H),2.88(m,2H),2.37(s,3H),1.86(s,3H)。实施例11：(R)-7-(氮杂环丁烷-3-基硫基)-2-羟基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(11)除了在步骤7中用氮杂环丁烷-3-硫醇钠替代MeSNa以外，按照实施例10中所述的程序制备化合物11。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(d,1H),6.82(d,1H),4.36-4.43(m,2H),4.25-4.30(m,1H),3.90-3.99(m,2H),3.24(s,2H),3.19(s,1H),2.94(s,2H),1.82(s,3H)。(C15H19BN2O5S2)的MS计算值：382MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):383MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):381实施例12：(R)-2-羟基-7-甲氧基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(12)步骤1：12B的合成在0℃下，向2,6-二甲氧基苯甲酸(12A)(50g,0.275mol)在CHCl3(1L)中的溶液逐滴加入溴(14.4mL,0.263mol)。将反应混合物在25℃下搅拌30小时，然后浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，以得到呈白色固体状的化合物12B(32.5g,48％)。步骤2：12C的合成向化合物12B(32.5g,0.132mol)在THF(200mL)中的溶液加入Boc2O(114.7g,0.526mol)、DMAP(4.8g,0.04mol)和tBuOH(400mL)。将所得的溶液在60℃下搅拌6小时，然后在真空中浓缩。将残余物快速通过硅胶柱(乙酸乙酯/己烷)以得到相应的叔丁酯。向该酯和Boc2O(17g,0.078mol)在DCM(300mL)中的溶液加入DMAP(475mg,3.89mmol)。将所得的反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，以得到呈白色固体状的化合物12C(52.1g,98％)。步骤3：12D的合成在室温下，向Zn粉(20g,0.302mol)和化合物1E(100mg,0.37mmol)在无水THF(100mL)中的混合物加入DIBAL-H(2.45mL,6.05mmol,1.5M在甲苯中)。将混合物在室温下搅拌5min，然后经20min将含更多化合物1E(33g,0.121mol)的无水THF(100mL)逐滴加入至混合物中。将反应混合物升温至50℃并且在该温度下搅拌1小时，然后在室温下沉降。在室温下于N2中将上部澄清溶液转移至化合物12C(20g,50mmol)和Pd(t-Bu3P)2(917mg,1.79mmol)在THF(300mL)的混合物中。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物进行浓缩，并且通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，以得到呈淡黄色固体状的化合物12D(21g,81％)。步骤4：12E的合成在-100℃(用液氮和甲醇冷却)下经1h向二氯甲烷(4.2mL,0.066mol)在无水THF(200mL)中的溶液沿着瓶壁逐滴加入正丁基锂(2.5M在己烷中，18.5mL,0.046mol)，同时保持内部温度低于-90℃。在加入之后，将混合物在-100℃下搅拌30min，然后在-100℃下经1h缓慢加入化合物12D(17g,0.033mol)在无水THF(60mL)中的溶液。将反应混合物经6小时的时间段缓慢升温至室温并且搅拌过夜。蒸发溶剂并且将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈淡黄色固体状的化合物12E(16.5g,88％)。步骤5：12F的合成在-78℃下经60min向化合物12E(16.5g,0.029mol)在无水THF(160mL)中的溶液逐滴加入LiHMDS(1.0M在己烷中，35mL,0.035mol)。将混合物在该温度下搅拌0.5h，然后缓慢升温至室温并且搅拌8小时以得到在THF溶液中的化合物12F，其未经任何处理直接使用。步骤6：12G的合成向2-(甲硫基)乙酸(3.7g,0.035mol)在无水DMF(100mL)中的溶液加入HATU(13.3g,0.035mol)。将混合物在室温下搅拌10min，然后加入含化合物12F的THF溶液(160mL,0.029mol)，。将反应混合物在室温下搅拌15小时，然后浓缩至约20mL。将残余物用EtOAc/己烷(v/v,1:1)萃取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将其通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈淡黄色固体状的化合物12G(13.7g,75％)。步骤7：12的合成将化合物12G(2g,3.157mmol)在TFA(90％)/TES(20mL/4mL)中的溶液在室温下搅拌过夜，然后蒸发至干燥。将残余油状物悬浮于乙醚中，一些白色固体沉淀出来。在过滤后，获得12及其寡聚物的混合物(500mg)。将滤液在室温下保持2天，并且再次过滤以得到纯的12(200mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ10.04(bs,1H),7.01(dd,1H),6.48(d,1H),3.76(s,3H),3.23(s,2H),3.06(m,1H),2.76-2.86(m,2H),1.83(s,3H)。(C13H16BNO6S)的MS计算值：325MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):326MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):324实施例13：(R)-丁酰氧基甲基7-氟-2-羟基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸酯(13)向化合物1(156mg,0.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入丁酸氯甲酯(136mg,1mmol)，然后加入K2CO3(103mg,0.75mmol)。将所得的混合物在50℃下搅拌18小时，然后用25mLMeOH稀释。在室温下搅拌24小时后，将溶液浓缩至～6mL。将残余物通过制备型HPLC(C18，乙腈和水作为流动相，0.1％甲酸)纯化以获得呈白色固体状的标题化合物13(82mg)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ10.20(bs,1H),7.08(dd,1H),6.56(dd,1H),5.92(s,2H),3.22(s,2H),3.12(m,1H),2.84(d,2H),2.39(t,2H),1.80(s,3H),1.66(m,2H),0.97(t,3H)。(C17H21BFNO7S)的MS计算值：413MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):414MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):412实施例14：(R)-乙酰氧基甲基7-氟-2-羟基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸酯(14)除了用乙酸氯甲酯替代丁酸氯甲酯以外，按照实施例13中所述的相同程序制备化合物14。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ10.12(bs,1H),7.09(dd,1H),6.57(d,1H),5.91(s,2H),3.23(s,2H),3.12(m,1H),2.84(m,2H),2.11(s,3H),1.81(s,3H)。(C15H17BFNO7S)的MS计算值：385MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):386MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):384实施例15：(R)-(异丙氧基羰氧基)甲基7-氟-2-羟基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸酯(15)向1的钠盐(3.0g,8.95mmol,1.0当量,通过用1NNaOH处理在MeCN-水中的1至pH7.6-8以及冻干法来制备)在无水DMF(72mL)中的溶液加入氯甲基异丙基碳酸酯(2.74g,17.9mmol,2当量)和NaI(2.66g,17.9mmol,2当量)。在加入之后，将混合物在50℃下搅拌16小时，然后用200mLMeOH稀释以及加入K2CO3(618mg,4.47mmol,0.5当量)。在50℃下搅拌2h后，将溶液冷却下来并且浓缩至约80mL。将所得的混合物用300mLEtOAc稀释并且用0.2NHCl(水溶液，300mL)和水洗涤，经Na2SO4干燥。随后的制备型HPLC(C18，乙腈和水作为流动相，0.1％甲酸)和冻干法提供1.16g呈白色固体状的15(31％收率)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.10(dd,1H),6.57(d,1H),5.91(s,2H),3.22(s,2H),3.11(m,1H),2.83(m,2H),1.81(s,3H),1.30(d,6H)。(C17H21BFNO8S)的MS计算值：429MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):430MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):428实施例16：(R)-丙酰氧基甲基7-氟-2-羟基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸酯(16)除了用丙酸氯甲酯替代丁酸氯甲酯以外，按照实施例13中所述的相同程序制备化合物16。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.09(dd,1H),6.57(dd,1H),5.92(s,2H),3.23(s,2H),3.12(m,1H),2.85(m,2H),2.45(q,2H),1.80(s,3H),1.14(t,3H)。(C16H19BFNO7S)的MS计算值：399MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):398实施例17：(R)-异丁酰氧基甲基7-氟-2-羟基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸酯(17)除了用异丁酸氯甲酯替代丁酸氯甲酯以外，按照实施例13中所述的相同程序制备化合物17。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.09(dd,1H),6.57(dd,1H),5.93(s,2H),3.22(s,2H),3.11(m,1H),2.83(m,2H),2.63(m,1H),1.81(s,3H),1.18(d,6H)。(C17H21BFNO7S)的MS计算值：413MS(ESI，正离子)实测值：(M-1):412实施例18：(R)-新戊酰氧基甲基7-氟-2-羟基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸酯(18)除了用新戊酸氯甲酯替代丁酸氯甲酯以外，按照实施例13中所述的相同程序制备化合物18。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.09(dd,1H),6.57(dd,1H),5.93(s,2H),3.22(s,2H),3.11(m,1H),2.83(m,2H),1.81(s,3H),1.23(s,9H)。(C18H23BFNO7S)的MS计算值：427MS(ES，负离子)实测值：(M-1):426实施例19：(R)-(乙氧基羰氧基)甲基7-氟-2-羟基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸酯(19)除了用氯甲基乙基碳酸酯替代丁酸氯甲酯以外，按照实施例13中所述的相同程序制备化合物19。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.109(dd,1H),6.57(dd,1H),5.92(s,2H),4.24(q,2H),3.23(s,2H),3.11(m,1H),2.83(m,2H),1.81(s,3H),1.30(t,3H)。(C16H19BFNO8S)的MS计算值：415MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):414实施例20：(R)-2-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸酯(20)步骤1：20B的合成向化合物20A(40.0g,0.162mol)在DMF(500mL)中的溶液加入K2CO3(29.1g,0.211mol)和PMBCl(25.4g,0.162mol)。将所得的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/20～1/10)纯化以得到呈白色固体状的化合物20B(26.0g,44.1％)。步骤2：20C的合成向化合物20B(26.0g,70.8mmol)和Boc2O(17.0g,77.9mmol)在DCM(300mL)中的溶液加入DMAP(433mg,3.50mmol)。将所得的反应混合物在室温下搅拌3小时，然后浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/20～1/10)纯化以得到呈白色固体状的化合物20C(18.6g,56.4％)。步骤3：20D的合成在室温下，向Zn粉(11.4g,174mmol)和化合物1E(1.00g,3.66mmol)在无水THF(100mL)中的混合物加入DIBAL-H(2.32mL,3.48mmol,1.5M在甲苯中)。将混合物在室温下搅拌5min，然后经20min将含更多化合物1E(18.0g,65.9mmol)的无水THF(20mL)逐滴加入至混合物。将反应混合物升温至50℃并且在该温度下搅拌1小时，然后在室温下沉降。在室温下于N2中，将上部澄清溶液转移至化合物20C(25.0g,53.5mmol)和Pd(t-Bu3P)2(273mg,0.535mmol)在THF(200mL)中的混合物。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物进行浓缩，并且通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/20～1/10)纯化以得到呈黄色油状的化合物20D(17.0g,54.8％)。步骤4：20E的合成在-100℃(用液氮和甲醇冷却)下经1h向二氯甲烷(3.20mL,48.3mol)在无水THF(200mL)中的溶液沿着瓶壁逐滴加入正丁基锂(2.5M在己烷中，13.5mL,33.8mol)，同时保持内部温度低于-90℃。在加入之后，将混合物在-100℃下搅拌30min，然后在-100℃下经1h缓慢加入化合物20D(14.0g,24.1mol)在无水THF(50mL)中的溶液。将反应混合物经6小时的时间段缓慢升温至室温并且搅拌过夜。蒸发溶剂并且将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/20～1/10)纯化以得到呈黄色油状的化合物20E(9.10g,59.8％)。步骤5：20F的合成在-78℃下经60min向化合物20E(8.2g,13.4mmol)在无水THF(100mL)中的溶液逐滴加入LiHMDS(1.0M在己烷中，17.4mL,17.4mmol)，将混合物在该温度下搅拌0.5h，然后缓慢升温至室温并且在室温下搅拌16小时，以得到在THF溶液中的化合物20，其未经任何处理直接使用。步骤6：20G的合成向2-(甲硫基)乙酸(2.13g,20.1mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液加入HATU(7.64g,20.1mmol)。将混合物在室温下搅拌10min，然后加入含化合物20F的THF溶液(150mL,13.4mol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩至约150mL。将残余物用EtOAc/己烷(v/v,4/1)萃取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将其通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/10～1/3)纯化以得到呈黄色油状的化合物20G(4.6g,49.3％，经两步)步骤7：20H的合成向化合物20G(1.02g,1.46mmol)在THF(50mL)中的溶液加入吡咯烷(208mg,2.9mmol)。将所得的溶液在50℃下搅拌两小时，然后蒸发至干燥。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/10～1/2)纯化以得到呈黄色固体状的化合物20H(670mg,76.9％)。步骤8：20I的合成向化合物20H(420mg,0.7mmol)在DMF(6mL)中的溶液加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(504mg,2.1mmol)和K2CO3(389mg,2.8mmol)。将所得的溶液在40℃下搅拌16小时。将混合物通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/10～1/3)纯化以得到呈黄色油状的化合物20I(350mg,65.8％)。步骤9：20的合成向化合物20I(180mg,0.24mmol)在二氧六环(4mL)中的溶液加入3NHCl水溶液(2mL)。将所得的溶液在100℃下搅拌3小时，然后浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，乙腈和水作为流动相，0.1％TFA)纯化以获得呈白色固体状的标题化合物20(8.5mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ10.07(s,1H),7.01(d,1H),6.50(d,1H),4.05(s,2H),3.81(s,2H),3.30(s,2H),3.11(s,1H),2.87-2.76(m,2H),1.82(m,3H)。(C14H18BNO7S)的MS计算值：355MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):356MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):354实施例21：(R)-7-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基硫基)-2-羟基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(21)步骤1：化合物21A的合成向化合物20H(570mg,0.95mmol)在DCM(30mL)中的溶液加入DIPEA(306mg,2.38mmol)。将溶液冷却至-30℃并且逐滴加入Tf2O(323mg,1.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/10～1/3)纯化以得到呈黄色油状的化合物21A(420mg,60.6％)。步骤2：化合物21B的合成在氮气下，向化合物21A(320mg,0.439mmol)、化合物5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇(70mg,0.527mmol)、Pd2(dba)3(40mg,0.044mmol)和Xanphos(51mg,0.088mmol)在DMF(5mL)中的混合物加入DIPEA(113mg,0.878mmol)。将反应混合物在115℃下搅拌2小时。将混合物进行浓缩以得到580mg粗制的21B，其未经任何处理直接使用。步骤3：21的合成向化合物21B(580mg,0.439mmol，粗品)在二氧六环(4mL)中的溶液加入6NHCl水溶液(4mL)。将所得的溶液在100℃下搅拌7小时，然后浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，乙腈和水作为流动相，0.1％TFA)纯化以获得呈白色固体状的标题化合物21(13.6mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ10.2(s,1H),7.15(d,1H),6.86(d,1H),3.24-2.21(m,3H),2.90(s,2H),1.81(s,3H)。(C14H15BN4O5S3)的MS计算值：426MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):427MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):425实施例22：(R)-7-(2-氨基-2-氧代乙基硫基)-2-羟基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(22)步骤1-3：1D的合成如实施例1中所述合成化合物1D。步骤4：22A的合成向化合物1D(20g,0.051mol)在DMF(300mL)中的溶液加入PMBSH(9.47g,0.062mol)和NaH(1.49g,0.062mol)。将所得的溶液在25℃下搅拌24小时。将混合物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/20～1/10)纯化以得到呈黄色油状的化合物22A(15.2g,57％)。步骤5：22B的合成在室温下，向Zn粉(4.8g,0.075mol)和化合物1E(100mg,30mmol)在无水THF(25mL)中的混合物加入DIBAL-H(1mL,1.5mmol,1.5M在甲苯中)。将混合物在室温下搅拌5min，然后经20min将含更多化合物1E(8.09g,29mmol)的无水THF(25mL)逐滴加入至混合物。将反应混合物升温至50℃并且在该温度下搅拌1小时，然后在室温下沉淀下来。在室温下于N2中将上部澄清溶液转移至化合物22A(12g,22.9mmol)和Pd(t-Bu3P)2(351mg,0.687mmol)在THF(150mL)中的混合物。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物进行浓缩，并且通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/20～1/10)纯化以得到呈黄色油状的化合物22B(9.7g,66％)。步骤6：22C的合成在-100℃(用液氮和甲醇冷却)下经1h向二氯甲烷(1.95mL,0.031mol)在无水THF(200mL)中的溶液沿着瓶壁逐滴加入正丁基锂(2.5M在己烷中，8.5mL,0.022mol)，同时保持内部温度低于-90℃。在加入之后，将混合物在-100℃下搅拌30min，然后在-100℃下经1h加入化合物22B(9.7g,0.015mol)在无水THF(50mL)中的溶液。将反应混合物经6小时的时间段缓慢升温至室温并且搅拌过夜。蒸发溶剂并且将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/20～1/10)纯化以得到呈油状的化合物C(8.5g,82.6％)。步骤7：22D的合成在-78℃下经60min向化合物22C(8.5g,0.012mol)在无水THF(80mL)中的溶液逐滴加入LiHMDS(1.0M在己烷中，24.8mL,0.025mol)。将混合物在该温度下搅拌0.5h，然后缓慢升温至室温并且在室温下搅拌16小时以得到在THF溶液中的化合物22D，其未经任何处理直接使用。步骤8：22E的合成向2-(甲硫基)乙酸(1.71g,0.016mol)在无水DMF(50mL)中的溶液加入HATU(5.66g,0.015mol)。将混合物在室温下搅拌10min，然后加入含化合物22D的THF溶液(100mL,0.012mol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，然后浓缩至约50mL。将残余物用EtOAc/己烷(v/v,1/1)萃取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将其通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/10～1/3)纯化以得到呈油状的化合物22E(2.94g,33％)。步骤9：22F的合成将化合物22E(2.94g,4.0mmol)在TFA(90％)/TES(28mL/4mL)中的溶液在室温下搅拌过夜，然后蒸发至干燥。将残余物用乙醚洗涤(3x)以得到呈固体状的粗制化合物22F(750mg)，其未经进一步纯化用于下一步。步骤10：22的合成向化合物22F(150mg,0.46mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入2-溴乙酰胺(32mg,0.23mmol)和K2CO3(127mg,0.92mmol)。将所得的溶液在25℃下搅拌2小时。将混合物通过制备型HPLC(C18，乙腈和水作为流动相，0.1％甲酸)纯化以获得呈白色固体状的标题化合物22(13.3mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(d,1H),6.94(d,1H),3.58(s,2H),3.24(s,2H),3.18(s,1H),2.87(s,2H),1.76(s,3H)。(C14H17BN2O6S2)的MS计算值：384MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):385MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):383实施例23：(R)-2-羟基-7-(2-羟基乙硫基)-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(23)除了在步骤10中用2-溴乙醇替代2-溴乙酰胺以外，按照实施例22中所述的程序制备化合物23。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(d,1H),6.96(d,1H),3.63(t,2H),3.1-3.16(3,4H),2.97(t,2H),2.86(s,2H),1.81(s,3H)。(C14H18BNO6S2)的MS计算值：371MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):372MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):370实施例24：(R)-2-羟基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-7-(哌啶-4-基甲硫基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(24)除了在步骤10中用4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯替代2-溴乙酰胺以外，按照实施例22中所述的程序制备化合物24。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(d,1H),6.96(d,1H),3.43-3.16(m,7H),2.95-2.77(m,5H),2.10(dd,2H),1.81(s,3H),1.41(m,2H)。(C18H25BN2O5S2)的MS计算值：424MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):425MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):423实施例25：(R)-3-(2-(二氟甲硫基)乙酰氨基)-2-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(25)除了在步骤6中用2-((二氟甲基)硫基)乙酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照实施例12中所述的程序制备化合物25。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.12-6.75(m,2H),6.47(d,1H),3.86(s,3H),3.68(s,2H),3.30(s,1H),2.83(q,2H)。(C13H14BF2NO6S)的MS计算值：361MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):362MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):360实施例26：(R)-3-(2-(氮杂环丁烷-3-基硫基)乙酰氨基)-2-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(26)除了在步骤6中用2-(氮杂环丁烷-3-基硫基)乙酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照实施例12中所述的程序制备化合物26。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(d,1H),6.49(d,1H),4.36(s,1H),4.24(s,1H),3.84-3.71(m,5H),3.45-3.31(3,2H),3.13(s,1H),2.87-2.76(m,2H)。(C15H19BN2O6S)的MS计算值：366MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):367MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):365实施例27：(R)-3-(3-氨基-3-氧代丙酰氨基)-2-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(27)除了在步骤6中用3-氨基-3-氧代丙酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照实施例12中所述的程序制备化合物27。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ10.08(s,1H),6.99(d,1H),6.46(d,1H),3.77(s,3H),3.13(s,1H),2.75(s,2H)。(C13H15BN2O7)的MS计算值：322MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):323MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):321实施例28：(R)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-甲酰氨基)-2-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(28)除了在步骤6中用5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-甲酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照实施例12中所述的程序制备化合物28。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(s,1H),7.01(d,1H),6.46(d,1H),3.95(s,1H),3.75(s,3H),3.19(s,1H),2.86(s,2H)。(C13H13BN4O6S)的MS计算值：364MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):365MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):363实施例29：(R)-2-羟基-7-甲氧基-3-(2-(噻吩-2-基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(29)除了在步骤6中用2-噻吩乙酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照实施例12中所述的程序制备化合物29。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ10.0(s,1H),7.24(dd,1H),6.98(d,1H),6.86(dd,1H),6.72-6.71(m,1H),6.45(d,1H),3.84(s,2H),3.78(s,3H),3.08(s,1H),2.79-2.74(m,2H)。(C16H16BNO6S)的MS计算值：361MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):362MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):360实施例30：(R)-7-氟-2-羟基-3-(2-(噻吩-2-基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(30)除了在步骤7中用2-噻吩乙酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照实施例1中所述的程序制备化合物30。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ10.1(s,1H),7.22(dd,1H),7.08-7.03(m,1H),6.85(dd,1H),6.71-6.69(dd,1H),6.6-6.54(m,1H),3.84-3.92(m,2H),3.15(s,1H),2.83-2.81(m,2H)。(C15H13BFNO5S)的MS计算值：349MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):350MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):348实施例31：(S)-7-氟-2-羟基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(31)除了在步骤4中用由(-)-蒎烷二醇制备的相应对映体(WO2013/56163)替代化合物1E以外，按照实施例1中所述的程序制备化合物31。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ10.16(s,1H),7.11(t,1H),6.61(t,1H),3.20(s,2H),3.14(s,1H),2.93(s,2H),1.89(s,3H)。(C12H13BFNO5S)的MS计算值：313MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):314MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):312实施例32：(R)-5,7-二氟-2-羟基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(32)步骤1：在0℃下于N2中，向4,6-二氟-2-羟基苯甲酸(J.FluorineChem.,2003,121,97-99)32A(700mg,4mmol)在CS2(5mL)中的溶液逐滴加入含溴(644mg,4mmol)的CS2(5mL)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应物用Na2S2O3(水溶液)处理，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥并且浓缩以得到32B(1.2g,75％)。将粗品未经进一步纯化直接用于下一步。步骤2：按照实施例10的步骤4中所述的程序将粗制的3-溴-4,6-二氟-2-羟基苯甲酸转化为3-溴-2-{[(叔丁氧基)羰基]氧基}-4,6-二氟苯甲酸叔丁酯。步骤3-7：按照实施例1的步骤4-8中所述的程序将3-溴-2-{[(叔丁氧基)羰基]氧基}-4,6-二氟苯甲酸叔丁酯转化为32。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ10.40(s,1H),6.51(t,1H),3.30(s,2H),3.18-3.15(m,2H),2.56(dd,1H),1.91(s,3H)。C12H12BF2NO5S)的MS计算值：331MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):332MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):330实施例33：(R)-7-(羧基甲氧基)-2-羟基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(33)除了在步骤8中用2-溴乙酰胺替代(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(dimethylsilane)以外，按照实施例20中所述的程序制备化合物33。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ10.07(s,1H),7.00(d,1H),6.40(d,1H),4.68(s,2H),3.23(s,2H),3.12(s,1H),2.86-2.76(m,2H),1.82(s,3H)。(C14H16BNO8S)的MS计算值：369MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):370MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):368实施例34：(R)-2,7-二羟基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(34)按照实施例20的步骤9中所述的水解程序由中间体20H制备化合物34。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ10.44(s,1H),7.16(d,1H),6.48(d,1H),2.91-2.79(m,2H),1.78(s,3H)。(C12H14BNO6S)的MS计算值：311MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):312MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):310实施例35：(R)-2-羟基-7-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(35)除了在步骤2中用4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇替代5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇以外，按照实施例21所述的步骤制备化合物35。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(s,1H),7.09(d,1H),6.28(d,1H),3.62(s,3H),3.20(s,2H),2.89-2.82(m,3H),1.81(s,3H)。(C15H17BN4O5S2)的MS计算值：408MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):409MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):407实施例36：(R)-6,7-二氟-2-羟基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(36)步骤1：向化合物36A(4.8g,36.9mmol)和Boc2O(10.12g,48mmol)在DCM(40mL)中的溶液加入DMAP(225mg,1.8mmol)。将所得的反应混合物在室温下搅拌16小时，然后浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/200～1/10)纯化以得到呈白色固体状的化合物36B(9.03g,95％)。步骤2：在-78℃下于N2中，向化合物36B(500mg,2.17mmol)在THF(15mL)中的溶液逐滴加入新鲜制备的含LDA(2.39mmol)的THF(10mL)。将混合物在-78℃下搅拌30min，然后缓慢升温至室温。然后将反应物用1NHCl处理，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并且干燥。将有机萃取物进行浓缩以得到36C(480mg,95％)，其未经进一步纯化直接用于下一步。步骤3：向化合物36C(480mg,2.09mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入NBS(390mg,2.19mmol)和DIA(42mg,0.42mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应物进行浓缩，悬浮于PE/EA溶液(20/1,20mL)中，并且在室温下搅拌3h。将混合物进行过滤并且将滤液浓缩至干燥以得到呈白色固体状的化合物36D(740mg,95％)。步骤4-9：按照实施例1的步骤3-8中所述的程序在步骤4至9中将化合物36D转化为36。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ10.25(s,1H),7.05(t,1H),3.30(s,2H),3.18-3.15(m,2H),2.75(dd,1H),1.91(s,3H)。(C12H12BF2NO5S)的MS计算值：331MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):332MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):330实施例37：(3R)-5,6,7-三氟-2-羟基-3-[(2-甲基硫烷基乙酰基)氨基]-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(37)除了在步骤1中用3,4,5-三氟苯酚替代原料3,4-二氟苯酚以外，按照实施例36中所述的程序制备化合物37。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.30(s,2H),3.18(m,2H),2.61(d,J＝12Hz,1H),1.96(s,3H)。(C12H11BF3NO5S)的MS计算值：349MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):350MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):348实施例38：7-氟-2-羟基-3-[(2-甲基硫烷基乙酰基)氨基]-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(38)除了在步骤4中用2-(溴甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷替代化合物1E以外，按照实施例1中所述的程序制备化合物38。通过1G的硼酸频哪醇酯衍生物与(+)-蒎烷二醇的酯交换制备1G的外消旋混合物。然后如实施例1所述将外消旋1G转化为38。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(t,J＝6.8Hz,1H),6.61(t,J＝8.4Hz,1H),3.30(s,2H),3.29(s,1H),3.24(s,2H),1.83(s,3H)。(C12H13BFNO5S)的MS计算值：313MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):314MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):312实施例39：(3R)-6-氯-7-氟-2-羟基-3-[(2-甲基硫烷基乙酰基)氨基]-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸(39)除了用5-溴-3-氯-2-氟-6-羟基-苯甲酸替代原料2,6-二甲氧基苯甲酸以外，按照实施例12中所述的程序制备化合物39。通过用磺酰氯氯化由1D制备5-溴-3-氯-2-氟-6-羟基-苯甲酸。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.18(d,1H),3.26(m,2H),3.12(t,1H),2.83(m,2H),1.89(s,3H)。(C12H12BClFNO5S)的MS计算值：347MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):348MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):346实施例40：(3R)-2-羟基-7-甲氧基-3-[(2-甲基硫烷基乙酰基)氨基]-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸异丙氧基羰氧基甲酯(40)按照实施例15中所述的相同程序由化合物12制备化合物40。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.43(d,J＝8.4Hz,1H),5.85(m,2H),4.85(m,1H),3.72(s,3H),3.20(d,J＝3.9Hz,2H),3.05(s,1H),2.76(m,2H),1.77(s,3H),1.28(d,J＝6.0Hz,6H)。(C18H24BNO9S)的MS计算值：441MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):440实施例41：(3R)-2-羟基-7-甲氧基-3-[(2-甲基硫烷基乙酰基)氨基]-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸乙氧基羰氧基甲酯(41)除了用氯甲基乙基碳酸酯替代氯甲基异丙基碳酸酯以外，按照实施例15中所述的相同程序由化合物12制备化合物41。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.05(d,1H),6.43(d,1H),5.85(d,2H),4.21(q,2H),3.65(s,3H),3.21(s,2H),3.05(s,1H),2.78(q,2H),1.79(s,3H),1.25(t,3H)。(C17H22BNO9S)的MS计算值：427MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):428MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):426实施例42：2-甲基丙酰氧基甲基(3R)-2-羟基-7-甲氧基-3-[(2-甲基硫烷基乙酰基)氨基]-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸酯(42)除了用异丁酸氯甲酯替代氯甲基异丙基碳酸酯以外，按照实施例15中所述的相同程序由化合物12制备化合物42。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ6.97(d,1H),6.42(d,1H),5.85(m,2H),3.76(s,3H),3.19(s,2H),3.08(s,1H),2.79(m,2H),2.61(m,1H),1.77(s,3H),1.18(d,J＝7.2Hz,6H)。(C18H24BNO8S)的MS计算值：425MS(ESI，正离子)实测值：(M+1):426MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):424实施例43：(3R)-7-氟-2-羟基-3-[(2-甲基硫烷基乙酰基)氨基]-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸苯甲酰氧基甲酯(43)除了用苯甲酸氯甲酯替代氯甲基异丙基碳酸酯以外，按照实施例15中所述的相同程序制备化合物43。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.10(m,2H),7.64(m,1H),7.50(m,2H),7.08(t,J＝7.2Hz,1H),6.56(t,J＝8.1Hz,1H),6.18(s,2H),3.15(m,3H),2.82(d,2H),1.78(s,3H)。(C20H19BFNO7S)的MS计算值：447MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):446实施例44：2-甲基丙酰氧基甲基(3R)-2-羟基-7-甲基硫烷基-3-[(2-甲基硫烷基乙酰基)氨基]-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸酯(44)：除了用异丁酸氯甲酯替代氯甲基异丙基碳酸酯以外，按照实施例15中所述的相同程序由化合物10制备化合物44。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.06(d,1H),6.86(d,1H),5.92(m,2H),3.21(m,2H),3.12(t,1H),2.84(m,2H),2.63(m,1H),2.37(s,3H),1.77(s,3H),1.20(d,J＝6.9Hz,6H)。(C18H24BNO7S2)的MS计算值：441MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):440实施例45：2-甲基丙酰氧基甲基(3R)-6,7-二氟-2-羟基-3-[(2-甲基硫烷基乙酰基)氨基]-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸酯(45)除了用异丁酸氯甲酯替代氯甲基异丙基碳酸酯以外，按照实施例15中所述的相同程序由化合物36制备化合物45。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.15(t,1H),5.95(s,2H),3.21(s,2H),3.12(t,1H),2.81(m,2H),2.65(m,1H),1.88(s,3H),1.20(d,J＝7.2Hz,6H)。(C17H20BF2NO7S)的MS计算值：431MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):430实施例46：2-甲基丙酰氧基甲基(3R)-6-氯-7-氟-2-羟基-3-[(2-甲基硫烷基乙酰基)氨基]-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂环己二烯-8-甲酸酯(46)除了用异丁酸氯甲酯替代氯甲基异丙基碳酸酯以外，按照实施例15中所述的相同程序由化合物39制备化合物46。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.20(d,1H),5.93(s,2H),3.21(s,2H),3.12(t,1H),2.82(m,2H),2.65(m,1H),1.87(s,3H),1.20(d,6H)。(C17H20BClFNO7S)的MS计算值：447MS(ESI，负离子)实测值：(M-1):446实施例47：氨曲南的增效使用多种细菌菌株通过评估它们在剂量调整增效测定中的氨曲南增效活性来确定β-内酰胺酶抑制剂(BLI)的效能和范围，所述细菌菌株由于表达多种β-内酰胺酶而抗氨曲南。氨曲南是单酰胺菌素抗生素并且通过属于A类或者C类(但不是B类或者D类)的大多数β-内酰胺酶进行水解。增效作用观察为BLI化合物在亚抑制浓度的氨曲南存在下抑制生长的能力。测试菌株的MIC由64μg/mL变化至>128μg/mL。氨曲南以4μg/mL存在于测试培养基中。在直至40μg/mL的浓度下测试化合物。在该测定中，将化合物的效能记录为在4μg/mL氨曲南存在下抑制细菌生长所需的BLI的最小浓度(MPC@4)。表1B概述了过表达A类(ESBL和KPC)和C类β-内酰胺酶的各种菌株的氨曲南增效的BLI效能(MPC@4)。也示出了各菌株的氨曲南MIC。在某些情况下，结果与以下表1A中所示的比较性未取代的化合物A、B、C、D、E、F、G、H进行比较。表1A.比较性化合物A、B、C、D、E、F、G、H和I及其具有R4取代的式(Ia)的相应化合物表1B.BLI增强氨曲南抗表达A类和C类酶的菌株的活性实施例48：替吉莫南的增效也测试了选择的β-内酰胺酶抑制剂增强单酰胺菌素替吉莫南的能力。增效作用观察为BLI化合物在亚抑制浓度的替吉莫南存在下抑制生长的能力。测试菌株的MIC由16μg/mL变化至>64μg/mL。替吉莫南以4μg/mL存在于测试培养基中。在直至40μg/mL的浓度下测试化合物。在该测定中，将化合物的效能记录为在4μg/mL氨曲南存在下抑制细菌生长所需的BLI的最小浓度(MPC@4)。表2概述了过表达A类(ESBL)和C类β-内酰胺酶的各种菌株的替吉莫南增效的BLI效能(MPC@4)。也示出了各菌株的替吉莫南MIC。在某些情况下，结果与表1A中所示的比较性未取代的化合物A、B、C、D、E、F、G、H、I进行比较。表2.BLI增强替吉莫南抗表达A类和C类酶的菌株的活性实施例49：比阿培南的增效也测试了β-内酰胺酶抑制剂增强碳青霉烯比阿培南抗产生A类(KPC)和D类(OXA-48)碳青霉烯酶的菌株的能力。增效作用观察为BLI化合物在亚抑制浓度的比阿培南存在下抑制生长的能力。测试菌株的比阿培南MIC为16-32μg/mL。比阿培南以1μg/mL存在于测试培养基中。在直至40μg/mL的浓度下测试化合物。在该测定中，将化合物的效能记录为在1μg/mL比阿培南存在下抑制细菌生长所需的BLI的最小浓度(MPC@1)。表3概述了过表达A类(KPC)和D类(OXA-48)碳青霉烯酶的两种菌株的比阿培南增效的BLI效能(MPC@1)。也示出了各菌株的比阿培南MIC。表3.BLI增强比阿培南抗表达A类(KPC)或者D类(OXA-48)碳青霉烯酶的菌株的活性实施例50：抑制活性使用头孢硝噻作为报告底物以分光光度计测定抑制纯化的A、C和D类酶的Ki值。纯化的酶在反应缓冲液中与多种浓度的抑制剂混合并在室温下孵育10min。加入头孢硝噻并每隔10秒记录490nm处的底物裂解谱，持续10min。这些实验的结果示于表4中。这些实验确认所描述的化合物是对多种β-内酰胺酶具有广谱活性的抑制剂。在某些情况下，结果与表1A中所示的比较性未取代的化合物A、B、C、D、E、F、G、H和I进行比较。表4.BLI抑制纯化的A、C和D类酶裂解头孢硝噻的活性(Ki，μM)实施例51：BLI的MexAB-OprM依赖性流出还通过MexAB-OprM流出泵评估来自绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)的BLI的流出。将表达编码KPC-2的基因的质粒引入绿脓杆菌的两种菌株PAM1032和PAM1154中，其分别过表达或者缺失MexAB-OprM。由于KPC-2的表达，两种菌株变得抗比阿培南。比阿培南不受绿脓杆菌中的流出的影响，并且两种菌株具有相同的32μg/ml的比阿培南MIC。确定BLI在这些菌株中增强比阿培南的效能。效能被定义为BLI将比阿培南的MIC降低64倍，从32μg/ml至0.5μg/ml，或者MPC64的能力。确定PAM1032/KPC-2(流出通顺(effluxproficient))和PAM1154/KPC-2(流出不足)中的各BLI的MPC64值的比率，以产生流出指数(EI)。在某些情况下，结果与表1A中所示的比较性未取代的化合物A、B、C、D、E、F、G、H、I进行比较。表5示出了所选的BLI的MPC64和EI值。表5来自绿脓杆菌的BLI的MexAB-OprM依赖性流出在所有情况下，相对于未取代的类似物，在R4位置的取代导致不易受绿脓杆菌中的流出影响的化合物。实施例52：前药的血清稳定性前药策略是实现或者增加治疗药物的口服生物利用度的方法之一。将化合物1、10、12、36和39用作各种酯前药的模板。在前药分子被吸收进入体循环之后，其应当在血液中水解以便释放活性形式。通过大鼠和人血清评估了几种前药的水解。针对所有的稳定性实验，在Eppendorf管中，用大鼠或者人血清处理测试化合物。通常，将992μl血清在37度下预热2分钟，然后加入8μl化合物(以5mg/ml,125x)以得到40μg/ml的最终浓度并且立即混合。可选地，可以在1mg/ml下测试血清稳定性。将管放回至37度水浴中，在指定时间取出100μl样品并且直接转移至包含400μl沉淀剂溶液(标准化合物RPX7015在10％水、45％甲醇和45％乙腈中的4.00μg/mL溶液)的Eppendorf管中。在涡旋30秒后，将管以15Krpm在微型离心机中离心10分钟。然后，将100μl上清液与600μ水合并，并且基于使用0.1％甲酸水溶液作为流动相A并使用0.1％甲酸的甲醇溶液作为流动相B的LC-MS，进样到在ACE5C182.1x100mm柱上，以10μL进样。根据需要，调节流速和梯度，以得到期望的分辨率和运行时间。如果需要，调节流动相的pH，以改善色谱分析。表6和表7中示出了前药消失和所述前药的活性形式出现的时间进程。所有所列前药的活性代谢物都是相应的母体药物。表6.人血清水解前药的时间进程表7.大鼠血清水解前药的时间进程BQL表示低于该测定的可量化限制。ND意指未测定数据表明不同前药的血清稳定性显著不同。化合物13经4小时的实验进程似乎完全转化为活性代谢物。实施例53：所选化合物的静脉内药代动力学的比较测试化合物1、2、3、29和30以及比较性化合物A、B、C和I的静脉内药代动力学。通过单次输注对大鼠(n＝3只/种化合物)进行施用。经由股静脉内插管经0.5小时输注静脉内剂量。在直至24小时的指定时间点从各大鼠中收集血浆(～0.3mL)样品。在收集的5min内，将血液样品以12000g离心5min，以获得血浆。将血浆样品保存在-80℃直到分析。使用WinNonlin分析数据。所有测试的化合物的剂量为20mg/kg。表8.未取代的化合物相对于氟取代的化合物的游离Cl(l/hr/kg)如表8所示，相对于R4为氢的相应未取代的化合物，在R4位置的取代为化合物提供了约相同或者更好的静脉内药代动力学。实施例54：化合物1和12的前药的口服药代动力学测试包含化合物13、14、15、16、17、19的化合物1的前药以及包含化合物40、41、42的化合物12的前药的口服药代动力学。对大鼠(n＝3只/种化合物)施用单次口服剂量。以大药丸施用口服剂量。在直至24小时的指定时间点从各大鼠中收集血浆(～0.3mL)样品。在收集的5min内，将血液样品以12000g离心5min，以获得血浆。将血浆样品保存在-80℃直到分析。使用WinNonlin分析数据并且表9示出了结果。表9.化合物1和12的前药的生物利用度实施例55：所选化合物的单体含量的比较已知包含硼酸的化合物进行寡聚化。寡聚物的存在可以使药物开发极其复杂，因为它们代表新的化学物种，所述化学物种的含量必须控制并且通过毒理学研究中的测试进行限定。通过将各种浓度化合物的水溶液调节至生理pH来评估化合物的单体含量。使用LC-UV测量pH调节的溶液的单体含量。将测试化合物称量出放入1.5mLEppendorf管中。基于活性部分制备1.00mg/mL、10.0mg/mL或者100mg/mL浓度化合物的水溶液。减去20uL体积以允许空间加入酸或者碱而调节pH。测量溶液的pH。然后根据需要通过加入酸或者碱调节pH，直到读数为7.6至8。在确保所有化合物都在溶液中后，进行最终的pH测量。在制备样品后小于半小时内，将溶液以0.1uL至5uL体积进样到LC-UV上。洗脱如下进行：在ExcelACE5SuperC182.1x100mm柱上使用0.1％TFA水溶液用于流动相A并使用0.085％TFA的甲醇溶液用于流动相B，流速为0.6ml/min且梯度为9min，在90％B处保持3.9分钟并且运行时间为18分钟。以4nm带宽在220、254和300nm处测量吸收。如表10所示，在R4位置取代的化合物具有较高的单体含量并且降低进行寡聚化的趋势，然而未经R4取代的比较性化合物易于在生理pH时进行寡聚化并且具有低的单体含量。R4取代的化合物的单体含量保持较低或者甚至在高浓度下不受影响。表10：在1、10和100mg/mL浓度时的单体含量和测量的pHND意指未测定当前第1页1 2 3 当前第1页1 2 3