新型吡咯烷化合物及作为黑皮质素受体激动剂的用途的制作方法

本发明涉及具有黑皮质素受体(MCR)激动活性(激动剂活性)的新型吡咯烷化合物。

背景技术：

α-促黑素细胞激素(α-MSH)是由前阿黑皮素(Proopiomelanocortin，POMC)衍生的激素(非专利文献1)，与β-MSH、γ-MSH、及促肾上腺皮质激素(ACTH)并称为黑皮质素肽。已知α-MSH显示出抑制与各种病状的形成有关的炎症·纤维化相关媒介物的产生的作用，在大肠炎、葡萄膜视网膜炎、关节炎等自身免疫性疾病模型中显示出有效性(非专利文献2)。此外，α-MSH的类似物正在被开发用于原卟啉症、急性肾功能衰竭、或术后疼痛的治疗用途。

作为α-MSH的受体的黑皮质素受体(MCR)是7次跨膜型G-蛋白偶联受体(GPCR)，通过其活化而使细胞内的环化AMP(cAMP)上升(非专利文献3)。MCR中存在从MC1R至MC5R的5种亚型。

MC1R是主要通过α-MSH而活化的受体，在黑色素细胞、免疫·炎症细胞、成纤维细胞、角蛋白形成细胞、内皮细胞、胶质细胞等中表达。因此，已知将MC1R活化时，在表达了MC1R的细胞内cAMP水平上升，能实现针对皮肤中的黑色素形成或外部刺激维持内稳态的效果(非专利文献4)、抗炎症作用、抑制组织纤维化的作用(非专利文献5)等效果。MC2R对于α-MSH的应答低，其是主要通过ACTH而活化的受体，在肾上腺皮质中大量表达。已知将MC2R活化时，有产生类固醇的效果。MC3R是主要通过γ-MSH和ACTH而活化的受体，在中枢神经、巨噬细胞等中表达。已知将MC3R活化时，能实现对自律神经功能的调节、抗炎症作用等效果。MC4R是主要通过α-MSH和ACTH而活化的受体，在中枢神经等中表达。因此，已知将MC4R活化时，能实现摄食抑制、勃起功能亢进等效果。MC5R是主要通过α-MSH而活化的受体，在外分泌腺、淋巴细胞等中表达。已知将MC5R活化时，能实现调节外分泌液、调节免疫功能等效果。如上文所述，预期通过将这些黑皮质素受体(MCRs)活化，从而经由cAMP的形成而获得调节免疫、抗炎症、抑制组织纤维化等效果。

作为公开了在吡咯烷的3位具有氨基甲酰基的吡咯烷化合物的文献，例如，专利文献1和专利文献2是已知的。但是，专利文献1中公开的化合物是在吡咯烷的2位还具有烷基、芳基或杂芳基作为取代基的、与HDM2结合从而显示出抗癌作用的化合物，如本发明的化合物这样的、在1位、3位及4位具有取代基的吡咯烷化合物并未被公开。

此外，专利文献2中记载的化合物是吡咯烷的3位仅被氨基甲酰基取代的化合物，如本发明的化合物这样的、在吡咯烷的3位具有2个取代基的3,3-二取代吡咯烷化合物并未被公开。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2010/028862

专利文献2：WO2008/007930

非专利文献

非专利文献1：Annals of the New York Academy of Science(纽约科学院纪事),1999；885:p.1-21

非专利文献2：Pharmacological Review(药理学评论),2004；56:p.1-29

非专利文献3：Endocrinology(内分泌学),1996；137:p.1627-1633

非专利文献4：Physiological Reviews(生理学评论),2000；80:p.979-1020

非专利文献5：Neuroimmunomodulation(神经免疫调节),1994；1:p.28-32

技术实现要素：

发明所要解决的课题

本发明涉及具有黑皮质素受体(MCR)、特别是黑皮质素受体1(MC1R)激动活性(激动剂活性)的新型吡咯烷化合物或其药理学上可容许的盐。因此，本发明的化合物在预防或治疗与MCR、特别是MC1R的活化相关的各种疾病或症状方面是有用的。

用于解决课题的手段

本发明涉及通式〔I〕表示的吡咯烷衍生物、或其药理学上可容许的盐，

〔式〔I〕中，环A表示可被取代的芳基、或可被取代的杂芳基；

R¹表示可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的脂肪族杂环基、可被取代且也可被部分氢化的芳基、可被取代的杂芳基、或可被取代的氨基甲酰基；

R²表示卤素原子、烷基、或可被取代的烷氧基；

R³为被可经取代的芳基取代的烷基、或被可经取代的杂芳基取代的烷基，并且R⁴为氢原子、或烷基；或者，

R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成可部分含有双键且也可被取代的含氮脂肪族杂环〕

〔其中不包括下式(a)、(b)、(c)、(d)及(e)表示的化合物：

〕。

此外，本发明涉及与MCR(特别是MC1R)的活化相关的各种疾病或症状的预防或治疗方法，其包括以下步骤：向患者施予有效量的上述通式〔I〕表示的化合物或其药理学上可容许的盐。此外，本发明涉及含有上述化合物〔I〕或其药理学上可容许的盐作为有效成分的医药组合物、以及化合物〔I〕在制造该医药组合物中的应用。此外，本发明涉及用于在与MCR(特别是MC1R)相关的各种疾病或症状的预防或治疗中使用的、化合物[I]或其药理学上可容许的盐、或者含有它们作为有效成分的医药组合物。此外，本发明涉及制造上述化合物[I]或它们的药理学上可容许的盐的方法。

发明的效果

本发明的化合物可发挥黑皮质素受体(MCR)激动活性(激动剂活性)、特别MC1R激动剂活性。因此，本发明的化合物在预防或治疗与MCR的活化、特别是MC1R的活化相关的各种疾病或症状方面是有用的。

具体实施方式

对于本说明书中的各基团的定义而言，只要未作特别说明，则可自由组合。

本说明书中，所谓烷基，表示碳原子数1～6(C_1～6)的直链或支链状的饱和烃链基。特别优选为碳原子数1～4(C_1～4)的基团。具体而言，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、2-甲基正丁基、异戊基(3-甲基正丁基)、2-甲基正戊基等。特别优选为甲基、乙基、异丙基、或叔丁基。

所谓链烯基，表示具有至少1个双键的碳原子数2～6(C_2～6)的直链或支链状的烃链基。可特别举出碳原子数2～4(C_2～4)的基团。具体而言，可举出乙烯基、丙烯基、丁烯基等。

所谓环烷基，表示碳原子数3～7(C_3～7)的单环饱和烃基及金刚烷基，具体而言，可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及金刚烷基。

所谓环烯基，表示具有至少1个双键的碳原子数3～7(C_3～7)的环状基团。具体而言，可举出环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。

所谓烷氧基，表示上述烷基与氧原子键合而成的一价基团，可举出碳原子数1～6(C_1～6)的直链或支链状的烷基-O-，优选为碳原子数1～4(C_1～4)的烷基-O-。具体而言，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、2-甲基正丙氧基、3-甲基正丁氧基等。

所谓烷酰基，表示羰基(C＝O)键合于上述烷基上而成的基团，可举出碳原子数1～6(C_1～6)的直链或支链状的烷基-C(＝O)-，优选为碳原子数1～4(C_1～4)的烷基-C(＝O)-。具体而言，可举出乙酰基、丙酰基、丁酰基等。

所谓亚烷基，表示碳原子数1～6(C_1～6)的直链或支链状的二价饱和烃基，优选为碳原子数1～4(C_1～4)的基团。具体而言，可举出亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基(亚丙基)、1,4-亚丁基(亚正丁基)等。

所谓亚烷基氧基，表示氧原子键合于上述亚烷基上而成的二价基团，具体可举出碳原子数1～6(C_1～6)的亚烷基-O-，优选为碳原子数1～4(C_1～4)的亚烷基-O-。亚烷基氧基可以在不同的2个原子(例如，碳原子)上同时进行取代，也可以在同一原子(例如，碳原子)上进行取代而形成螺环。

作为卤素或卤代，可举出氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。可特别举出氟原子及氯原子。

所谓卤代烷基，表示被1～3个卤素原子取代的烷基，例如，可举出二氟甲基、三氟甲基、1-氟甲基、2-氟乙基等作为具体例。

所谓卤代烷氧基，表示被1～3个卤素原子取代的烷基-O-，例如，可举出三氟甲氧基等作为具体例。

所谓羟基烷基，表示经1个羟基取代的烷基，例如，可举出羟基甲基、羟基乙基、2-羟基-1,1-二甲基乙基、4-羟基-4-甲基正戊基等作为具体例。

所谓氰基烷基，表示经1个氰基取代的烷基，例如，可举出氰基甲基等作为具体例。

所谓烷氧基烷基，表示经1个烷氧基取代的烷基，例如，可举出甲氧基甲基、甲氧基乙基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙基、4-甲氧基-4-甲基正戊基等作为具体例。

作为芳基，可举出6～10元的芳香族烃环式基团。优选为单环或双环式的芳基，具体而言，可举出苯基、萘基，特别优选为苯基。

所谓可被部分氢化的芳基，包括上述芳基及上述芳基被部分氢化而成的基团这两者，例如也包括苯基与环烷基缩合而形成的环状基团、及苯基与环烯基缩合而形成的环状基团等。具体而言，可举出苯基、萘基、二氢苯基、茚满基、二氢萘基、四氢萘基等。

所谓杂芳基，表示含有独立选自由硫原子、氧原子、及氮原子组成的组中的1～4个杂原子的5～10元单环式或双环式基团。可优选举出含有至少1个氮原子且可进一步含有独立选自由硫原子、氧原子、及氮原子组成的组中的杂原子的5～6元单环式杂芳基。此外，其他优选的杂芳基为含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～4个杂原子的5～6元单环式杂芳基。具体而言，可举出吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基等。

所谓脂肪族杂环，表示含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～3个杂原子的4～8元饱和环式基团。此外，对于脂肪族杂环而言，构成环的2个碳原子可以通过亚烷基进行桥联而形成双环式基团或三环式基团，也可以在环内具有双键。优选为含有至少1个氮原子且可进一步含有选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环。此外，作为其他优选例，为含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～2个杂原子的5～6元单环式脂肪族杂环。具体而言，可举出氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、高哌嗪基、高吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]-己基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基等。优选为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、3-氮杂双环[3.1.0]-己基等。还优选为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等，特别优选为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基。此外，四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基等也是优选的。

所谓脂肪族杂环羰基，表示羰基键合于上述脂肪族杂环上而成的基团，优选为含有独立选自由硫原子、氧原子、及氮原子组成的组中的1～3个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环-C(＝O)-。更优选为含有至少1个氮原子且可进一步含有选自由硫原子、氧原子、及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环羰基。特别优选为下述脂肪族杂环羰基，其为含有至少1个氮原子的5～6元单环式脂肪族杂环羰基，且在环中的氮原子上键合有羰基。

所谓脂肪族杂环磺酰基，表示磺酰基键合于上述脂肪族杂环上而成的基团，可举出含有独立选自由硫原子、氧原子、及氮原子组成的组中的1～3个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环-(SO₂)-。特别优选为含有至少1个氮原子且可进一步含有选自由硫原子、氧原子、及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环-(SO₂)-。特别优选为含有至少1个氮原子、且在氮原子上键合有磺酰基的5～6元单环式脂肪族杂环-(SO₂)-。

以下对本发明的化合物〔I〕中的各符号进行说明。

作为环A表示的“可被取代的芳基”中的芳基部分，可举出6～10元的单环或双环式芳基，具体而言，可举出苯基、或萘基等。特别优选为苯基。

作为环A表示的“可被取代的杂芳基”中的杂芳基部分，优选为含有至少1个氮原子且可进一步含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～3个杂原子的5～6元单环式杂芳基。具体而言，可举出吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基等。特别优选为吡啶基。

作为环A表示的“可被取代的芳基”、及“可被取代的杂芳基”中的取代基，可以是各自独立地选择的1～3个基团，可举出卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、亚烷基氧基等。具体而言，可举出氟原子、氯原子、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、亚乙基氧基等。

作为环A，例如，可举出可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的芳基；可被独立选自由卤素原子、及烷氧基组成的组中的1～2个基团取代的杂芳基等。优选为可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的芳基、及可被卤素原子或烷氧基取代的杂芳基。更优选为可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的芳基，特别优选为可被烷氧基取代的芳基。

其中，在“被亚烷基氧基取代的芳基”中的“被亚烷基氧基取代的苯基”中，包括例如下式所示的结构。

作为环A，还可举出可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的芳基；可被独立选自由卤素原子、及烷氧基组成的组中的1～2个基团取代的杂芳基等，更具体而言，可举出可被独立选自由氟原子、氯原子、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基、及三氟甲氧基组成的组中的1～2个基团取代的苯基；二氢苯并呋喃基；可被氟原子取代的吡啶基；可被甲氧基取代的吡啶基等。优选为可被独立选自由氟原子、氯原子、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基、及三氟甲氧基组成的组中的1～2个基团取代的苯基，更优选为可被甲氧基取代的苯基。

作为R¹表示的“可被取代的烷基”中的烷基，特别优选为叔丁基。

作为R¹表示的“可被取代的环烷基”中的环烷基，特别优选为环戊基、及环己基。

作为R¹表示的“可被取代的脂肪族杂环基”中的脂肪族杂环，优选为含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～2个杂原子的5～6元单环式脂肪族杂环基。具体而言，优选为四氢呋喃基、四氢吡喃基、或哌啶基。

作为R¹表示的“可被取代且也可被部分氢化的芳基”中的可被部分氢化的芳基，可举出苯基、萘基、茚满基等。特别优选为茚满基。

作为R¹表示的“可被取代的杂芳基”中的杂芳基，优选为含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～4个杂原子的5～6元单环式杂芳基。特别优选为含有至少1个氮原子且可进一步含有选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1个杂原子的5～6元单环式含氮杂芳基。具体而言，可举出吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基、三嗪基等。特别优选可举出吡啶基、哒嗪基、嘧啶基等。

作为R¹表示的“可被取代的烷基”、“可被取代的环烷基”、“可被取代的脂肪族杂环基”、“可被取代且也可被部分氢化的芳基”、“可被取代的杂芳基”、及“可被取代的氨基甲酰基”中的取代基，可以为相同或不同的1～3个基团(优选1～2个基团)，可举出卤素原子；羟基；氧代基；氰基；烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；卤代烷基；环烷基；烷氧基；烷酰基；烷基磺酰基；脂肪族杂环基；可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基烷基组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基；脂肪族杂环磺酰基；可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基；亚烷基氧基等。

更详细而言，可举出卤素原子；羟基；氧代基；氰基；烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；卤代烷基；环烷基；烷氧基；烷酰基；烷基磺酰基；脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～2个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环基)；可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基烷基组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基(其中，脂肪族杂环为含有至少1个氮原子且可进一步含有选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环)；脂肪族杂环磺酰基(其中，脂肪族杂环为含有至少1个氮原子且可进一步含有选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环)；可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基；亚烷基氧基等。

其中，“被亚烷基氧基取代的环烷基”中，包括亚烷基氧基键合于环烷基上的任意的同一碳原子上而成的基团(即，螺环)，例如，被1,3-亚丙基氧基(亚丙基氧基)取代的环己基中包括下式的基团。

作为R¹表示的“可被取代的烷基”中的取代基，可以为相同或不同的1～3个基团(优选1～2个基团)，可举出卤素原子；羟基；环烷基；烷氧基；脂肪族杂环基；可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基烷基组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基；脂肪族杂环磺酰基；可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基等。

更详细而言，可举出独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团，所述基团为：卤素原子；羟基；环烷基；烷氧基；脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为含有至少1个氧原子且可进一步含有选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环基)；可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基烷基组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基(其中，脂肪族杂环为含有至少1个氮原子且可进一步含有选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环)；脂肪族杂环磺酰基(其中，脂肪族杂环为含有至少1个氮原子且可进一步含有选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环基)；及可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基。

更具体而言，为氟原子；羟基；环丙基；环丁基；甲氧基；四氢吡喃基；可被选自由氟原子、甲基、三氟甲基、及甲氧基甲基组成的组中的基团取代的吡咯烷基羰基；可被1～2个氟原子取代的哌啶基羰基；吗啉基羰基；吡咯烷基磺酰基；二甲基氨基甲酰基等。

作为R¹表示的“可被取代的烷基”，可举出甲基、乙基、异丙基、异戊基(3-甲基正丁基)、3-甲基正丁基、1-氟甲基-2-氟乙基、叔丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、2-羟基乙基、1,1-二甲基-2-N,N-二甲基氨基甲酰基乙基、4-羟基-4-甲基正戊基、1,1-二甲基-2-甲氧基乙基、4-甲氧基-4-甲基正戊基、N,N-二甲基氨基羰基甲基、2-N,N-二甲基氨基羰基乙基、1,1-二甲基-2-N,N-二甲基氨基羰基乙基、3-N,N-二甲基氨基羰基正丙基、四氢吡喃基甲基、哌嗪基羰基甲基、吡咯烷基羰基、2-甲基-吡咯烷基羰基甲基、2-三氟甲基-吡咯烷基羰基甲基、2-甲氧基甲基-吡咯烷基羰基、3-氟-吡咯烷基羰基甲基、吗啉基羰基甲基、4,4-二氟-哌啶基羰基甲基、3-吡咯烷基磺酰基丙基等，特别优选为叔丁基。

作为R¹表示的“可被取代的环烷基”中的取代基，可以为相同或不同的1～3个基团，可举出卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、亚烷基氧基等。其中，亚烷基氧基可以是环烷基的同一个碳上的取代基。

作为该取代基，更详细而言可举出独立选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团等。更具体而言，为独立选自由氟原子、羟基、氧代基、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、及1,3-亚丙基氧基(亚丙基氧基)组成的组中的1～2个基团等。特别优选为甲氧基、乙氧基、及氰基。

作为R¹表示的“可被取代的环烷基”，可举出可被独立选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的环烷基。

更详细而言，可举出可被独立选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、及亚烷基氧基组成的组中的1～3个基团取代的3～7元单环式环烷基；及可被羟基取代的金刚烷基等。

更具体而言，可举出环丙基；环丁基；可被独立选自由氟原子、羟基、氧代基、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、及甲氧基甲基组成的组中的1～3个基团取代的环戊基；可被独立选自由氟原子、羟基、氧代基、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、及1,3-亚丙基氧基(亚丙基氧基)组成的组中的1～3个基团取代的环己基；环庚基等。

特别优选为可被选自由甲氧基、乙氧基、及氰基组成的组中的1个基团取代的环戊基；可被选自由甲氧基、乙氧基、及氰基组成的组中的1个基团取代的环己基等。

作为R¹表示的“可被取代的脂肪族杂环基”中的取代基，可举出烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷酰基、烷基磺酰基等。更具体而言，为甲基、羟基甲基、2-氟-1-氟甲基乙基、乙酰基、乙基羰基、乙基磺酰基等。

作为R¹表示的“可被取代的脂肪族杂环基”，可举出可被烷基、羟基、或羟基烷基取代的四氢呋喃基；可被羟基、烷基、或羟基烷基取代的四氢吡喃基；可被选自由卤代烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的基团取代的哌啶基等。

更具体而言，可举出四氢呋喃基；可被甲基、或羟基甲基取代的四氢吡喃基；可被选自由1-氟甲基-2-氟乙基、乙酰基、乙基羰基、及乙基磺酰基组成的组中的基团取代的哌啶基等，优选为四氢吡喃基。

作为R¹表示的“可被取代且也可被部分氢化的芳基”，优选为茚满基(尤其是1-茚满基、2-茚满基等)。

作为R¹表示的“可被取代的杂芳基”中的取代基，可以为相同或不同的1～3个基团，可举出氰基、烷基、烷氧基、氨基甲酰基等。更具体而言，为氰基、甲基、甲氧基、氨基甲酰基等。特别优选为甲基。

作为R¹表示的“可被取代的杂芳基”，可举出可被选自由氰基、烷基、烷氧基、及氨基甲酰基组成的组中的1个基团取代的哒嗪基；可被独立选自由氰基、烷基、及烷氧基组成的组中的1～2个基团取代的吡啶基；可被烷基取代的嘧啶基等。

更具体而言，可举出可被选自由氰基、甲基、甲氧基、及氨基甲酰基组成的组中的1个基团取代的哒嗪基；可被独立选自由氰基、甲基、及甲氧基组成的组中的1～2个基团取代的吡啶基；可被甲基取代的嘧啶基等，特别优选为可被甲基取代的嘧啶基、及被甲基取代的吡啶基。

作为R¹表示的“可被取代的氨基甲酰基”中的取代基，可举出烷基。更具体可举出甲基、乙基、异丙基等，特别优选为甲基。

作为R¹表示的“可被取代的氨基甲酰基”，可举出氨基甲酰基、单甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基等，优选为氨基甲酰基、及单甲基氨基甲酰基。

作为R¹，优选为烷基、可被取代的环烷基、脂肪族杂环基、或可被取代的杂芳基。更详细而言，优选为烷基；可被氰基、或烷氧基取代的环烷基；含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～2个杂原子的5～6元单环式脂肪族杂环基；或可被烷基取代的杂芳基(其中，杂芳基为含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～4个杂原子的5～6元单环式杂芳基)。具体而言，优选为叔丁基；环戊基；可被甲氧基、乙氧基、或氰基取代的环己基；四氢吡喃基；或可被甲基取代的吡啶基。

作为R¹，优选为可被取代的环烷基、或可被取代的脂肪族杂环基。更详细而言，优选为可被氰基、或烷氧基取代的3～7元单环式环烷基；可被烷基、卤代烷基、或羟基烷基取代的脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为选自由四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、及哌啶基组成的组中的基团)。具体而言，优选为环戊基；可被甲氧基、乙氧基、或氰基取代的环己基；可被卤代烷基取代的哌啶基；或者可被烷基、或羟基烷基取代的四氢吡喃基。

作为R¹，特别优选为可被取代的环烷基。更详细而言，优选为可被氰基、或烷氧基取代的环烷基。具体而言，优选为环戊基；或可被选自由甲氧基、乙氧基、及氰基组成的组中的基团取代的环己基。

作为R²表示的“烷基”中的烷基，优选为C_1～3的烷基，具体而言，优选为甲基、乙基、异丙基等。

作为R²表示的“可被取代的烷氧基”中的烷氧基，优选为C_1～4的烷氧基，具体为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。

作为R²表示的“可被取代的烷氧基”中的取代基，可举出卤素原子、羟基、烷氧基等。更具体为氟原子、氯原子、羟基、甲氧基等。

作为R²表示的“可被取代的烷氧基”，可举出甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基等，优选为甲氧基。

作为R²，可举出卤素原子、烷基、烷氧基等作为优选例，更优选为卤素原子、烷氧基。特别优选为氟原子、或甲氧基。

作为R³表示的“被可经取代的芳基取代的烷基、或被可经取代的杂芳基取代的烷基”中的烷基，优选为C_1～4的直链或支链状的烷基。

作为芳基部分，可举出单环或双环式的芳基，具体可举出苯基、萘基等。特别优选为苯基。

作为杂芳基部分，可举出含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～4个杂原子的5～10元单环或双环式杂芳基。可特别举出含有至少1个氮原子且可进一步含有选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1个杂原子的5～6元单环式含氮杂芳基。具体而言，优选为吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基、三嗪基等。作为特别优选的例子，可举出吡啶基等。

作为R³中的“可被取代的芳基”及“可被取代的杂芳基”中的取代基，可举出：(1)可被取代的脂肪族杂环基、及(2)可被取代的烷基。

作为上述(1)“可被取代的脂肪族杂环基”中的脂肪族杂环，可举出含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～2个杂原子的4～8元的单环或双环式的脂肪族杂环。优选为含有至少1个氮原子且可进一步含有选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～8元单环或双环式的脂肪族杂环。具体而言，优选为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、3-氮杂双环[3.1.0]己基等。作为特别优选的例子，可举出哌啶基。其中，作为脂肪族杂环基的取代基，可举出独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；可被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被独立选自由烷基(该烷基可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)、及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基氨基羰基；可被羧基取代的脂肪族杂环羰基(其中，脂肪族杂环为含有至少1个氮原子且可进一步含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～7元单环式基团)；可被独立选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环为含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～2个杂原子的4～7元单环式基团)；烷基磺酰基；杂芳基(其中，杂芳基为含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～4个杂原子的5～6元单环式基团)；及可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基。优选为羧基、及氨基甲酰基，特别优选为羧基。

作为上述(2)“可被取代的烷基”，优选为卤代烷基，特别可举出三氟甲基、及二氟甲基作为优选例。

作为R³表示的“被可经取代的芳基取代的烷基、或被可经取代的杂芳基取代的烷基”，例如可举出被经取代的苯基取代的甲基(其中，苯基是被经羧基取代的哌啶基及三氟甲基取代的)。

作为R⁴表示的“烷基”，优选为C_1～4的直链或支链状的烷基。

作为R⁴，优选为氢原子、甲基、乙基、异丙基等。

作为R³及R⁴，下述情况是优选的：R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成可以含有双键且也可被取代的脂肪族杂环。

具体而言，优选为R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成的下式〔II〕表示的基团。

(式〔II〕中，环B表示可部分含有双键的含氮脂肪族杂环基，

环C表示芳基、或杂芳基，

R⁵及R⁶各自独立地表示选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团，

R⁷表示可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的脂肪族杂环基、可被取代的烷氧基、可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基、或可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基甲酰基，

R⁸及R⁹各自独立地表示选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基组成的组中的基团)

可进一步优选举出R⁷表示可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的脂肪族杂环基、可被取代的烷氧基、可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基、或可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基甲酰基的上述通式[II]表示的基团，

其中，“可被取代的烷基”中的取代基为独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被羧基取代的脂肪族杂环羰基；可被羟基或氧代基取代的杂芳基；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基；可被独立选自由烷基(该烷基部分可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)、及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；烷基磺酰基氨基羰基；以及可被独立选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基，

此外，可被取代的链烯基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的脂肪族杂环基、及可被取代的烷氧基中的取代基为独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；可被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被羧基取代的脂肪族杂环羰基；可被羟基或氧代基取代的杂芳基；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基；可被独立选自由烷基(该烷基部分可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)、及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；烷基磺酰基氨基羰基；以及可被独立选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基。

作为环B表示的“可部分含有双键的含氮脂肪族杂环基”，优选为除了含有式〔II〕中已示出的氮原子以外还可进一步含有选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～8元单环或双环式的脂肪族杂环。具体而言，可举出氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡啶基、高哌嗪基、高吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]-己基、或八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基等。可优选举出氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、高哌嗪基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基等。作为进一步优选的例子，可举出吡咯烷基、哌啶基等，特别优选为吡咯烷基。

作为环C表示的“芳基”，可举出单环或双环式芳基，具体可举出苯基、或萘基，优选为苯基。

作为环C表示的“杂芳基”，可举出含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～4个杂原子的5～6元单环式杂芳基。更具体而言，优选为吡啶基。

作为R⁵及R⁶，可举出独立选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团等。更具体而言，可举出独立选自由氢原子、氟原子、氰基、甲基、氟甲基、氰基甲基、羟基甲基、1-羟基-1-甲基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、羧基、二甲基氨基甲酰基、及甲氧基组成的组中的基团等。

作为优选例，可举出：R⁵为选自由卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团，并且R⁶为氢原子；或者，R⁵为烷氧基烷基，并且R⁶为卤素原子、烷基、或烷氧基；或者，R⁵及R⁶均为卤素原子；或者，R⁵及R⁶均为烷基；或者，R⁵及R⁶均为氢原子的例子等。更具体可举出：R⁵为选自由氟原子、氰基、甲基、氟甲基、氰基甲基、羟基甲基、1-羟基-1-甲基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、羧基、二甲基氨基甲酰基、及甲氧基组成的组中的基团，并且R⁶为氢原子；或者，R⁵为甲氧基甲基，并且R⁶为氟原子、甲基或甲氧基；或者，R⁵及R⁶均为氟原子；或者，R⁵及R⁶均为甲基；或者，R⁵及R⁶均为氢原子的例子等。

作为R⁷表示的“可被取代的烷基”中的烷基，优选为乙基、正丁基等。

作为R⁷表示的“可被取代的链烯基”中的链烯基，优选为正丁烯基等。

作为R⁷表示的“可被取代的环烷基”中的环烷基，优选为环己基。

作为R⁷表示的“可被取代的环烯基”中的环烯基，特别优选为环己烯基。

作为R⁷表示的“可被取代的芳基”中的芳基部分，可举出苯基、萘基等，特别优选为苯基。

作为R⁷表示的“可被取代的杂芳基”中的杂芳基部分，优选为含有至少1个氮原子且可进一步含有选自氧原子、硫原子、或氮原子中的1个杂原子的5～6元单环式杂芳基。具体而言，优选为吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基、三嗪基等。特别优选为吡唑基及噁唑基。

作为R⁷表示的“可被取代的脂肪族杂环基”中的脂肪族杂环，优选为含有至少1个氮原子且可进一步含有选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～8元单环或双环式的脂肪族杂环。具体而言，优选为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基等。作为特别优选的例子，可举出哌啶基等。

作为R⁷表示的“可被取代的烷氧基”中的烷氧基，优选为甲氧基、正丙氧基、2-甲基正丙氧基、3-甲基正丁氧基等。

作为R⁷表示的“可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基”，具体而言，可举出N-甲基-N-3-羧基正丙基氨基等。

作为R⁷表示的“可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基甲酰基”，优选可举出氨基甲酰基。

作为R⁷表示的、“可被取代的烷基”、“可被取代的链烯基”、“可被取代的环烷基”、“可被取代的环烯基”、“可被取代的芳基”、“可被取代的杂芳基”、“可被取代的脂肪族杂环基”、及“可被取代的烷氧基”中的取代基，可以为相同或不同的1～2个基团，可举出独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；可被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被羧基取代的脂肪族杂环羰基(其中，脂肪族杂环优选为含有至少1个氮原子且可进一步含有选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环，更优选为5～6元单环式脂肪族杂环)；可被羟基或氧代基取代的杂芳基(其中，杂芳基优选为含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～4个杂原子的5～6元单环式杂芳基)；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基优选为含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～2个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环基，更优选为5～6元单环式脂肪族杂环基)；可被独立选自由烷基及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基(其中，该烷基可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)；烷基磺酰基；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基；烷基磺酰基氨基羰基；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；以及可被独立选自由烷基、烷酰基及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基。

作为该取代基，更具体而言，可举出羟基、氧代基、氰基、甲基、羧基甲基、甲氧基、羧基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-1-羧基甲基氨基甲酰基、N-2-羟基乙基氨基甲酰基、N-2-甲氧基乙基氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、N-甲基-N-1-羧基甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-2-羟基乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-2-甲氧基乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、叔丁氧羰基、乙酰基、N,N-二甲基氨基磺酰基氨基羰基、甲基磺酰基、甲基磺酰基氨基羰基、氨基磺酰基、N,N-二甲基氨基磺酰基、N,N-二甲基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、N-甲基-N-甲基磺酰基氨基、四唑基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-2-基、5-羟基-异噁唑基、吡咯烷羰基、2-羧基吡咯烷羰基、2-氧代吡咯烷基、1,1’-二氧代异噻唑烷-2-基(1,1’-dioxoisothiazolidine-2-yl)等。尤其是，优选为氨基甲酰基及羧基，特别优选为羧基。

作为R⁷，可举出：

(1)可被羧基取代的烷基，

(2)可被羧基取代的链烯基，

(3)可被羧基取代的3～7元单环式环烷基，

(4)可被羧基取代的3～7元单环式环烯基，

(5)可被羧基取代的苯基，

(6)杂芳基，其可以是被羧基取代的，或者可以是被可被羧基取代的烷基取代的，

(7)可被独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环基，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；可被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被独立选自由烷基及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基(其中，该烷基可以是被羟基、烷氧基或羧基取代的)；烷基磺酰基氨基羰基；可被羧基取代的脂肪族杂环羰基；可被独立选自由烷基、烷酰基及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基；烷基磺酰基；四唑基；及可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基，

(8)可被选自由下述基团组成的组中的基团取代的烷氧基，所述基团为：氰基；羧基；可被羟基或氧代基取代的杂芳基；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；及烷基磺酰基氨基羰基，

(9)可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基，或

(10)氨基甲酰基等。

具体而言，在“(6)杂芳基，其可以是被羧基取代的，或者可以是被可被羧基取代的烷基取代的”的定义中，杂芳基为含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～4个杂原子的5～6元单环式杂芳基。例如，为吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基或三嗪基，优选为吡咯基、吡唑基、噁唑基、吡啶基或嘧啶基，更优选为噁唑基或吡唑基。

作为“(7)可被独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环基，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；可被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被独立选自由烷基、及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基(其中，该烷基可以是被羟基、烷氧基或羧基取代的)；烷基磺酰基氨基羰基；可被羧基取代的脂肪族杂环羰基；可被独立选自由烷基、烷酰基及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基；烷基磺酰基；及可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基”的定义中的脂肪族杂环部分，优选为含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～2个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环基，具体而言，为氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、高哌嗪基、高吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基等。更优选为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基及3-氮杂双环[3.1.0]己基。

其中，“可被羧基取代的脂肪族杂环羰基”中的该脂肪族杂环优选为含有至少1个氮原子且可进一步含有选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环，例如，可举出氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基或高吗啉基。特别优选为吡咯烷基。此外，“可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基”中的该脂肪族杂环基优选为含有独立选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1～2个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环基，具体而言，可举出氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、高哌嗪基或高吗啉基。特别优选为吡咯烷基或异噻唑烷基。

“(8)可被选自由下述基团组成的组中的基团取代的烷氧基，所述基团为：氰基；羧基；可被羟基或氧代基取代的杂芳基；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；及烷基磺酰基氨基羰基”的定义中的杂芳基，优选为含有独立选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1～4个杂原子的5～6元单环式杂芳基，具体而言，可举出例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基及三嗪基。特别优选为四唑基、噁二唑基及异噁唑基。

作为R⁷的特别优选的例子，可举出被羧基取代的烷基、被羧基取代的链烯基、被羧基取代的环烷基、被羧基取代的环烯基、被羧基取代的芳基、被羧基取代的杂芳基、被羧基取代的脂肪族杂环基、被羧基取代的烷氧基、可以被1～2个被羧基取代的烷基取代的氨基、或氨基甲酰基等。尤其是，优选为被羧基取代的脂肪族杂环基，特别优选为被羧基取代的哌啶基。

作为R⁸或R⁹表示的“氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基及卤代烷氧基”中的卤素原子，优选为氟原子或氯原子。作为“烷基”，可举出甲基、乙基及异丙基等作为优选例。作为“卤代烷基”，优选为三氟甲基、二氟甲基等。作为“卤代烷氧基”，优选为三氟甲氧基等。

作为R⁸及R⁹，优选为氢原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基等。

R⁸为氟原子、氯原子、甲基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基或三氟甲氧基、R⁹为氢原子的情况是特别优选的。此外，R⁸为氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基、R⁹为氢原子的情况是尤其优选的。此外，R⁸及R⁹均为氟原子的情况也是优选的。

作为优选的实施方式，本发明包含下述化合物或其药理学上可容许的盐，即，

在上述通式〔I〕中，环A为可被取代的芳基或可被取代的杂芳基，

其中，可被取代的芳基、及可被取代的杂芳基中的取代基为独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～3个基团；

R¹为可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的脂肪族杂环基、可被取代且也可被部分氢化的芳基、可被取代的杂芳基、或可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基，

其中，可被取代的烷基中的取代基为独立选自由下述基团组成的组中的1～3个基团，所述基团为：卤素原子；羟基；氧代基；氰基；环烷基；烷氧基；烷酰基；可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基；脂肪族杂环基；可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基烷基组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基；烷基磺酰基；脂肪族杂环磺酰基；及亚烷基氧基，

此外，可被取代的环烷基、可被取代的脂肪族杂环基、可被取代且也可被部分氢化的芳基、及可被取代的杂芳基中的取代基为独立选自由下述基团组成的组中的1～3个基团，所述基团为：卤素原子；羟基；氧代基；氰基；烷基；卤代烷基；环烷基；烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷酰基；可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基；脂肪族杂环基；可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基烷基组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基；烷基磺酰基；脂肪族杂环磺酰基；及亚烷基氧基；

R²为卤素原子、烷基、或烷氧基；

R³为被经取代的芳基取代的烷基、或被经取代的杂芳基取代的烷基，

其中，经取代的芳基、及经取代的杂芳基中的取代基为可被羧基取代的脂肪族杂环基，该芳基及该杂芳基可进一步被卤代烷基取代；并且，

R⁴为氢原子、或烷基；或者，

R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团。

(式〔II〕中，环B表示可部分含有双键的含氮脂肪族杂环基，

环C表示芳基、或杂芳基，

R⁵及R⁶各自独立地表示选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团，

R⁷表示可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的脂肪族杂环基、可被取代的烷氧基、可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基、或可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基甲酰基，

其中，可被取代的烷基中的取代基为独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被羧基取代的脂肪族杂环羰基；可被羟基或氧代基取代的杂芳基；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基；可被独立选自由烷基(该烷基部分可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；烷基磺酰基氨基羰基；以及，可被独立选自由烷基、烷酰基及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基，

此外，可被取代的链烯基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的脂肪族杂环基、及可被取代的烷氧基中的取代基为独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；可被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被羧基取代的脂肪族杂环羰基；可被羟基或氧代基取代的杂芳基；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基；可被独立选自由烷基(该烷基部分可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；烷基磺酰基氨基羰基；以及，可被独立选自由烷基、烷酰基及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基，

R⁸及R⁹各自独立地表示选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基组成的组中的基团)

作为其他优选的实施方式，本发明包含下述化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物中，

在上述通式〔I〕中，环A为可被取代的芳基或可被取代的杂芳基，

其中，可被取代的芳基、及可被取代的杂芳基中的取代基为独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～3个基团，

环A表示的可被取代的芳基中的芳基部分为单环或双环式的芳基，

环A表示的可被取代的杂芳基中的杂芳基部分为：含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～4个杂原子的5～10元单环或双环式的杂芳基；

R¹为可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的脂肪族杂环基、可被取代且也可被部分氢化的芳基、可被取代的杂芳基、或可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基，

其中，可被取代的烷基中的取代基为独立选自由下述基团组成的组中的1～3个基团，所述基团为：卤素原子；羟基；氧代基；氰基；环烷基；烷氧基；烷酰基；可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基；含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～2个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环基；可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基烷基组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基；烷基磺酰基；脂肪族杂环磺酰基；及亚烷基氧基，

此外，可被取代的环烷基、可被取代的脂肪族杂环基、可被取代且也可被部分氢化的芳基、及可被取代的杂芳基中的取代基为独立选自由下述基团组成的组中的1～3个基团，所述基团为：卤素原子；羟基；氧代基；氰基；烷基；卤代烷基；环烷基；烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷酰基；可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基；含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～2个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环基；可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基烷基组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基；烷基磺酰基；脂肪族杂环磺酰基；及亚烷基氧基，

此外，于R¹上进行取代的脂肪族杂环羰基、及脂肪族杂环磺酰基中的脂肪族杂环部分为：含有至少1个氮原子且可进一步含有选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环，

R¹表示的可被取代的脂肪族杂环基中的脂肪族杂环部分为：含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～2个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环，

R¹表示的可被取代的杂芳基中的杂芳基部分为：含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～4个杂原子的5～6元单环式杂芳基；

R²为卤素原子、烷基、或烷氧基；

R³为被经取代的芳基取代的烷基，

其中，经取代的芳基中的取代基为可被羧基取代的脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～2个杂原子的4～8元单环或双环式脂肪族杂环基)、及卤代烷基；并且，

R⁴为氢原子、或烷基；或者，

R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式II〕表示的基团，

式〔II〕中，环B为4～8元单环或双环式脂肪族杂环基，所述4～8元单环或双环式脂肪族杂环基除了含有式〔II〕中已示出的氮原子以外，还可进一步含有选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1个杂原子，且也可部分含有双键，

环C为单环式芳基、或含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～4个杂原子的5～6元单环式杂芳基，

R⁵及R⁶各自独立地为选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团，

R⁷为可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的脂肪族杂环基、可被取代的烷氧基、可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基、或可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基甲酰基，

其中，可被取代的烷基中的取代基为独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被羧基取代的脂肪族杂环羰基；可被羟基或氧代基取代的杂芳基；4～7元单环式脂肪族杂环基，所述4～7元单环式脂肪族杂环基含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～2个杂原子，并且可以是被1～2个氧代基取代的；可被独立选自由烷基(该烷基可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；烷基磺酰基氨基羰基；及可被独立选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基，

此外，可被取代的链烯基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的脂肪族杂环基、及可被取代的烷氧基中的取代基为独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；可被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被羧基取代的脂肪族杂环羰基；可被羟基或氧代基取代的杂芳基；4～7元单环式脂肪族杂环基，所述4～7元单环式脂肪族杂环基含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～2个杂原子，并且可以是被1～2个氧代基取代的；可被独立选自由烷基(该烷基可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)、及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；烷基磺酰基氨基羰基；以及，可被独立选自由烷基、烷酰基及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基，

此外，于R⁷上进行取代的脂肪族杂环羰基中的脂肪族杂环部分为：含有至少1个氮原子且可进一步含有选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环，

于R⁷上进行取代的杂芳基为含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～4个杂原子的5～6元单环式杂芳基，

R⁷表示的可被取代的杂芳基中的杂芳基部分为：含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～4个杂原子的5～6元单环式杂芳基，

R⁷表示的可被取代的脂肪族杂环基中的脂肪族杂环部分为：含有独立选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1～2个杂原子的4～8元单环或双环式脂肪族杂环，

R⁸及R⁹各自独立地为选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基组成的组中的基团。

作为其他优选的实施方式，本发明包含下述化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物中，

在上述通式〔I〕中，环A为可被取代的芳基或可被取代的杂芳基，

其中，可被取代的芳基、及可被取代的杂芳基中的取代基为独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团，

环A表示的可被取代的芳基中的芳基部分为选自由苯基及萘基组成的组中的基团，

环A表示的可被取代的杂芳基中的杂芳基部分为选自由吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、及苯并咪唑基组成的组中的基团；

R¹为可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的脂肪族杂环基、可被取代且也可被部分氢化的芳基、可被取代的杂芳基、或可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基，

其中，可被取代的烷基中的取代基为独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团，所述基团为：卤素原子；羟基；氧代基；氰基；环烷基；烷氧基；烷酰基；可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基；脂肪族杂环基；可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基烷基组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基；烷基磺酰基；脂肪族杂环磺酰基；及亚烷基氧基，

此外，可被取代的环烷基、可被取代的脂肪族杂环基、可被取代且也可被部分氢化的芳基、及可被取代的杂芳基中的取代基为独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团，所述基团为：卤素原子；羟基；氧代基；氰基；烷基；卤代烷基；环烷基；烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷酰基；可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基；脂肪族杂环基；可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基烷基组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基；烷基磺酰基；脂肪族杂环磺酰基；及亚烷基氧基，

此外，于R¹上进行取代的脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、高哌嗪基、及高吗啉基组成的组中的基团，

于R¹上进行取代的脂肪族杂环羰基、及脂肪族杂环磺酰基中的脂肪族杂环部分为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、及高吗啉基组成的组中的基团，

R¹表示的可被取代且也可被部分氢化的芳基中的芳基部分为选自由苯基、萘基、二氢苯基、茚满基、及四氢萘基组成的组中的基团，

R¹表示的可被取代的脂肪族杂环基中的脂肪族杂环部分为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、高哌嗪基、及高吗啉基组成的组中的基团，

R¹表示的可被取代的杂芳基中的杂芳基部分为选自由吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基、及三嗪基组成的组中的基团；

R²为卤素原子、烷基、或烷氧基；

R³为被经取代的芳基取代的烷基，

其中，经取代的芳基中的取代基为可被羧基取代的脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、高哌嗪基、高吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]-己基、及八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基组成的组中的基团)、及卤代烷基；并且，

R⁴为氢原子、或烷基；或者，

R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团，

式〔II〕中，环B为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡啶基、高哌嗪基、高吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]-己基、及八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基组成的组中的基团，

环C为选自由苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基、及三嗪基组成的组中的基团，

R⁵及R⁶各自独立地为选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团，

R⁷为可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的脂肪族杂环基、可被取代的烷氧基、可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基、或可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基甲酰基，

其中，可被取代的烷基中的取代基为独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被羧基取代的脂肪族杂环羰基；可被羟基或氧代基取代的杂芳基；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基；可被独立选自由烷基(该烷基可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；烷基磺酰基氨基羰基；以及，可被独立选自由烷基、烷酰基及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基，

此外，可被取代的链烯基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的脂肪族杂环基、及可被取代的烷氧基中的取代基为独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；可被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被羧基取代的脂肪族杂环羰基；可被羟基或氧代基取代的杂芳基；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基；可被独立选自由烷基(该烷基可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；烷基磺酰基氨基羰基；以及，可被独立选自由烷基、烷酰基及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基，

此外，于R⁷上进行取代的脂肪族杂环羰基中的脂肪族杂环部分为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、及高吗啉基组成的组中的基团，

于R⁷上进行取代的杂芳基为选自由吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基、及三嗪基组成的组中的基团，

于R⁷上进行取代的脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、高哌嗪基、及高吗啉基组成的组中的基团，

R⁷表示的可被取代的杂芳基中的杂芳基部分为选自由吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基、及三嗪基组成的组中的基团，

R⁷表示的可被取代的脂肪族杂环基的脂肪族杂环部分为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、高哌嗪基、高吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]-己基、及八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基组成的组中的基团，

R⁸及R⁹各自独立地为选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基组成的组中的基团。

作为其他优选的实施方式，本发明包含下述化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物中，

在上述通式〔I〕中，环A为可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的苯基或萘基，或者为可被独立选自由卤素原子及烷氧基组成的组中的1～2个基团取代的杂芳基，

其中，杂芳基为选自由吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、及苯并咪唑基组成的组中的基团，

R¹为：

(1)可被独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的烷基，所述基团为：卤素原子；羟基；环烷基；烷氧基；脂肪族杂环基；可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基烷基组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基；脂肪族杂环磺酰基；及可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基

(其中，脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、高哌嗪基、及高吗啉基组成的组中的基团，

脂肪族杂环羰基、及脂肪族杂环磺酰基中的脂肪族杂环部分为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、及高吗啉基组成的组中的基团)，

(2)可被独立选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的单环式环烷基，

(3)可被羟基取代的金刚烷基，

(4)可被选自由烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的基团取代的脂肪族杂环基

(其中，脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、高哌嗪基、及高吗啉基组成的组中的基团)，

(5)选自由苯基、萘基、二氢苯基、茚满基、及四氢萘基组成的组中的基团，

(6)可被选自由氰基、烷基、烷氧基、及氨基甲酰基组成的组中的基团取代的杂芳基

(其中，杂芳基为选自由吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基、及三嗪基组成的组中的基团)，

(7)氨基甲酰基，或

(8)单烷基氨基甲酰基；

R²为卤素原子、烷基、或烷氧基；

R³为被经取代的苯基取代的烷基，其中，经取代的苯基的取代基为被羧基取代的脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、高哌嗪基、高吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]-己基、及八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基组成的组中的基团)、及卤代烷基，并且

R⁴为烷基；或者，

R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团，

式〔II〕中，环B为选自由氮杂环丁基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡啶基、高哌嗪基、高吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]-己基、或八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基组成的组中的基团，并且R⁵及R⁶均表示氢原子，或者

环B为哌啶基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、氰基、及烷氧基烷基组成的组中的基团，或者

环B为吡咯烷基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团，

环C为选自由苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基、及三嗪基组成的组中的基团；

R⁷为：

(1)可被羧基取代的烷基，

(2)可被羧基取代的链烯基，

(3)可被羧基取代的3～7元单环式环烷基，

(4)可被羧基取代的3～7元单环式环烯基，

(5)可被羧基取代的苯基，

(6)杂芳基，其可以是被羧基取代的，或者可以是被可被羧基取代的烷基取代的

(其中，杂芳基为选自由吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基、及三嗪基组成的组中的基团)，

(7)可被独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环基，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；可被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被独立选自由烷基(该烷基可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基氨基羰基；可被羧基取代的脂肪族杂环羰基(其中，脂肪族杂环为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、及高吗啉基组成的组中的基团)；可被独立选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、高哌嗪基、及高吗啉基组成的组中的基团)；烷基磺酰基；杂芳基(其中，杂芳基为选自由吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基、及三嗪基组成的组中的基团)；及可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基

(其中，脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、高哌嗪基、高吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]-己基、及八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基组成的组中的基团)，

(8)可被选自由下述基团组成的组中的基团取代的烷氧基，所述基团为：氰基；羧基；可被羟基或氧代基取代的杂芳基(其中，杂芳基为选自由吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基、及三嗪基组成的组中的基团)；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；及烷基磺酰基氨基羰基，

(9)可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基，或

(10)氨基甲酰基；

R⁸及R⁹各自独立地为选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基组成的组中的基团。

可更优选举出：上述通式〔I〕中R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团的化合物或其药理学上可容许的盐。

可进一步优选举出：上述通式〔I〕中R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团、且环B为吡咯烷基的化合物或其药理学上可容许的盐。

可更进一步优选举出：上述通式〔I〕中R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团、环B为吡咯烷基、且环C为苯基的化合物或其药理学上可容许的盐。

另外还可优选举出下述化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物中，

在上述通式〔I〕中，R¹为：

(1)可被独立选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的3～7元单环式环烷基；

(2)可被羟基取代的金刚烷基；或

(3)可被选自由烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的基团取代的脂肪族杂环基

(其中，脂肪族杂环基为选自由四氢呋喃基、四氢吡喃基、及哌啶基组成的组中的基团)。

可进一步优选举出：上述通式〔I〕中R¹为可被独立选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的3～7元单环式环烷基的化合物或其药理学上可容许的盐。

另外还可优选举出下述化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物中，

在上述通式〔I〕中，R¹为可被独立选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的3～7元单环式环烷基，

R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团，环B为吡咯烷基，环C为苯基。

作为其他优选的实施方式，本发明包含下述化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物中，

在上述通式〔I〕中，环A为可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的苯基，或者为可被选自由卤素原子及烷氧基组成的组中的基团取代的吡啶基；

R¹为：

(1)可被独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的烷基，所述基团为：卤素原子；羟基；3～7元单环式环烷基；烷氧基；四氢吡喃基；可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基烷基组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基(其中，脂肪族杂环为选自由吡咯烷基、哌啶基、及吗啉基组成的组中的基团)；吡咯烷基磺酰基；及可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基，

(2)可被独立选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的3～7元单环式环烷基，

(3)可被羟基取代的金刚烷基，

(4)可被选自由烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的基团取代的脂肪族杂环基

(其中，脂肪族杂环基为选自由四氢呋喃基、四氢吡喃基、及哌啶基组成的组中的基团)，

(5)茚满基，

(6)可被选自由氰基、烷基、烷氧基、及氨基甲酰基组成的组中的基团取代的杂芳基

(其中，杂芳基为选自由哒嗪基、吡啶基、及嘧啶基组成的组中的基团)，

(7)氨基甲酰基，或

(8)单烷基氨基甲酰基；

R²为卤素原子、C_1-3烷基、或烷氧基；

R³为被经取代的苯基取代的烷基，其中，经取代的苯基的取代基为被羧基取代的哌啶基、及卤代烷基；并且，

R⁴为烷基；或者，

R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团，

式〔II〕中，环B为选自由氮杂环丁基、四氢吡啶基、哌嗪基、高哌嗪基、及八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基组成的组中的基团，并且R⁵及R⁶均表示氢原子，或者

环B为哌啶基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、氰基、及烷氧基烷基组成的组中的基团，或者

环B为吡咯烷基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团；

环C为苯基、或吡啶基；

R⁷为：

(1)可被羧基取代的烷基，

(2)可被羧基取代的链烯基，

(3)可被羧基取代的3～7元单环式环烷基，

(4)可被羧基取代的3～7元单环式环烯基，

(5)可被羧基取代的苯基，

(6)杂芳基，其可以是被羧基取代的，或者可以是被可被羧基取代的烷基取代的

(其中，杂芳基为选自由噁唑基及吡唑基组成的组中的基团)，

(7)可被独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环基，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；可被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被独立选自由烷基(该烷基可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基氨基羰基；可被羧基取代的吡咯烷基羰基；可被独立选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为选自由吡咯烷基及异噻唑烷基组成的组中的基团)；烷基磺酰基；四唑基；及可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基

(其中，脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、及3-氮杂双环[3.1.0]己基组成的组中的基团)，

(8)可被选自由下述基团组成的组中的基团取代的烷氧基，所述基团为：氰基；羧基；可被羟基或氧代基取代的杂芳基(其中，杂芳基为选自由异噁唑基、噁二唑基、及四唑基组成的组中的基团)；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；及烷基磺酰基氨基羰基，

(9)可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基，或

(10)氨基甲酰基；

R⁸及R⁹各自独立地为选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基组成的组中的基团。

作为其他优选的实施方式，本发明包含下述化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物中，

在上述通式〔I〕中，环A为可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的苯基，或者为可被选自由卤素原子及烷氧基组成的组中的基团取代的吡啶基；

R¹为：

(1)可被独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的烷基，所述基团为：卤素原子；羟基；3～7元单环式环烷基；烷氧基；四氢吡喃基；可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基烷基组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基(其中，脂肪族杂环为选自由吡咯烷基、哌啶基、及吗啉基组成的组中的基团)；吡咯烷基磺酰基；及可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基，

(2)可被独立选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的3～7元单环式环烷基，

(3)可被羟基取代的金刚烷基，

(4)可被选自由烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的基团取代的脂肪族杂环基

(其中，脂肪族杂环基为选自由四氢呋喃基、四氢吡喃基、及哌啶基组成的组中的基团)，

(5)茚满基，

(6)可被选自由氰基、烷基、烷氧基、及氨基甲酰基组成的组中的基团取代的杂芳基

(其中，杂芳基为选自由哒嗪基、吡啶基、及嘧啶基组成的组中的基团)，

(7)氨基甲酰基，或

(8)单烷基氨基甲酰基；

R²为卤素原子、C_1-3烷基、或烷氧基；

R³为被经取代的苯基取代的烷基，其中，经取代的苯基的取代基为：

(1)可被独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环基，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；可被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被独立选自由烷基(该烷基可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基氨基羰基；可被羧基取代的吡咯烷基羰基；可被独立选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为选自由吡咯烷基、及异噻唑烷基组成的组中的基团)；烷基磺酰基；四唑基；及可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基(其中，脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、及3-氮杂双环[3.1.0]己基组成的组中的基团)，以及

(2)卤代烷基；并且，

R⁴为烷基；或者，

R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团，

式〔II〕中，环B为选自由氮杂环丁基、四氢吡啶基、哌嗪基、高哌嗪基、及八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基组成的组中的基团，并且R⁵及R⁶均表示氢原子，或者

环B为哌啶基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、氰基、及烷氧基烷基组成的组中的基团，或者

环B为吡咯烷基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团；

环C为苯基、或吡啶基；

R⁷为：

(1)可被羧基取代的烷基，

(2)可被羧基取代的链烯基，

(3)可被羧基取代的3～7元单环式环烷基，

(4)可被羧基取代的3～7元单环式环烯基，

(5)可被羧基取代的苯基，

(6)杂芳基，其可以是被羧基取代的，或者可以是被可被羧基取代的烷基取代的

(其中，杂芳基为选自由噁唑基及吡唑基组成的组中的基团)，

(7)可被独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环基，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；可被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被独立选自由烷基(该烷基可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基氨基羰基；可被羧基取代的吡咯烷基羰基；可被独立选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为选自由吡咯烷基及异噻唑烷基组成的组中的基团)；烷基磺酰基；四唑基；及可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基

(其中，脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、及3-氮杂双环[3.1.0]己基组成的组中的基团)，

(8)可被选自由下述基团组成的组中的基团取代的烷氧基，所述基团为：氰基；羧基；可被羟基或氧代基取代的杂芳基(其中，杂芳基为选自由异噁唑基、噁二唑基、及四唑基组成的组中的基团)；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；及烷基磺酰基氨基羰基，

(9)可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基，或

(10)氨基甲酰基；

R⁸及R⁹各自独立地为选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基组成的组中的基团。

作为其他优选的实施方式，本发明包含下述化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物中，

在上述通式〔I〕中，环A为可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的苯基，或者为可被选自由卤素原子及烷氧基组成的组中的基团取代的吡啶基；

R¹为：

(1)可被独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的烷基，所述基团为：卤素原子；羟基；3～7元单环式环烷基；烷氧基；四氢吡喃基；可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基烷基组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基(其中，脂肪族杂环为选自由吡咯烷基、哌啶基、及吗啉基组成的组中的基团)；吡咯烷基磺酰基；及可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基，

(2)可被独立选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的3～7元单环式环烷基，

(3)可被羟基取代的金刚烷基，

(4)可被选自由烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的基团取代的脂肪族杂环基

(其中，脂肪族杂环基为选自由四氢呋喃基、四氢吡喃基、及哌啶基组成的组中的基团)，

(5)茚满基，

(6)可被选自由氰基、烷基、烷氧基、及氨基甲酰基组成的组中的基团取代的杂芳基

(其中，杂芳基为选自由哒嗪基、吡啶基、及嘧啶基组成的组中的基团)，

(7)氨基甲酰基，或

(8)单烷基氨基甲酰基；

R²为卤素原子、C_1-3烷基、或烷氧基；

R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团，

式〔II〕中，环B为选自由氮杂环丁基、四氢吡啶基、哌嗪基、高哌嗪基、及八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基组成的组中的基团，并且R⁵及R⁶均表示氢原子，或者

环B为哌啶基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、氰基、及烷氧基烷基组成的组中的基团，或者

环B为吡咯烷基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团；

环C为苯基、或吡啶基；

R⁷为：

(1)可被羧基取代的烷基，

(2)可被羧基取代的链烯基，

(3)可被羧基取代的3～7元单环式环烷基，

(4)可被羧基取代的3～7元单环式环烯基，

(5)可被羧基取代的苯基，

(6)杂芳基，其可以是被羧基取代的，或者可以是被可被羧基取代的烷基取代的

(其中，杂芳基为选自由噁唑基及吡唑基组成的组中的基团)，

(7)可被独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环基，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；可被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被独立选自由烷基(该烷基可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基氨基羰基；可被羧基取代的吡咯烷基羰基；可被独立选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为选自由吡咯烷基及异噻唑烷基组成的组中的基团)；烷基磺酰基；四唑基；及可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基

(其中，脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、及3-氮杂双环[3.1.0]己基组成的组中的基团)，

(8)可被选自由下述基团组成的组中的基团取代的烷氧基，所述基团为：氰基；羧基；可被羟基或氧代基取代的杂芳基(其中，杂芳基为选自由异噁唑基、噁二唑基、及四唑基组成的组中的基团)；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；及烷基磺酰基氨基羰基，

(9)可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基，或

(10)氨基甲酰基；

R⁸及R⁹各自独立地为选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基组成的组中的基团。

作为其他优选的实施方式，本发明包含下述化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物中，

在上述通式〔I〕中，环A为可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的苯基，或者为可被选自由卤素原子及烷氧基组成的组中的基团取代的吡啶基；

R¹为：

(1)可被独立选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的3～7元单环式环烷基，

(2)可被羟基取代的金刚烷基，或

(3)可被选自由烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的基团取代的脂肪族杂环基

(其中，脂肪族杂环基为选自由四氢呋喃基、四氢吡喃基、及哌啶基组成的组中的基团)；

R²为卤素原子、C_1-3烷基、或烷氧基；

R³为被经取代的苯基取代的烷基，其中，经取代的苯基的取代基为被羧基取代的哌啶基、及卤代烷基；并且，

R⁴为烷基；或者，

R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团，

式〔II〕中，环B为选自由氮杂环丁基、四氢吡啶基、哌嗪基、高哌嗪基、及八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基组成的组中的基团，并且R⁵及R⁶均表示氢原子，或者

环B为哌啶基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、氰基、及烷氧基烷基组成的组中的基团，或者

环B为吡咯烷基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团；

环C为苯基、或吡啶基；

R⁷为：

(1)可被羧基取代的烷基，

(2)可被羧基取代的链烯基，

(3)可被羧基取代的3～7元单环式环烷基，

(4)可被羧基取代的3～7元单环式环烯基，

(5)可被羧基取代的苯基，

(6)杂芳基，其可以是被羧基取代的，或者可以是被可被羧基取代的烷基取代的

(其中，杂芳基为选自由噁唑基及吡唑基组成的组中的基团)，

(7)可被独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环基，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；可被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被独立选自由烷基(该烷基可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基氨基羰基；可被羧基取代的吡咯烷基羰基；可被独立选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为选自由吡咯烷基及异噻唑烷基组成的组中的基团)；烷基磺酰基；四唑基；及可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基

(其中，脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、及3-氮杂双环[3.1.0]己基组成的组中的基团)，

(8)可被选自由下述基团组成的组中的基团取代的烷氧基，所述基团为：氰基；羧基；可被羟基或氧代基取代的杂芳基(其中，杂芳基为选自由异噁唑基、噁二唑基、及四唑基组成的组中的基团)；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；及烷基磺酰基氨基羰基，

(9)可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基，或

(10)氨基甲酰基；

R⁸及R⁹各自独立地为选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基组成的组中的基团。

作为其他优选的实施方式，本发明包含下述化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物中，

在上述通式〔I〕中，环A为可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的苯基，或者为可被选自由卤素原子及烷氧基组成的组中的基团取代的吡啶基；

R¹为可被独立选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的3～7元单环式环烷基；

R²为卤素原子、C_1-3烷基、或烷氧基；

R³为被经取代的苯基取代的烷基，其中，经取代的苯基的取代基为被羧基取代的哌啶基、及卤代烷基；并且，

R⁴为烷基；或者，

R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团，

式〔II〕中，环B为选自由氮杂环丁基、四氢吡啶基、哌嗪基、高哌嗪基、及八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基组成的组中的基团，并且R⁵及R⁶均表示氢原子，或者

环B为哌啶基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、氰基、及烷氧基烷基组成的组中的基团，或者

环B为吡咯烷基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团；

环C为苯基、或吡啶基；

R⁷为：

(1)可被羧基取代的烷基，

(2)可被羧基取代的链烯基，

(3)可被羧基取代的3～7元单环式环烷基，

(4)可被羧基取代的3～7元单环式环烯基，

(5)可被羧基取代的苯基，

(6)杂芳基，其可以是被羧基取代的，或者可以是被可被羧基取代的烷基取代的

(其中，杂芳基为选自由噁唑基、及吡唑基组成的组中的基团)，

(7)可被独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环基，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；可被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被独立选自由烷基(该烷基可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基氨基羰基；可被羧基取代的吡咯烷基羰基；可被独立选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为选自由吡咯烷基及异噻唑烷基组成的组中的基团)；烷基磺酰基；四唑基；及可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基

(其中，脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、及3-氮杂双环[3.1.0]己基组成的组中的基团)，

(8)可被选自由下述基团组成的组中的基团取代的烷氧基，所述基团为：氰基；羧基；可被羟基或氧代基取代的杂芳基(其中，杂芳基为选自由异噁唑基、噁二唑基、及四唑基组成的组中的基团)；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；及烷基磺酰基氨基羰基，

(9)可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基，或

(10)氨基甲酰基；

R⁸及R⁹各自独立地为选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基组成的组中的基团。

作为其他优选的实施方式，本发明包含下述化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物中，

在上述通式〔I〕中，环A为可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的苯基，或者为可被选自由卤素原子及烷氧基组成的组中的基团取代的吡啶基；

R¹为：

(1)可被独立选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的3～7元单环式环烷基，

(2)可被羟基取代的金刚烷基，或者

(3)可被选自由烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的基团取代的脂肪族杂环基

(其中，脂肪族杂环基为选自由四氢呋喃基、四氢吡喃基、及哌啶基组成的组中的基团)；

R²为卤素原子、C_1-3烷基、或烷氧基；

R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团，

式〔II〕中，环B为选自由氮杂环丁基、四氢吡啶基、哌嗪基、高哌嗪基、及八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基组成的组中的基团，并且R⁵及R⁶均表示氢原子，或者

环B为哌啶基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、氰基、及烷氧基烷基组成的组中的基团，或者

环B为吡咯烷基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团；

环C为苯基、或吡啶基；

R⁷为：

(1)可被羧基取代的烷基，

(2)可被羧基取代的链烯基，

(3)可被羧基取代的3～7元单环式环烷基，

(4)可被羧基取代的3～7元单环式环烯基，

(5)可被羧基取代的苯基，

(6)杂芳基，其可以是被羧基取代的，或者可以是被可被羧基取代的烷基取代的

(其中，杂芳基为选自由噁唑基及吡唑基组成的组中的基团)，

(7)可被独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环基，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；可被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被独立选自由烷基(该烷基可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基氨基羰基；可被羧基取代的吡咯烷基羰基；可被独立选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为选自由吡咯烷基及异噻唑烷基组成的组中的基团)；烷基磺酰基；四唑基；及可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基

(其中，脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、及3-氮杂双环[3.1.0]己基组成的组中的基团)，

(8)可被选自由下述基团组成的组中的基团取代的烷氧基，所述基团为：氰基；羧基；可被羟基或氧代基取代的杂芳基(其中，杂芳基为选自由异噁唑基、噁二唑基、及四唑基组成的组中的基团)；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；及烷基磺酰基氨基羰基，

(9)可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基，或

(10)氨基甲酰基；

R⁸及R⁹各自独立地为选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基组成的组中的基团。

作为其他优选的实施方式，本发明包含下述化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物中，

在上述通式〔I〕中，环A为可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的苯基，或者为可被选自由卤素原子及烷氧基组成的组中的基团取代的吡啶基；

R¹为可被独立选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的3～7元单环式环烷基；

R²为卤素原子、C_1-3烷基、或烷氧基；

R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团，

式〔II〕中，环B为选自由氮杂环丁基、四氢吡啶基、哌嗪基、高哌嗪基、及八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基组成的组中的基团，并且R⁵及R⁶均表示氢原子，或者

环B为哌啶基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、氰基、及烷氧基烷基组成的组中的基团，或者

环B为吡咯烷基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团；

环C为苯基、或吡啶基；

R⁷为：

(1)可被羧基取代的烷基，

(2)可被羧基取代的链烯基，

(3)可被羧基取代的3～7元单环式环烷基，

(4)可被羧基取代的3～7元单环式环烯基，

(5)可被羧基取代的苯基，

(6)杂芳基，其可以是被羧基取代的，或者可以是被可被羧基取代的烷基取代的

(其中，杂芳基为选自由噁唑基及吡唑基组成的组中的基团)，

(7)可被独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环基，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；可被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被独立选自由烷基(该烷基可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基氨基羰基；可被羧基取代的吡咯烷基羰基；可被独立选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为选自由吡咯烷基、及异噻唑烷基组成的组中的基团)；烷基磺酰基；四唑基；及可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基

(其中，脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、及3-氮杂双环[3.1.0]己基组成的组中的基团)，

(8)可被选自由下述基团组成的组中的基团取代的烷氧基，所述基团为：氰基；羧基；可被羟基或氧代基取代的杂芳基(其中，杂芳基为选自由异噁唑基、噁二唑基、及四唑基组成的组中的基团)；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；及烷基磺酰基氨基羰基，

(9)可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基，或

(10)氨基甲酰基；

R⁸及R⁹各自独立地为选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基组成的组中的基团。

作为其他优选的实施方式，本发明包含下述化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物中，

在上述通式〔I〕中，环A为可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的苯基，或者为可被选自由卤素原子及烷氧基组成的组中的基团取代的吡啶基；

R¹为：

(1)可被独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的烷基，所述基团为：卤素原子；羟基；3～7元单环式环烷基；烷氧基；四氢吡喃基；可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基烷基组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基(其中，脂肪族杂环为选自由吡咯烷基、哌啶基、及吗啉基组成的组中的基团)；吡咯烷基磺酰基；及可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基，

(2)可被独立选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的3～7元单环式环烷基，

(3)可被羟基取代的金刚烷基，

(4)可被选自由烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的基团取代的脂肪族杂环基

(其中，脂肪族杂环基为选自由四氢呋喃基、四氢吡喃基、及哌啶基组成的组中的基团)，

(5)茚满基，

(6)可被选自由氰基、烷基、烷氧基、及氨基甲酰基组成的组中的基团取代的杂芳基

(其中，杂芳基为选自由哒嗪基、吡啶基、及嘧啶基组成的组中的基团)，

(7)氨基甲酰基，或者

(8)单烷基氨基甲酰基；

R²为卤素原子、C_1-3烷基、或烷氧基；

R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团，

式〔II〕中，环B为吡咯烷基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团；

环C为苯基、或吡啶基；

R⁷为：

(1)可被羧基取代的烷基，

(2)可被羧基取代的链烯基，

(3)可被羧基取代的3～7元单环式环烷基，

(4)可被羧基取代的3～7元单环式环烯基，

(5)可被羧基取代的苯基，

(6)杂芳基，其可以是被羧基取代的，或者可以是被可被羧基取代的烷基取代的

(其中，杂芳基为选自由噁唑基及吡唑基组成的组中的基团)，

(7)可被独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环基，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；可被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被独立选自由烷基(该烷基可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基氨基羰基；可被羧基取代的吡咯烷基羰基；可被独立选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为选自由吡咯烷基及异噻唑烷基组成的组中的基团)；烷基磺酰基；四唑基；及可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基

(其中，脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、及3-氮杂双环[3.1.0]己基组成的组中的基团)，

(8)可被选自由下述基团组成的组中的基团取代的烷氧基，所述基团为：氰基；羧基；可被羟基或氧代基取代的杂芳基(其中，杂芳基为选自由异噁唑基、噁二唑基、及四唑基组成的组中的基团)；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；及烷基磺酰基氨基羰基，

(9)可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基，或

(10)氨基甲酰基；

R⁸及R⁹各自独立地为选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基组成的组中的基团。

作为其他优选的实施方式，本发明包含下述化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物中，

在上述通式〔I〕中，环A为可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的苯基，或者为可被选自由卤素原子及烷氧基组成的组中的基团取代的吡啶基；

R¹为：

(1)可被独立选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的3～7元单环式环烷基，

(2)可被羟基取代的金刚烷基，或者

(3)可被选自由烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的基团取代的脂肪族杂环基

(其中，脂肪族杂环基为选自由四氢呋喃基、四氢吡喃基、及哌啶基组成的组中的基团)；

R²为卤素原子、C_1-3烷基、或烷氧基；

R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团，

式〔II〕中，环B为吡咯烷基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团；

环C为苯基、或吡啶基；

R⁷为：

(1)可被羧基取代的烷基，

(2)可被羧基取代的链烯基，

(3)可被羧基取代的3～7元单环式环烷基，

(4)可被羧基取代的3～7元单环式环烯基，

(5)可被羧基取代的苯基，

(6)杂芳基，其可以是被羧基取代的，或者可以是被可被羧基取代的烷基取代的

(其中，杂芳基为选自由噁唑基及吡唑基组成的组中的基团)，

(7)可被独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环基，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；可被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被独立选自由烷基(该烷基可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基氨基羰基；可被羧基取代的吡咯烷基羰基；可被独立选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为选自由吡咯烷基及异噻唑烷基组成的组中的基团)；烷基磺酰基；四唑基；及可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基

(其中，脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、及3-氮杂双环[3.1.0]己基组成的组中的基团)，

(8)可被选自由下述基团组成的组中的基团取代的烷氧基，所述基团为：氰基；羧基；可被羟基或氧代基取代的杂芳基(其中，杂芳基为选自由异噁唑基、噁二唑基、及四唑基组成的组中的基团)；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；及烷基磺酰基氨基羰基，

(9)可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基，或

(10)氨基甲酰基；

R⁸及R⁹各自独立地为选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基组成的组中的基团。

作为其他优选的实施方式，本发明包含下述化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物中，

在上述通式〔I〕中，环A为可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的苯基，或者为可被选自由卤素原子及烷氧基组成的组中的基团取代的吡啶基；

R¹为可被独立选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的3～7元单环式环烷基；

R²为卤素原子、C_1-3烷基、或烷氧基；

R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团，

式〔II〕中，环B为吡咯烷基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团；

环C为苯基、或吡啶基；

R⁷为：

(1)可被羧基取代的烷基，

(2)可被羧基取代的链烯基，

(3)可被羧基取代的3～7元单环式环烷基，

(4)可被羧基取代的3～7元单环式环烯基，

(5)可被羧基取代的苯基，

(6)杂芳基，其可以是被羧基取代的，或者可以是被可被羧基取代的烷基取代的

(其中，杂芳基为选自由噁唑基及吡唑基组成的组中的基团)，

(7)可被独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环基，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；可被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被独立选自由烷基(该烷基可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基氨基羰基；可被羧基取代的吡咯烷基羰基；可被独立选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为选自由吡咯烷基及异噻唑烷基组成的组中的基团)；烷基磺酰基；四唑基；及可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基

(其中，脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、及3-氮杂双环[3.1.0]己基组成的组中的基团)，

(8)可被选自由下述基团组成的组中的基团取代的烷氧基，所述基团为：氰基；羧基；可被羟基或氧代基取代的杂芳基(其中，杂芳基为选自由异噁唑基、噁二唑基、及四唑基组成的组中的基团)；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；及烷基磺酰基氨基羰基，

(9)可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基，或

(10)氨基甲酰基；

R⁸及R⁹各自独立地为选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基组成的组中的基团。

作为其他优选的实施方式，本发明包含下述化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物中，

在上述通式〔I〕中，环A为可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的苯基；

R¹为：

(1)可被独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的烷基，所述基团为：卤素原子；羟基；3～7元单环式环烷基；烷氧基；四氢吡喃基；可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基烷基组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基(其中，脂肪族杂环为选自由吡咯烷基、哌啶基、及吗啉基组成的组中的基团)；吡咯烷基磺酰基；及可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基，

(2)可被独立选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的3～7元单环式环烷基，

(3)可被羟基取代的金刚烷基，

(4)可被选自由烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的基团取代的脂肪族杂环基

(其中，脂肪族杂环基为选自由四氢呋喃基、四氢吡喃基、及哌啶基组成的组中的基团)，

(5)茚满基，

(6)可被选自由氰基、烷基、烷氧基、及氨基甲酰基组成的组中的基团取代的杂芳基

(其中，杂芳基为选自由哒嗪基、吡啶基、及嘧啶基组成的组中的基团)，

(7)氨基甲酰基，或者

(8)单烷基氨基甲酰基；

R²为卤素原子、或烷氧基；

R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团，

式〔II〕中，环B为选自由氮杂环丁基、四氢吡啶基、哌嗪基、高哌嗪基、及八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基组成的组中的基团，并且R⁵及R⁶均表示氢原子，或者

环B为哌啶基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、氰基、及烷氧基烷基组成的组中的基团，或者

环B为吡咯烷基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团；

环C为苯基；

R⁷为：

(1)可被羧基取代的烷基，

(2)可被羧基取代的链烯基，

(3)可被羧基取代的3～7元单环式环烷基，

(4)可被羧基取代的3～7元单环式环烯基，

(5)可被羧基取代的苯基，

(6)杂芳基，其可以是被羧基取代的，或者可以是被可被羧基取代的烷基取代的

(其中，杂芳基为选自由噁唑基及吡唑基组成的组中的基团)，

(7)可被独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环基，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；可被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被独立选自由烷基(该烷基可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基氨基羰基；可被羧基取代的吡咯烷基羰基；可被独立选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为选自由吡咯烷基及异噻唑烷基组成的组中的基团)；烷基磺酰基；四唑基；及可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基

(其中，脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、及3-氮杂双环[3.1.0]己基组成的组中的基团)，

(8)可被选自由下述基团组成的组中的基团取代的烷氧基，所述基团为：氰基；羧基；可被羟基或氧代基取代的杂芳基(其中，杂芳基为选自由异噁唑基、噁二唑基、及四唑基组成的组中的基团)；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；及烷基磺酰基氨基羰基，

(9)可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基，或

(10)氨基甲酰基；

R⁸及R⁹各自独立地为选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基组成的组中的基团。

作为其他优选的实施方式，本发明包含下述化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物中，

在上述通式[I]中，环A为可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的苯基；

R¹为：

(1)可被独立选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的3～7元单环式环烷基，

(2)可被羟基取代的金刚烷基，或

(3)可被选自由烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的基团取代的脂肪族杂环基

(其中，脂肪族杂环基为选自由四氢呋喃基、四氢吡喃基、及哌啶基组成的组中的基团)；

R²为卤素原子、或烷氧基；

R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团，

式〔II〕中，环B为选自由氮杂环丁基、四氢吡啶基、哌嗪基、高哌嗪基、及八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基组成的组中的基团，并且R⁵及R⁶均表示氢原子，或者

环B为哌啶基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、氰基、及烷氧基烷基组成的组中的基团，或者

环B为吡咯烷基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团；

环C为苯基；

R⁷为：

(1)可被羧基取代的烷基，

(2)可被羧基取代的链烯基，

(3)可被羧基取代的3～7元单环式环烷基，

(4)可被羧基取代的3～7元单环式环烯基，

(5)可被羧基取代的苯基，

(6)杂芳基，其可以是被羧基取代的，或者可以是被可被羧基取代的烷基取代的

(其中，杂芳基为选自由噁唑基及吡唑基组成的组中的基团)，

(7)可被独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环基，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；可被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被独立选自由烷基(该烷基可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基氨基羰基；可被羧基取代的吡咯烷基羰基；可被独立选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为选自由吡咯烷基及异噻唑烷基组成的组中的基团)；烷基磺酰基；四唑基；及可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基

(其中，脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、及3-氮杂双环[3.1.0]己基组成的组中的基团)，

(8)可被选自由下述基团组成的组中的基团取代的烷氧基，所述基团为：氰基；羧基；可被羟基或氧代基取代的杂芳基(其中，杂芳基为选自由异噁唑基、噁二唑基、及四唑基组成的组中的基团)；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；及烷基磺酰基氨基羰基，

(9)可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基，或

(10)氨基甲酰基；

R⁸及R⁹各自独立地为选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基组成的组中的基团。

作为其他优选的实施方式，本发明包含下述化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物中，

在上述通式〔I〕中，环A为可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的苯基；

R¹为：

(1)可被独立选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的3～7元单环式环烷基，

(2)可被羟基取代的金刚烷基，或者

(3)可被选自由烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的基团取代的脂肪族杂环基

(其中，脂肪族杂环基为选自由四氢呋喃基、四氢吡喃基、及哌啶基组成的组中的基团)；

R²为卤素原子、或烷氧基；

R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团，

式〔II〕中，环B为吡咯烷基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团；

环C为苯基；

R⁷为：

(1)可被羧基取代的烷基，

(2)可被羧基取代的链烯基，

(3)可被羧基取代的3～7元单环式环烷基，

(4)可被羧基取代的3～7元单环式环烯基，

(5)可被羧基取代的苯基，

(6)杂芳基，其可以是被羧基取代的，或者可以是被可被羧基取代的烷基取代的

(其中，杂芳基为选自由噁唑基及吡唑基组成的组中的基团)，

(7)可被独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环基，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；可被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被独立选自由烷基(该烷基可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基氨基羰基；可被羧基取代的吡咯烷基羰基；可被独立选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为选自由吡咯烷基及异噻唑烷基组成的组中的基团)；烷基磺酰基；四唑基；及可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基

(其中，脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、及3-氮杂双环[3.1.0]己基组成的组中的基团)，

(8)可被选自由下述基团组成的组中的基团取代的烷氧基，所述基团为：氰基；羧基；可被羟基或氧代基取代的杂芳基(其中，杂芳基为选自由异噁唑基、噁二唑基、及四唑基组成的组中的基团)；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；及烷基磺酰基氨基羰基，

(9)可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基，或者

(10)氨基甲酰基；

R⁸及R⁹各自独立地为选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基组成的组中的基团。

作为其他优选的实施方式，本发明包含下述化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物中，

在上述通式〔I〕中，环A为可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的苯基；

R¹为可被独立选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的3～7元单环式环烷基；

R²为卤素原子、或烷氧基；

R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团，

式〔II〕中，环B为吡咯烷基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团；

环C为苯基；

R⁷为：

(1)可被羧基取代的烷基，

(2)可被羧基取代的链烯基，

(3)可被羧基取代的3～7元单环式环烷基，

(4)可被羧基取代的3～7元单环式环烯基，

(5)可被羧基取代的苯基，

(6)杂芳基，其可以是被羧基取代的，或者可以是被可被羧基取代的烷基取代的，

(其中，杂芳基为选自由噁唑基及吡唑基组成的组中的基团)，

(7)可被独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环基，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；可被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被独立选自由烷基(该烷基可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基氨基羰基；可被羧基取代的吡咯烷基羰基；可被独立选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为选自由吡咯烷基及异噻唑烷基组成的组中的基团)；烷基磺酰基；四唑基；及可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基

(其中，脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、及3-氮杂双环[3.1.0]己基组成的组中的基团)，

(8)可被选自由下述基团组成的组中的基团取代的烷氧基，所述基团为：氰基；羧基；可被羟基或氧代基取代的杂芳基(其中，杂芳基为选自由异噁唑基、噁二唑基、及四唑基组成的组中的基团)；可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基氨基羰基；及烷基磺酰基氨基羰基，

(9)可以被1～2个可被羧基取代的烷基取代的氨基，或

(10)氨基甲酰基；

R⁸及R⁹各自独立地为选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基组成的组中的基团。

作为其他优选的实施方式，本发明包含下述化合物、或其药理学上可容许的盐，所述化合物中，

在上述通式〔I〕中，环A为可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的苯基；

R¹为可被独立选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的3～7元单环式环烷基；

R²为卤素原子、或烷氧基；

R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团，

式〔II〕中，环B为吡咯烷基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团；

环C为苯基；

R⁷为可被独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环基，所述基团为：羟基；氧代基；氰基；可被羧基取代的烷基；烷氧基；烷酰基；羧基；烷氧基羰基；可被独立选自由烷基(该烷基可以是被羟基、烷氧基、或羧基取代的)及羟基组成的组中的1～2个基团取代的氨基甲酰基；烷基磺酰基氨基羰基；可被羧基取代的吡咯烷基羰基；可被独立选自由烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的1～2个基团取代的氨基；可被1～2个氧代基取代的脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为选自由吡咯烷基及异噻唑烷基组成的组中的基团)；烷基磺酰基；四唑基；及可被1～2个烷基取代的氨基磺酰基

(其中，脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、及3-氮杂双环[3.1.0]己基组成的组中的基团)；

R⁸及R⁹各自独立地为选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基组成的组中的基团。

作为其他优选的实施方式，本发明包含下述化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物中，

在上述通式〔I〕中，环A为可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的苯基，或者为可被独立选自由卤素原子及烷氧基组成的组中的1～2个基团取代的吡啶基；

R¹为：

(1)可被独立选自由下述基团组成的组中的1～2个基团取代的烷基，所述基团为：卤素原子；羟基；3～7元单环式环烷基；烷氧基；四氢吡喃基；可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基烷基组成的组中的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基(其中，脂肪族杂环为选自由吡咯烷基、哌啶基、及吗啉基组成的组中的基团)；吡咯烷基磺酰基；及可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基，

(2)可被独立选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的3～7元单环式环烷基，

(3)可被羟基取代的金刚烷基，

(4)可被选自由烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷酰基、及烷基磺酰基组成的组中的基团取代的脂肪族杂环基

(其中，脂肪族杂环基为选自由四氢呋喃基、四氢吡喃基、及哌啶基组成的组中的基团)，

(5)茚满基，

(6)可被选自由氰基、烷基、烷氧基、及氨基甲酰基组成的组中的基团取代的杂芳基

(其中，杂芳基为选自由哒嗪基、吡啶基、及嘧啶基组成的组中的基团)，

(7)氨基甲酰基，或

(8)单烷基氨基甲酰基；

R²为卤素原子、C_1-3烷基、或烷氧基；

R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团，

式〔II〕中，环B为选自由氮杂环丁基、四氢吡啶基、哌嗪基、高哌嗪基、及八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基组成的组中的基团，并且R⁵及R⁶均表示氢原子，或者

环B为哌啶基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、氰基、及烷氧基烷基组成的组中的基团，或者

环B为吡咯烷基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团；

环C为苯基、或吡啶基；

R⁷为：

(1)被羧基取代的烷基，

(2)被羧基取代的链烯基，

(3)被羧基取代的3～7元单环式环烷基，

(4)被羧基取代的3～7元单环式环烯基，

(5)被羧基取代的苯基，

(6)杂芳基，其是被羧基、或经羧基取代的烷基取代的

(其中，杂芳基为选自由噁唑基及吡唑基组成的组中的基团)，

(7)脂肪族杂环基，其是被独立选自由经羧基取代的烷基、及羧基组成的组中的1～2个基团取代的

(其中，脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、及3-氮杂双环[3.1.0]己基组成的组中的基团)，或

(8)被羧基取代的烷氧基；

R⁸及R⁹各自独立地为选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基组成的组中的基团。

作为其他优选的实施方式，本发明包含下述化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物中，

在上述通式〔I〕中，环A为可被独立选自由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的苯基；

R¹为可被独立选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的3～7元单环式环烷基；

R²为卤素原子、或烷氧基；

R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团，

式〔II〕中，环B为吡咯烷基，并且R⁵及R⁶各自为独立选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基、及烷氧基组成的组中的基团，

环C为苯基，

R⁷为可被羧基取代的脂肪族杂环基

(其中，脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、及3-氮杂双环[3.1.0]己基组成的组中的基团)，

R⁸及R⁹各自独立地为选自由氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、及卤代烷氧基组成的组中的基团。

作为其他优选的实施方式，本发明包含下述化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物中，

在上述通式〔I〕中，环A为可被烷氧基取代的苯基，

R¹为：烷基；脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为选自由四氢呋喃基、四氢吡喃基、及哌啶基组成的组中的基团)；可被选自由烷氧基及氰基组成的组中的基团取代的3～7元单环式环烷基；或可被烷基取代的杂芳基(其中，杂芳基为选自由哒嗪基、吡啶基、及嘧啶基组成的组中的基团)，

R²为卤素原子、或烷氧基，

R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团，

环B选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡啶基、及哌嗪基组成的组，并且R⁵及R⁶为氢原子，或者，

环B为吡咯烷基，并且R⁵为烷氧基烷基，R⁶为氢原子、或卤素原子，

环C为苯基，

R⁷为被羧基取代的脂肪族杂环基(其中，脂肪族杂环基为选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、及3-氮杂双环[3.1.0]己基组成的组中的基团)，

R⁸为卤素原子、或卤代烷基，

R⁹为氢原子。

作为其他优选的实施方式，本发明包含下述化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物中，

在上述通式〔I〕中，环A为可被烷氧基取代的苯基，

R¹为四氢吡喃基、或可被选自由烷氧基及氰基组成的组中的基团取代的5～6元单环式环烷基，

R²为卤素原子、或烷氧基，

R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团，

环B为吡咯烷基，并且R⁵为烷氧基烷基，R⁶为氢原子、或卤素原子，

环C为苯基，

R⁷为被羧基取代的哌啶基，

R⁸为卤素原子、或卤代烷基，

R⁹为氢原子。

作为其他优选的实施方式，本发明包含下述化合物或其药理学上可容许的盐，所述化合物中，

在上述通式〔I〕中，环A为可被烷氧基取代的苯基，

R¹为可被选自由烷氧基及氰基组成的组中的基团取代的5～6元单环式环烷基，

R²为卤素原子、或烷氧基，

R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团，

环B为吡咯烷基，并且R⁵为烷氧基烷基，R⁶为氢原子、或卤素原子，

环C为苯基，

R⁷为被羧基取代的哌啶基，

R⁸为卤素原子、或卤代烷基，

R⁹为氢原子。

本发明的化合物〔I〕中，R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式〔II〕表示的基团的化合物是优选的。这里，化合物〔I〕中的其他取代基的定义与本说明书中记载的本发明的任一实施方式中所定义的相同。

此外，本发明的化合物〔I〕中，R¹为可被独立选自由卤素原子、羟基、氧代基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基及亚烷基氧基组成的组中的1～2个基团取代的3～7元单环式环烷基的化合物是优选的。

进而，R³及R⁴彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成式[II]表示的基团、环B为吡咯烷基、且环C为苯基的化合物是更优选的。

本发明中，作为其他的优选实施方式，可举出选自下述组中的化合物或其药理学上可容许的盐，所述组由：

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(乙氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{5-氟-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(反式-4-氰基环己基)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,4S)-1-{[(3R,4R)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-氟-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-环己基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,4S)-4-氟-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{5-氯-2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,4R)-4-(氰基甲基)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；及

1-{2-[(3S)-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸

组成。

本发明中，作为其他的优选实施方式，可举出选自下述组中的化合物或其药理学上可容许的盐，所述组由：

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(乙氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{5-氟-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(反式-4-氰基环己基)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,4S)-1-{[(3R,4R)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-氟-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-环己基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,4S)-4-氟-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{5-氯-2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,4R)-4-(氰基甲基)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；及

1-{2-[(3S)-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸

组成。

本发明中，作为其他的优选实施方式，可举出选自下述组中的化合物或其药理学上可容许的盐，所述组由：

1-{5-氟-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-(反式-4-乙氧基环己基)-3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,4S)-4-氟-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{5-氯-2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]苯基}哌啶-4-甲酸；

1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸；及

1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸

组成。

本发明的化合物〔I〕在分子内具有手性碳原子的情况下，可以以基于该手性碳原子的复数个立体异构体(即，非对映异构体、光学异构体)的形式存在，它们中的任意1个立体异构体或其混合物均被包括在本发明内。为了表示本发明的化合物〔I〕为复数种立体异构体的混合物，可以使用以下的波浪线所示的键来表示。

此外，本发明的化合物〔I〕可包括作为几何异构体的顺式异构体及反式异构体，进而在分子内具有轴手性的情况下可包括基于轴手性的异构体，它们中的任意1个异构体或其混合物均被包括在本发明的化合物〔I〕内。

本发明的化合物〔I〕包括经同位素(例如，³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³²P、³⁵S、¹²⁵I等)等标记的化合物及氘转化体。

本发明的化合物〔I〕或其药理学上可容许的盐具有特别优异的MC1R激动剂活性。本发明的目标化合物及含有其作为有效成分的医药组合物在治疗或预防有望通过MC1R的激动剂活性来改善病状的各种自身免疫性疾病、与炎症相关的疾病、与纤维化相关的疾病的方面是有用的。作为这样的疾病，例如，可举出类风湿性关节炎、痛风性关节炎、骨关节病、炎症性肠病、全身性硬皮病、银屑病、纤维症、原卟啉症(例如，红细胞生成性原卟啉症等)、系统性红斑狼疮、黑素瘤、皮肤癌、白斑症、脱发、疼痛、缺血/再灌注损伤、脑的炎症性疾病、肝炎、败血症/败血症性休克、肾炎、移植、HIV疾病的恶化、血管炎、葡萄膜炎、视网膜色素变性症、老年黄斑变性、微生物感染、乳糜泻(coeliac disease)、肾病综合征、黑素瘤浸润等。

尤其是在治疗或预防全身性硬皮病、银屑病、原卟啉症、黑素瘤、皮肤癌、白斑症、脱发、视网膜色素变性症、老年黄斑变性、肾病综合征等的方面是有用的。特别是在治疗或预防全身性硬皮病、原卟啉症、黑素瘤、白斑症、视网膜色素变性症、老年黄斑变性、肾病综合征等的方面是有用的。

如上所述，本发明的化合物〔I〕或其药理学上可容许的盐对MC1R具有优异的激动剂活性，对于本申请实施例中记载的化合物，按照后述实验例1记载的检测方法，研究了针对人MC1R的激动剂活性，结果，EC₅₀值均为1000nM以下。此外，本发明的化合物〔I〕或其药理学上可容许的盐在用博来霉素(bleomycin)诱导的炎症模型(以Arthritis and Rheumatology(《关节炎和风湿病》),2009；60:p.592-603中记载的方法为基准的方法)中也确认到了药效。除此之外，在本发明的化合物〔I〕中还包括对MC1R显示高选择性的化合物。例如，本申请实施例147中记载的化合物(化学名：1-{5-氟-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]苯基}哌啶-4-甲酸二盐酸盐)的人MC1R激动剂活性中的EC₅₀值(1.7nM)与人MC4R激动剂活性中的EC₅₀值(341nM)之比约为200倍，其是对MC1R显示高选择性的化合物之一。

本发明的化合物〔I〕可以以游离的形态供于医药用途，也可以以它们的药理学上可容许的盐的形态供于医药用途。作为药理学上可容许的盐，例如，可举出盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐之类的无机酸盐；乙酸盐、富马酸盐、乙二酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐或马来酸盐之类的有机酸盐等。

对于本发明的化合物〔I〕或其药理学上可容许的盐而言，其分子内盐、加成物、它们的溶剂化物或水合物、共晶等均被包括在内。

可以将本发明的式[I]的化合物或其药理学上可容许的盐中的1种或2种以上直接施予至患者，但优选地，可以将本发明的式[I]的化合物或其药理学上可容许的盐与药理学及制剂学上可容许的添加物混合，以本领域技术人员所周知的形态的制剂的形式而提供。

作为药理学及制剂学上可容许的添加物，可以使用医药制造中通常所用的适当的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂、色素、稀释剂、基剂、及等渗剂等。

而且，对于本发明的化合物而言，在与上述添加物一同制备成适当的施予形态(粉末剂、注射剂、片剂、胶囊剂或局部外用剂等)后，可通过与该施予形态相适应的适当的施予方法(例如静脉内施予、经口施予、经皮施予或局部施予等)而施予至患者(人或动物)。

关于施予量，可以根据年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、施予时间、施予方法、排泄速度、药物的组合、在施予时正在治疗的患者的病状的程度，基于对这些因素或其他因素的考虑而确定。本发明化合物或其药理学上可容许的盐的毒性低，可安全地使用，其1天的施予量根据患者的状态、体重、化合物的种类、施予途径等而不同，例如，在非经口施予的情况下，期望以约0.0001～1000mg/人/日、优选约0.001～1000mg/人/日、特别优选0.01～500mg/人/日的量被施予至皮下、静脉内、肌肉内或直肠内；另外，在经口施予的情况下，期望以约0.0001～1000mg/人/日、优选0.01～500mg/人/日的量被施予。

本发明的化合物或其药理学上可容许的盐可以例如按照如下方式进行制造。需要说明的是，本说明书中使用的缩写分别表示以下含义。

Me：甲基

Et：乙基

合成方法A-1

本发明的目标化合物[I]中的、R¹为可被取代的烷基、可被取代的环烷基、或可被取代的脂肪族杂环基的通式[Ia](式[Ia]中，R¹¹表示可被取代的烷基、可被取代的环烷基、或可被取代的脂肪族杂环基，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物可以例如按照如下方式进行制造。

使通式[a](式[a]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物或其盐与通式[b](式[b]中，R^a1表示可被取代的烷基)表示的化合物或其羰基等价物、或者通式[c](式[c]中，R^a2及R^a3各自独立地表示可被取代的烷基，或者R^a2及R^a3彼此于末端键合并与R^a2和R^a3所键合的碳原子一同形成可被取代的环烷基或可被取代的脂肪族杂环基)表示的化合物或其羰基等价物进行还原性氨基化反应，根据期望将产物制成药理学上可容许的盐，由此，可得到目标化合物[Ia]或其药理学上可容许的盐。

作为羰基等价物，例如，可举出缩酮，具体可举出烷氧基-三烷基甲硅烷基氧基-缩酮等。优选地，作为化合物[c]的羰基等价物，可举出1-乙基氧基-1-(三甲基甲硅烷基氧基)环丙烷等。

作为化合物[a]的盐，例如，可使用与盐酸等无机酸形成的盐、与乙酸这样的羧酸形成的盐等。

化合物[a]或其盐、与化合物[b]、化合物[c]或各羰基等价物的还原性氨基化反应可以按照常规方法，在适当的溶剂中，例如在还原剂和酸的存在下实施。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类、甲醇之类的醇类、四氢呋喃之类的醚类、甲苯之类的芳香族烃类、或它们的混合物等。作为还原剂，例如，可举出三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氢及钯催化剂(例如，负载于活性炭上的钯催化剂等)等。作为酸，例如，可举出乙酸等。化合物[b]、化合物[c]、或它们的羰基等价物的使用量可以相对于化合物[a]为0.1～10当量，优选为1～5当量。还原剂的使用量可以相对于化合物[a]为1～10当量，优选为1～3当量。酸的使用量可以相对于化合物[a]为1～10当量，优选为1～3当量。该反应可以于-10～100℃实施，优选于10～50℃实施。

合成方法A-2

目标化合物[I]中的、R¹为可被取代的烷基的通式[Ib](式[Ib]中，R¹²表示可被取代的烷基，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物例如也可以按照如下方式进行制造。

使化合物[a]或其盐、与通式[d](式[d]中，R^a4表示可被取代的烷基，X¹表示离去基团)表示的化合物反应，根据期望将产物制成药理学上可容许的盐，由此，可得到目标化合物[Ib]。

此外，使化合物[a]或其盐、与通式[e](式[e]中，R^a5表示吸电子性基团(例如，烷氧基羰基、氰基、磺酰基等))表示的化合物进行迈克尔加成反应，根据期望将产物制成药理学上可容许的盐，由此也可得到化合物[Ib]或其药理学上可容许的盐。

作为X¹表示的离去基团，可举出卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)、甲基磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基等。特别优选为卤素原子。

化合物[a]或其盐与化合物[d]的反应可以例如在适当的溶剂中于碱的存在下实施。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出乙腈之类的腈类、二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类、四氢呋喃之类的醚类、甲苯之类的芳香族烃类、N,N-二甲基甲酰胺之类的酰胺类、二甲基亚砜、或它们的混合物等。作为碱，例如，可举出二异丙基乙胺之类的胺类、碳酸钾之类的碱金属碳酸盐类等。该反应中，为了促进反应，可以添加反应助剂。作为反应助剂，可举出碘化钠、碘化钾之类的无机盐等。化合物[d]的使用量可以相对于化合物[a]为0.1～10当量，优选为0.8～2当量。碱的使用量可以相对于化合物[a]为1～10当量，优选为1～3当量。反应助剂的使用量可以相对于化合物[a]为0.01～10当量，优选为0.1～1当量。该反应可以于0～150℃实施，优选于20～100℃实施。

化合物[a]或其盐与化合物[e]的迈克尔加成反应可以按照常规方法，在适当的溶剂中，例如在碱的存在下实施。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出乙醇之类的醇类、甲苯之类的芳香族烃类、四氢呋喃之类的醚类、二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类、N,N-二甲基甲酰胺之类的酰胺类、二甲基亚砜、乙腈之类的腈类、或它们的混合物等。作为碱，例如，可举出三乙胺之类的胺类、碳酸钾之类的碱金属碳酸盐类等。化合物[e]的使用量可以相对于化合物[a]为1～10当量，优选为1～3当量。碱的使用量可以相对于化合物[a]为1～10当量，优选为1～3当量。该反应可以于0～150℃实施，优选于20～100℃实施。

合成方法A-3

目标化合物[I]中的、R¹为可被取代的芳基、或可被取代的杂芳基的通式[Ic](式[Ic]中，R¹³表示可被取代的芳基、或可被取代的杂芳基，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物可以按照如下方式进行制造。

使化合物[a]或其盐与通式[f](式[f]中，X²表示离去基团，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物进行偶联反应，根据期望将产物制成药理学上可容许的盐，由此，可得到目标化合物[Ic]或其药理学上可容许的盐。

作为X²表示的离去基团，可举出卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子等)、三氟甲基磺酰基氧基等。特别优选为卤素原子。

化合物[a]或其盐与化合物[f]的偶联反应可以按照常规方法，在适当的溶剂中，例如在碱的存在下，进而根据期望在钯催化剂的存在下实施。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃之类的醚类、N,N-二甲基甲酰胺之类的酰胺类、甲苯之类的芳香族烃类、叔丁醇之类的醇类、或它们的混合物等。作为钯催化剂，例如，可举出三(二亚苄基丙酮)二钯、乙酸钯、四(三苯基膦)钯、氯化钯、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物等。作为碱，例如，可举出叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、磷酸三钾、二异丙基乙胺等。该反应中，为了促进反应，可添加配位体。作为配位体，例如，可举出2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘、2-二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯、2-二环己基-膦基-2’,6’-二甲氧基联苯、2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁等。化合物[f]的使用量可以相对于化合物[a]为1～10当量，优选为1～3当量。钯催化剂的使用量可以相对于化合物[a]为0.001～0.5当量，优选为0.01～0.3当量。碱的使用量可以相对于化合物[a]为1～10当量，优选为1～3当量。配位体的使用量可以相对于化合物[a]为0.001～0.5当量，优选为0.01～0.3当量。该反应可以于0℃～200℃实施，优选于50℃～150℃实施。

合成方法A-4

目标化合物[I]中的、R¹为可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基的通式[Id](式[Id]中，R¹⁴表示可被1～2个烷基取代的氨基甲酰基，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物可以按照如下方式进行制造。

使化合物[a]或其盐与通式[g](式[g]中，R^a6表示烷基、或三烷基甲硅烷基)或通式[h](式[h]中，R^a7及R^a8各自独立地为烷基，或者其中的一者为烷基，另一者表示氢原子)表示的化合物反应，根据期望将产物制成药理学上可容许的盐，由此，可得到目标化合物[Id]或其药理学上可容许的盐。

化合物[a]或其盐与化合物[g]或[h]的反应可以按照常规方法，在适当的溶剂中于碱的存在下实施。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类、四氢呋喃之类的醚类、甲苯之类的芳香族烃类、或它们的混合物等。作为碱，例如，可举出三乙胺、二异丙基乙胺等之类的胺类、碳酸钾之类的碱金属碳酸盐类等。化合物[g]或[h]的使用量可以相对于化合物[a]为0.5～30当量，优选为1～20当量。作为碱的使用量，可以相对于化合物[a]为1～10当量，优选为1～5当量。该反应可以于-20～100℃实施，优选于10～50℃实施。

合成方法B

本发明的目标化合物[I](式[I]中，符号具有与上文相同的含义)例如也可以按照如下方式进行制造。

使通式[i](式[i]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物、其盐或其酰氯化物、与通式[j](式[j]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物或其盐进行缩合，根据期望将产物制成药理学上可容许的盐，由此，可以制造目标化合物[I]或其药理学上可容许的盐。

化合物[i]或其盐与化合物[j]或其盐的缩合反应可以按照常规方法，在适当的溶剂中，例如在缩合剂的存在下实施。作为化合物[i]的盐，例如，可使用与钠、钾形成的盐。作为化合物[j]的盐，例如，可以使用盐酸盐、硫酸盐等与无机酸形成的盐。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出N,N-二甲基甲酰胺之类的酰胺类、二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类、四氢呋喃之类的醚类、水、或它们的混合物等。作为缩合剂，例如可举出1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDAC)、o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMT-MM)等。该反应中，为了促进反应，可以添加碱。作为碱，例如，可举出三乙胺、二异丙基乙胺等之类的胺类、碳酸钾之类的碱金属碳酸盐类等。此外，为了促进反应，可以添加反应助剂。作为所述反应助剂，例如可举出1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、4-二甲基氨基吡啶等。化合物[j]的使用量可以相对于化合物[i]为0.1～10当量，优选为0.5～5当量。缩合剂的使用量可以相对于化合物[i]为0.5～10当量，优选为1～3当量。碱的使用量可以相对于化合物[i]为0～10当量，优选为1～5当量。反应助剂的使用量可以相对于化合物[i]为0.5～10当量，优选为1～3当量。该反应可以于-10～100℃实施，优选于10～80℃实施。此外，化合物[i]的酰氯化物与化合物[j]或其盐的缩合反应可以按照常规方法，在适当的溶剂中于碱的存在下实施。

对于化合物[i]的酰氯化物，可以按照常规方法，利用亚硫酰氯、草酰氯等常用的试剂对化合物[i]进行处理，由此进行制造。作为溶剂、碱，可以合适地使用在化合物[i]或其盐与化合物[j]或其盐的缩合反应中例举的物质。

中间体制法a

上述合成方法A-1～A-4中使用的化合物[a]可以例如按照如下方式进行制造。

使通式[1](式[1]中，X³表示氨基保护基，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物与化合物[j]进行缩合反应，得到通式[2](式[2]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

将得到的化合物[2]的氨基保护基除去，由此可得到化合物[a]。

作为X³表示的氨基保护基，可举出苄基、叔丁氧羰基等。

化合物[1]与化合物[j]的缩合反应可以按照和上述合成方法B中记载的化合物[i]与化合物[j]的缩合反应相同的方式实施。

化合物[2]的氨基保护基的除去反应可以按照常规方法实施。例如在X³为苄基的情况下，可以在适当的溶剂中于氢、及钯催化剂的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出四氢呋喃之类的醚类、甲醇之类的醇类、乙酸乙酯之类的酯类、或它们的混合物等。作为钯催化剂，例如，可举出负载于活性炭上的钯催化剂等。此外，例如在X³为叔丁氧羰基的情况下，可以在适当的溶剂中于酸的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，可举出二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类、1,4-二氧杂环己烷之类的醚类、或它们的混合物等。作为酸，例如，可举出盐酸、三氟乙酸等。

中间体制法b-1

上述合成方法B中使用的化合物[i]可以例如按照如下方式进行制造。

使通式[3](式[3]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物与通式[4](式[4]中，X⁴及X⁵表示羧基的保护基，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物进行加成反应，由此，得到通式[5](式[5]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

对化合物[5]进行还原反应及环化反应，得到通式[6](式[6]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

对化合物[6]进行还原反应，得到通式[7](式[7]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

向化合物[7]的氨基中导入取代基R¹，得到通式[8](式[8]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

将得到的化合物[8]的羧基的保护基除去，由此可得到化合物[i]。

作为X⁴及X⁵表示的羧基的保护基，例如，可举出烷基等。

化合物[3]与化合物[4]的加成反应可以按照常规方法，在适当的溶剂中进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出甲苯之类的芳香族烃类、二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类、乙腈之类的腈类、或它们的混合物等。该反应中，可以通过向反应体系内添加手性催化剂，从而立体选择性地进行加成反应。作为手性催化剂，例如，可举出1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-[(1R,2R)-(-)-2-(二甲基氨基)环己基]硫脲、6’-羟基辛可宁等。

化合物[5]的还原反应及环化反应可通过下述方式实施：按照常规方法，在适当的溶剂中，用还原剂进行处理后，根据期望用碱进行处理。作为溶剂，例如，可举出甲醇之类的醇类、二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类、四氢呋喃之类的醚类、甲苯之类的芳香族烃类、或它们的混合物等。作为还原剂，可以使用氢及钯催化剂(例如，负载于活性炭上的钯催化剂等)、硼氢化钠及氯化镍等。该反应中，为了促进还原反应，可以添加酸。作为酸，可举出盐酸、乙酸等。接着，根据期望使碱进行作用，由此可进行环化反应。作为碱，例如，可举出1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等。

化合物[6]的还原反应可通过下述方式实施：根据期望利用烷基化剂对化合物[6]进行处理后，在适当的溶剂中，必要时在酸的共存下，用还原剂进行处理。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类、甲醇之类的醇类、四氢呋喃之类的醚类、甲苯之类的芳香族烃类、或它们的混合物等。作为还原剂，例如可举出氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼烷-吡啶络合物等。作为酸，可举出乙酸、三氟乙酸等。作为烷基化剂，可举出三甲基氧鎓四氟硼酸盐、三氟甲磺酸甲酯等。

对于向化合物[7]的氨基中导入取代基(R¹)的反应而言，例如可以按照与上述合成方法A-1～A-4中示出的从化合物[a]生成化合物[Ia]、化合物[Ib]、化合物[Ic]、或化合物[Id]的转化反应相同的方式实施。

从化合物[8]生成化合物[i]的羧基保护基的除去反应可以按照常规方法，在适当的溶剂中，例如在碱的共存下实施。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出甲醇之类的醇类、水、或它们的混合物等。作为碱，例如，可举出氢氧化钠等。

此外，该反应也可以在适当的溶剂中于酸的存在下实施。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类、1,4-二氧杂环己烷之类的醚类、或它们的混合物等。作为酸，例如可举出三氟乙酸、盐酸等。

中间体制法b-2

上述合成方法B中使用的化合物[i]中，需要光学活性化合物时，可以例如按照如下方式进行制造。

首先，使通式[9](式[9]中，X⁶表示不对称辅助基团，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物与通式[10](式[10]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物进行反应，由此，得到通式[11](式[11]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

将化合物[11]的不对称辅助基团除去，由此可得到化合物[i]。

作为X⁶表示的不对称辅助基团，可举出手性的4-苄基-2-噁唑烷酮、手性的4-苯基-2-噁唑烷酮、手性的10,2-樟脑磺内酰胺等。

化合物[9]与化合物[10]的反应可以在适当的溶剂中于酸的存在下实施。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类、甲苯之类的芳香族烃类、乙腈之类的腈类、四氢呋喃之类的醚类、或它们的混合物等。作为酸，可举出三氟乙酸等。

化合物[11]的不对称辅助基团的除去反应可以按照常规方法，在适当的溶剂中，例如在水的存在下，在碱的共存下实施。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，可举出四氢呋喃之类的醚类、甲醇之类的醇类、或它们的混合物等。作为碱，例如，可举出氢氧化钠、氢氧化锂等。

中间体制法b-3

上述中间体制法b-1中使用的化合物[7]中，需要光学活性化合物时，例如也可以按照如下方式进行制造。

使化合物[9]与通式[12](式[12]中，X⁷表示氨基保护基)表示的化合物反应，得到通式[13](式[13]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

对化合物[13]的氨基保护基进行交换，从而转化为通式[14](式[14]中，X⁸表示与X⁷不同的氨基保护基，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

将化合物[14]的不对称辅助基团除去，得到通式[15](式[15]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

从得到的化合物[15]除去氨基保护基，并对羧基进行保护，由此得到化合物[7]。

作为X⁷表示的氨基的保护基，优选为在酸性条件下不会被除去的氨基的保护基，例如可举出苄基等。

作为X⁸表示的氨基的保护基，只要为与上述X⁷不同的氨基保护基即可，特别优选为能用酸除去的基团。具体而言，可举出叔丁氧羰基等。

化合物[9]与化合物[12]的反应可以按照和上述中间体制法b-2中的化合物[9]与化合物[10]的反应相同的方式进行。

从化合物[13]生成化合物[14]的氨基保护基的取代反应可以按照常规方法进行。例如在X⁷为苄基的情况下，可以在适当的溶剂中，在氢、钯催化剂、及氨基保护基的供给体的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出四氢呋喃之类的醚类、乙醇之类的醇类、或它们的混合物等。作为钯催化剂，例如，可举出负载于活性炭上的钯催化剂等。作为氨基保护基的供给体，例如，在X⁸为叔丁氧羰基的情况下，可举出二碳酸二叔丁酯等。

化合物[14]的不对称辅助基团的除去反应可以与上述中间体制法b-2中的化合物[11]的不对称辅助基团的除去反应同样地进行。

从化合物[15]生成化合物[7]的转化反应可以在适当的溶剂中于酸的存在下进行。作为溶剂，可举出甲醇之类的醇类。作为酸，可举出盐酸等。此外，该反应也可以组合甲醇之类的醇类和亚硫酰氯而进行。

中间体制法c

上述合成方法B中使用的化合物[j]中的、R³及R⁴为彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成经芳基或杂芳基取代的含氮脂肪族杂环的基团的通式[20](式[20]中，r及s各自独立地表示1或2的整数，r与s的和为3，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物可以例如按照如下方式进行制造。

使通式[16](式[16]中，X⁹表示氨基保护基，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物与通式[17](式[17]中，X¹⁰表示离去基团，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物进行偶联反应，得到通式[18](式[18]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

使化合物[18]进行接触氢化反应，得到通式[19](式[19]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

将化合物[19]的氨基保护基除去，由此可得到化合物[20]。

作为X⁹表示的氨基保护基，可举出苄基、叔丁氧羰基等。

作为X¹⁰表示的离去基团，可举出卤素原子等。

化合物[16]与化合物[17]的偶联反应可以按照常规方法，在适当的溶剂中，例如在钯催化剂、及碱的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出N,N-二甲基甲酰胺之类的酰胺类、二氧杂环己烷之类的醚类、甲苯之类的芳香族烃类、叔丁醇之类的醇类、或它们的混合物等。作为钯催化剂，例如，可举出[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物等。作为碱，可举出碳酸钠等。

化合物[18]的接触氢化反应可以按照常规方法，在适当的溶剂中，例如在氢气、及钯催化剂的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出乙醇之类的醇类、四氢呋喃之类的醚类、乙酸乙酯之类的酯类、或它们的混合物等。作为钯催化剂，可举出负载于活性炭上的钯催化剂等。

化合物[19]的氨基保护基的除去反应可以按照与上述中间体制法a中的化合物[2]的氨基保护基的除去反应相同的方式进行。

中间体制法d

上述合成方法B中使用的化合物[j]中的通式[24](式[24]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物可以例如按照如下方式进行制造。

使通式[21](式[21]中，X¹¹表示氨基保护基，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物与通式[22](式[22]中，X¹²表示离去基团，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物进行反应，由此，可得到通式[23](式[23]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

将得到的化合物[23]的氨基保护基除去，由此可得到化合物[24]。

作为X¹¹表示的氨基保护基，可举出叔丁氧羰基等。

作为X¹²表示的离去基团，可举出卤素原子(例如氟原子、氯原子)等。

化合物[21]与化合物[22]的反应可以在适当的溶剂中于碱的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出甲苯之类的芳香族烃类、四氢呋喃之类的醚类、或它们的混合物等。作为碱，可举出双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(Potassium Bis(trimethylsily)amide)等。

化合物[23]的氨基保护基的除去反应可以与上述中间体制法a中的化合物[2]的氨基保护基的除去反应同样地实施。

中间体制法e-1

上述合成方法B中使用的化合物[j]中的通式[32](式[32]中，R^e1表示氢原子、卤素原子、烷基、或烷氧基，R^e2表示烷氧基，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物可以例如按照如下方式进行制造。

使通式[25](式[25]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物与通式[26](式[26]中，X¹³及X¹⁴各自独立地表示羧基的保护基，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物进行加成反应，由此制备通式[27](式[27]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

接着，通过对化合物[27]进行还原反应及环化反应，从而制备通式[28](式[28]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

通过对得到的化合物[28]进行还原反应，从而制备通式[29](式[29]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

将得到的化合物[29]转化为通式[30](式[30]中，X¹⁵表示氨基保护基，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

对得到的化合物[30]的羟基进行烷基化，制备通式[31](式[31]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

将化合物[31]的氨基保护基除去，由此可得到化合物[32]。

作为X¹³及X¹⁴表示的羧基保护基，可举出烷基等。具体而言，可举出甲基、乙基等。

作为X¹⁵表示的氨基保护基，可举出叔丁氧羰基等。

化合物[25]与化合物[26]的加成反应可以按照和上述中间体制法b-1中的化合物[3]与化合物[4]的反应相同的方式实施。该反应中，也可以通过添加手性催化剂从而立体选择性地进行加成反应。作为手性催化剂，例如，可举出1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-[(1R,2R)-(-)-2-(二甲基氨基)环己基]硫脲、1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-[(1S,2S)-(-)-2-(二甲基氨基)环己基]硫脲、6’-羟基辛可宁等。

化合物[27]的还原反应及环化反应可以按照与上述中间体制法b-1中的从化合物[5]生成化合物[6]的反应相同的方式实施。

化合物[28]的还原反应可以按照常规方法，在适当的溶剂中于还原剂的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出乙醇之类的醇类、四氢呋喃之类的醚类、或它们的混合物等。作为还原剂，可举出硼氢化钠等。

化合物[29]向化合物[30]的转化反应可以在适当的溶剂中，在烷基化剂、还原剂、及保护基供给体的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类、甲醇之类的醇类、四氢呋喃之类的醚类、甲苯之类的芳香族烃类、或它们的混合物等。作为烷基化剂，例如，可举出三甲基氧鎓四氟硼酸盐等三烷基氧鎓四氟硼酸盐、三氟甲磺酸甲酯等等。作为还原剂，例如，可举出硼氢化钠、硼烷-吡啶络合物等。作为保护基供给体，例如，可举出二碳酸二叔丁酯等。

化合物[30]中的羟基的烷基化反应可以按照常规方法，在适当的溶剂中，例如在碱及烷基化剂的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出N,N-二甲基甲酰胺之类的酰胺类、四氢呋喃之类的醚类、或它们的混合物等。作为碱，例如，可举出氢化钠、氢氧化钠、碳酸钾等。作为烷基化剂，可举出卤代烷(例如，碘甲烷、碘乙烷等)等。

化合物[31]的氨基保护基的除去反应可以与上述中间体制法d中的化合物[23]的氨基保护基的除去反应同样地实施。

中间体制法e-2a

上述合成方法B中使用的化合物[j]中的通式[39a]及[39a’](式[39a]及[39a’]中，R^e3表示氢原子、氰基或烷氧基，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物可以例如按照如下方式进行制造。

使通式[33a](式[33a]中，X¹⁶表示不对称辅助基团，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物与通式[34](式[34]中，X¹⁷为氨基的保护基)表示的化合物进行反应，由此，可得到通式[35a]或[35a’](式[35a]和[35a’]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

对得到的化合物[35a]或[35a’]的氨基保护基进行转化，由此，可得到通式[36a]或[36a’](式[36a]和[36a’]中，X¹⁸表示与X¹⁷不同的氨基保护基，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

通过对得到的化合物[36a]或[36a’]进行还原反应，从而可得到通式[37a]或[37a’](式[37a]和[37a’]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

对得到的化合物[37a]或[37a’]进行转化，由此可得到通式[38a]或[38a’](式[38a]和[38a’]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

然后，对得到的化合物[38a]或[38a’]的氨基保护基进行脱保护，从而可制备式[39a]或[39a’]表示的化合物。

作为X¹⁶表示的不对称辅助基团，可举出手性的4-苄基-2-噁唑烷酮、手性的4-苯基-2-噁唑烷酮、手性的10,2-樟脑磺内酰胺等。

作为X¹⁷表示的氨基保护基，可举出苄基等。

作为X¹⁸表示的氨基保护基，只要为与X¹⁷不同的氨基保护基即可，可优选举出叔丁氧羰基等。

中间体制法e-2中的各反应可以按照如下方式实施。

化合物[33a]与化合物[34]的反应可以按照和上述中间体制法b-3中的化合物[9]与化合物[12]的反应相同的方式进行。

从化合物[35a]生成化合物[36a]、或从化合物[35a’]生成化合物[36a’]的转化反应可以按照与上述中间体制法b-3中的从化合物[13]生成化合物[14]的转化反应相同的方式进行。

化合物[36a]或化合物[36a’]的还原反应可以按照常规方法，在适当的溶剂中于还原剂的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出乙醇之类的醇类、四氢呋喃之类的醚类、水、或它们的混合物等。作为还原剂，可举出硼氢化钠等。

对于从化合物[37a]生成化合物[38a]、或从化合物[37a’]生成化合物[38a’]的转化反应而言，在R^e3为烷氧基的情况下，可以按照与上述中间体制法e-1中记载的从化合物[30]生成化合物[31]的转化反应相同的方式进行。

对于从化合物[37a]生成化合物[38a]、或从化合物[37a’]生成化合物[38a’]的转化反应而言，在R^e3为氰基的情况下，可以在适当的溶剂中，在偶氮二羧酸衍生物、膦衍生物、及氰基供给体的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出四氢呋喃之类的醚类、甲苯之类的芳香族烃类、二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类、或它们的混合物等。作为偶氮二羧酸衍生物，例如，可举出偶氮二羧酸二乙酯等。作为膦衍生物，例如，可举出三苯基膦等。作为氰基供给体，可举出丙酮氰醇(acetonecyanohydrin)等。

对于从化合物[37a]生成化合物[38a]、或从化合物[37a’]生成化合物[38a’]的转化反应而言，在R^e3为氢原子的情况下，可以在适当的溶剂中，在偶氮二羧酸衍生物、膦衍生物、及脱氧化剂的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出四氢呋喃之类的醚类、甲苯之类的芳香族烃类、二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类、或它们的混合物等。作为偶氮二羧酸衍生物，例如，可举出偶氮二羧酸二乙酯等。作为膦衍生物，例如，可举出三苯基膦等。作为脱氧化剂，可举出N’-异亚丙基-2-硝基苯磺酰肼等。

化合物[38a]或化合物[38a’]的氨基保护基的除去反应可以按照与上述中间体制法a中的化合物[2]的氨基保护基的除去反应相同的方式实施。

中间体制法e-2b

上述合成方法B中使用的化合物[j]中的、通式[39b](式[39b]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物及通式[39b’](式[39b’]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物可以从通式[33b](式[33b]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物制造。具体而言，可以与上述中间体制法e-2a中的从化合物[33a]生成化合物[39a]或化合物[39a’]的转化反应同样地通过对化合物[33b]进行处理而实施。在需要选择性地制造化合物[39b]及化合物[39b’]的情况下，选择适合作为化合物[33b]的X⁴的不对称辅助基团即可。此外，也可以在以混合物的形式得到化合物[39b]和化合物[39b’]后，在后续工序之后的任一工序中分离各非对映异构体。该情况下，可利用通常的方法、例如硅胶柱色谱法、液相色谱法等来实施分离。

中间体制法e-3

上述合成方法B中使用的化合物[j]中的通式[42](式[42]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物可以例如按照如下方式进行制造。

将化合物[28](式[28]中，符号具有与上文相同的含义)的羧基保护基除去，由此可得到通式[40](式[40]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

对化合物[40]进行脱碳酸反应，由此可得到通式[41](式[41]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

对化合物[41]进行还原，由此可得到化合物[42]。

从化合物[28]生成化合物[40]的转化反应可以按照与中间体制法b-1中的化合物[8]的羧基保护基的除去反应相同的方式进行。

化合物[40]的脱碳酸反应可以在适当的溶剂中于加热条件下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出甲苯之类的芳香族烃类、N,N-二甲基甲酰胺之类的酰胺类、二甲基亚砜、或它们的混合物等。该反应中，为了促进反应，可添加反应助剂。作为反应助剂，可举出乙酸等。

化合物[41]的还原反应可以按照与中间体制法b-1中的化合物[6]的还原反应相同的方式进行。

中间体制法f

上述合成方法B中使用的化合物[j]中的通式[50](式[50]中，R^f表示卤素原子、氰基、烷氧基，其他符号具有与上文相同的含义)或通式[50’](式[50’]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物可以例如按照如下方式进行制造。

利用硼酸酯(boronic acid ester)供给体对通式[43](式[43]中，X¹⁹表示氨基保护基，X²⁰表示离去基团，X²¹表示羟基保护基，n表示1或2)表示的化合物进行处理，可得到通式[44](式[44]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

使得到的化合物[44]与通式[45](式[45]中，X²²表示离去基团，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物进行偶联反应，由此可得到通式[46](式[46]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

将得到的化合物[46]的羟基保护基除去，由此可得到通式[47](式[47]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

将得到的化合物[47]立体选择性地还原，由此可得到通式[48](式[48]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物、或通式[48’](式[48’]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

通过对得到的化合物[48]或化合物[48’]的羟基进行各种转化，从而可得到通式[49](式[49]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物、或通式[49’](式[49’]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

将得到的化合物[49]或化合物[49’]的氨基保护基除去，由此可得到化合物[50]或化合物[50’]。

作为X¹⁹表示的氨基保护基，可举出叔丁氧羰基等。

作为X²⁰表示的离去基团，可举出三氟甲基磺酰基氧基等。

作为X²¹表示的羟基保护基，可举出叔丁基二甲基甲硅烷基等三烷基甲硅烷基。

作为X²²表示的离去基团，可举出卤素原子、三氟甲基磺酰基氧基等。

化合物[43]向化合物[44]的转化反应可以通过下述方式进行：在适当的溶剂中，在钯催化剂、碱、及配位体的存在下，使化合物[43]与硼酸酯供给体进行反应。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出1,4-二氧杂环己烷之类的醚类、N,N-二甲基甲酰胺之类的酰胺类、甲苯之类的芳香族烃类、叔丁醇之类的醇类、或它们的混合物等。作为钯催化剂，可举出[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物等。作为配位体，可举出1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁等。作为碱，可举出乙酸钾等。作为硼酸酯供给体，可举出双(频哪醇合)二硼烷(bis(pinacolato)diborane)等。

化合物[44]与化合物[45]的偶联反应可以按照和上述中间体制法c中的化合物[16]与化合物[17]的偶联反应相同的方式实施。

关于化合物[46]的羟基保护基的除去，可以根据要被除去的保护基的种类，按照常规方法，在适当的溶剂中，例如在脱保护剂的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出四氢呋喃之类的醚类、二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类、甲醇之类的醇类、或它们的混合物等。作为脱保护剂，可举出四正丁基氟化铵等。

化合物[47]的立体选择性的还原反应可以按照常规方法，在适当的溶剂中，在氢气、及催化剂的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出甲苯之类的芳香族烃类、二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类、甲醇之类的醇类、四氢呋喃之类的醚类、乙酸乙酯之类的酯类、或它们的混合物等。作为催化剂，例如，为了得到化合物[48]之类的顺式体(例如，(2R,4S)体、(2S,4R)体)，可使用负载于活性炭上的钯催化剂等，为了得到化合物[48’]之类的反式体(例如，(2S,4S)体、(2R,4R)体)，可使用克拉布特利催化剂(Crabtree’s catalyst)等。

对于从化合物[48]生成化合物[49]、或从化合物[48’]生成化合物[49’]的转化反应而言，在R^f为氰基或烷氧基的情况下，可以按照与上述中间体制法e-2中记载的从化合物[37]生成化合物[38]、或从化合物[37’]生成化合物[38’]的转化反应相同的方式实施。

对于从化合物[48]生成化合物[49]、或从化合物[48’]生成化合物[49’]的转化反应而言，在R^f为氟原子的情况下，可以通过在适当的溶剂中使其与氟化剂反应而进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，可举出二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类等。作为氟化剂，可以使用例如二乙氨基三氟化硫((diethylamino)sulfur trifluoride)等。

化合物[49]或化合物[49’]的氨基保护基的除去反应可以按照与上述中间体制法a中的化合物[2]的氨基保护基的除去反应相同的方式进行。

需要说明的是，在以混合物的形式得到了化合物[48]和化合物[48’]的情况下，在该工序中或在该工序之后进行分离即可。分离可利用通常的方法、例如硅胶柱色谱法、液相色谱法等来实施。

中间体制法g

上述合成方法B中使用的化合物[j]中的通式[55](式[55]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物可以例如按照如下方式进行制造。

将通式[51](式[51]中，X²³表示氨基保护基)表示的化合物碘化，从而可得到通式[52](式[52]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

使得到的化合物[52]与通式[53](式[53]中，X²⁴表示离去基团，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物进行偶联反应，由此可得到通式[54](式[54]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

将化合物[54]的氨基保护基除去，由此可得到化合物[55]。

作为X²³表示的氨基保护基，可举出叔丁氧羰基等。

作为X²⁴表示的离去基团，可举出卤素原子(例如，溴原子等)等。

从化合物[51]生成化合物[52]的碘化反应可以在适当的溶剂中于碘的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出甲苯之类的芳香族烃类、四氢呋喃之类的醚类、二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类、或它们的混合物等。该反应中，为了促进反应，可添加反应助剂。作为反应助剂，可举出三苯基膦、咪唑等。

化合物[52]与化合物[53]的偶联反应可以按照常规方法，在适当的溶剂中，例如在锌试剂及钯催化剂的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出二甲基乙酰胺之类的酰胺类、甲苯之类的芳香族烃类、四氢呋喃之类的醚类、或它们的混合物等。作为锌试剂，可举出锌粉、氯化锌(II)等。作为钯催化剂，可举出[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物等。该反应中，为了促进反应，可添加反应助剂。作为反应助剂，可举出碘化铜等。

化合物[54]的氨基保护基的除去反应可以按照与上述中间体制法a中的化合物[2]的氨基保护基的除去反应相同的方式实施。

中间体制法h

上述合成方法B中使用的化合物[j]中的通式[59](式[59]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物可以例如按照如下方式进行制造。

使通式[56](式[56]中，X²⁵表示氨基保护基)表示的化合物与通式[57](式[57]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物进行取代反应，由此可得到通式[58](式[58]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

将化合物[58]的氨基保护基除去，由此可得到化合物[59]。

作为X²⁵表示的氨基保护基，可举出叔丁氧羰基等。

化合物[56]与化合物[57]的取代反应可以按照常规方法，在适当的溶剂中于碱的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出N-甲基吡咯烷酮之类的酰胺类、乙腈之类的腈类、1,4-二氧杂环己烷之类的醚类、二甲基亚砜、或它们的混合物等。作为碱，可举出碳酸钾等。

化合物[58]的氨基保护基的除去反应可以按照与上述中间体制法a中的化合物[2]的氨基保护基的除去反应相同的方式实施。

中间体制法i

上述合成方法B中使用的化合物[j]中的R³为被可经取代的芳基取代的烷基或被可经取代的杂芳基取代的烷基、R⁴为氢原子或烷基的通式[63](式[63]中，Rⁱ表示可经取代的芳基或可经取代的杂芳基，t表示1～3的整数)表示的化合物可以例如按照如下方式进行制造。

使通式[60](式[60]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物与通式[61](式[61]中，X²⁶表示氨基保护基或氢，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物进行还原性氨基化反应，由此可得到通式[62](式[62]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

接下来，必要时可通过将化合物[62]的氨基保护基除去从而得到化合物[63]。

作为X²⁶表示的氨基保护基，可举出苄基等。

化合物[60]与化合物[61]的还原性氨基化反应可以按照和上述合成方法A-1中的化合物[a]与化合物[b]或化合物[c]的还原性氨基化反应相同的方式进行。

化合物[62]的氨基保护基的除去反应可以按照与上述中间体制法a中的化合物[2]的氨基保护基的除去反应相同的方式进行。

中间体制法j

上述合成方法B中使用的化合物[j]中的通式[69](式[69]中，R^j表示可被取代的烷氧基，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物可以例如按照如下方式进行制造。

使通式[64](式[64]中，X²⁷表示离去基团，X²⁸表示羟基保护基，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物与通式[65](式[65]中，X²⁹表示氨基保护基)表示的化合物进行反应，得到通式[66](式[66]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

对化合物[66]进行转化，由此可得到通式[67](式[67]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

对化合物[67]的羟基进行烷基化，由此可得到通式[68](式[68]中，R^j表示可被取代的烷氧基，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

将化合物[68]的氨基保护基除去，由此可得到化合物[69]。

作为X²⁷表示的离去基团，可举出卤素原子等。

作为X²⁸表示的羟基保护基，优选为苄基。

作为X²⁹表示的氨基保护基，可举出叔丁氧羰基、苄基等。

化合物[64]与化合物[65]的反应可以在适当的溶剂中于金属化试剂的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出四氢呋喃之类的醚类、己烷之类的脂肪族烃、或它们的混合物等。作为金属化试剂，可举出正丁基锂等。

从化合物[66]生成化合物[67]的转化反应可以在适当的溶剂中，在三烷基硅烷、酸、氢、及钯催化剂的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类、甲苯之类的芳香族烃类、或它们的混合物等。作为三烷基硅烷，可举出三乙基硅烷等。作为酸，可举出三氟乙酸等。作为钯催化剂，例如，可举出负载于活性炭上的钯催化剂等。

化合物[67]中的羟基的烷基化反应可以按照与上述中间体制法e-1中的化合物[30]的烷基化反应相同的方式进行。

化合物[68]的氨基保护基的除去反应可以按照与上述中间体制法a中的化合物[2]的氨基保护基的除去反应相同的方式进行。

中间体制法k

上述合成方法B中使用的化合物[j]中的通式[72](式[72]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物可以例如按照如下方式进行制造。

使通式[70](式[70]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物与化合物[12](式[12]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物进行反应，由此可得到通式[71](式[71]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

将化合物[71]的氨基保护基除去，由此可得到化合物[72]。

化合物[70]与化合物[12]的反应可以在适当的溶剂中于酸的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类、甲苯之类的芳香族烃类、乙腈之类的腈类、四氢呋喃之类的醚类、或它们的混合物等。作为酸，例如，可举出三氟乙酸等。

化合物[72]的氨基保护基的除去反应可以按照与上述中间体制法a中的化合物[2]的氨基保护基的除去反应相同的方式进行。

中间体制法l

上述合成方法B中使用的化合物[j]中的通式[77](式[77]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物例如也可以按照如下方式进行制造。

对通式[73](式[73]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物的内酰胺基进行保护，由此可得到通式[74](式[74]中，X³⁰表示内酰胺基的保护基，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

将化合物[74]氟化，由此可得到通式[75](式[75]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

将化合物[75]的内酰胺基的保护基除去，由此可得到通式[76](式[76]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

通过对化合物[76]进行还原反应，从而可得到化合物[77]。

作为X³⁰表示的内酰胺基的保护基，可举出叔丁氧羰基等。

化合物[73]的内酰胺基的保护基的导入反应可以按照常规方法，在适当的溶剂中于内酰胺基的保护基供给体的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出乙腈之类的腈类、二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类、甲苯之类的芳香族烃类、四氢呋喃之类的醚类、或它们的混合物等。作为保护基供给体，可举出二碳酸二叔丁酯等。该反应中，为了促进反应，可添加反应助剂。作为反应助剂，可举出4-二甲基氨基吡啶等。

化合物[74]的氟化反应可以按照常规方法，在适当的溶剂中，例如在氟化剂及碱的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出四氢呋喃之类的醚类、二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类、或它们的混合物等。作为氟化剂，可举出N-氟苯磺酰亚胺等。作为碱，可举出双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等。

化合物[75]的氨基保护基的除去反应可以按照与上述中间体制法a中的化合物[2]的氨基保护基的除去反应相同的方式进行。

化合物[76]的还原反应可以按照与中间体制法b-1中的化合物[6]的还原反应相同的方式进行。

中间体制法m

上述合成方法B中使用的化合物[j]中的通式[81](式[81]中，R^m1及R^m2各自独立地表示烷基或烷氧基烷基)表示的化合物例如也可以按照如下方式进行制造。

使通式[25](式[25]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物与通式[78](式[78]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物进行加成反应，由此可得到通式[79](式[79]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

对化合物[79]进行还原反应及环化反应，由此可得到通式[80](式[80]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

通过对得到的化合物[80]进行还原反应，从而可得到通式[81](式[81]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

化合物[25]与化合物[78]的加成反应可以按照常规方法，在适当的溶剂中，例如在烷基化剂及碱的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出四氢呋喃之类的醚类、己烷之类的脂肪族烃类、或它们的混合物等。作为烷基化剂，可举出异丁酸乙酯等。作为碱，可举出二异丙基氨基锂等。

化合物[79]的还原反应及环化反应可以按照与上述中间体制法b-1中的化合物[5]的环化反应相同的方式实施。

化合物[80]的还原反应可以按照与上述中间体制法b-1中的化合物[6]的还原反应相同的方式实施。

中间体制法n

上述合成方法B中使用的化合物[i]例如也可以按照如下方式进行制造。

使化合物[82](式[82]中，符号具有与上文相同的含义)与通式[10](式[10]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物进行反应，从而可得到通式[8](式[8]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

将得到的化合物[8]的羧基保护基除去，由此可得到化合物[i]。

化合物[82]与化合物[10]的反应可以按照和上述中间体制法b-2中的化合物[9]与化合物[10]的反应相同的方式进行。

从化合物[8]生成化合物[i]的羧基保护基的除去反应可以按照与上述中间体制法b-1中的从化合物[8]生成化合物[i]的反应相同的方式进行。

中间体制法o

上述合成方法B中使用的化合物[j]中的通式[88](式[88]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物可以例如按照如下方式进行制造。

使通式[64](式[64]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物与通式[83](式[83]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物进行偶联反应，由此可得到通式[84](式[84]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

将得到的化合物[84]的羟基保护基除去，由此可得到通式[85](式[85]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

将得到的化合物[85]的羟基转化为离去基团(例如，三氟甲磺酰基氧基)，由此可得到通式[86](式[86]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

使得到的化合物[86]与所期望的硼酸化合物或其酯反应，由此可得到通式[87](式[87]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

将得到的化合物[87]的氨基保护基除去，由此可得到化合物[88](式[88]中，符号具有与上文相同的含义)。

化合物[64]与化合物[83]的偶联反应可以按照与上述合成方法A-3中的从化合物[a]生成化合物[Ic]的反应相同的方式进行。

从化合物[84]生成化合物[85]的转化反应例如可以按照常规方法，在适当的溶剂中，在氢、及钯催化剂的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出四氢呋喃之类的醚类、甲醇之类的醇类、乙酸乙酯之类的酯类、或它们的混合物等。作为钯催化剂，例如，可举出负载于活性炭上的钯催化剂等。

从化合物[85]生成化合物[86]的转化反应可以通过下述方式进行：按照常规方法，例如，在适当的溶剂中，在碱的存在下，使化合物[85]与酸酐反应。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出四氢呋喃之类的醚类、二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类、乙腈之类的腈类、甲苯之类的芳香族烃类、或它们的混合物等。作为碱，例如，可举出二异丙基乙胺之类的胺类、碳酸钾之类的碱金属碳酸盐类等。作为酸酐，例如，可举出三氟甲磺酸酐等。

从化合物[86]向化合物[87]转化的工序可以通过下述方式进行：按照常规方法，例如，在适当的溶剂中，在钯催化剂、及碱的存在下，使化合物[86]与所期望的硼酸化合物或其酯反应。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出1,4-二氧杂环己烷之类的醚类、N,N-二甲基甲酰胺之类的酰胺类、甲苯之类的芳香族烃类、叔丁醇之类的醇类、或它们的混合物等。作为钯催化剂，可举出[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物等。作为碱，可举出碳酸钠、乙酸钾等。

化合物[87]的氨基保护基的除去反应可以按照与上述中间体制法a中的化合物[2]的氨基保护基的除去反应相同的方式进行。

中间体制法p

上述合成方法B中使用的化合物[j]中的通式[94](式[94]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物可以例如按照如下方式进行制造。

使通式[89](式[89]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物与通式[90](式[90]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物进行偶联反应，由此可得到通式[91](式[91]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

对得到的化合物[91]进行卤化，由此可得到通式[92](式[92]中，X³¹表示卤素原子，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

使得到的化合物[92]与所期望的硼酸化合物或其酯反应，由此可得到通式[93](式[93]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

将得到的化合物[93]的氨基保护基除去，由此可得到化合物[94](式[94]中，符号具有与上文相同的含义)。

化合物[89]与化合物[90]的偶联反应可以按照与上述合成方法A-3中的从化合物[a]生成化合物[Ic]的反应相同的方式进行。

从化合物[91]生成化合物[92]的卤化反应可按照常规方法在适当的溶剂中与卤化剂反应而进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出四氢呋喃之类的醚类、甲醇之类的醇类、氯仿之类的脂肪族卤代烃类、或它们的混合物等。作为卤化剂，例如，可举出N-溴代琥珀酰亚胺等。

使化合物[92]与所期望的硼酸化合物或其酯反应而转化为化合物[93]的反应可以按照与上述中间体制法o中的从化合物[86]生成化合物[87]的反应相同的方式进行。

化合物[93]的氨基保护基的除去反应可以按照与上述中间体制法a中的化合物[2]的氨基保护基的除去反应相同的方式进行。

中间体制法q

上述合成方法B中使用的化合物[j]中的通式[101](式[101]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物可以例如按照如下方式进行制造。

使通式[95](式[95]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物与通式[64](式[64]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物进行反应，由此可得到通式[96](式[96]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

对得到的化合物[96]的羟基进行转化，由此可得到通式[97](式[97]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

将得到的化合物[97]的羟基保护基除去，由此可得到通式[98](式[98]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

将得到的化合物[98]的羟基转化为离去基团，由此可得到通式[99](式[99]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

使得到的化合物[99]与所期望的硼酸化合物或其酯反应，由此可得到通式[100](式[100]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

将得到的化合物[100]的氨基保护基除去，由此可得到化合物[101](式[101]中，符号具有与上文相同的含义)。

化合物[95]与化合物[64]的反应可以在适当的溶剂中于金属化试剂的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出四氢呋喃之类的醚类、己烷之类的脂肪族烃、或它们的混合物等。作为金属化试剂，可举出异丙基溴化镁等。该反应中，为了促进反应，可添加反应助剂。作为反应助剂，可举出碘化铜等。

从化合物[96]生成化合物[97]的转化反应可以按照与上述中间体制法e-1中记载的从化合物[30]生成化合物[31]的转化反应相同的方式进行。

化合物[97]向化合物[98]的转化反应可以按照与上述中间体制法o中的从化合物[84]向化合物[85]的反应相同的方式进行。

化合物[98]向化合物[99]的转化反应可以按照与上述中间体制法o中的从化合物[85]向化合物[86]的反应相同的方式进行。

化合物[99]向化合物[100]的转化反应可以按照与上述中间体制法o中的从化合物[86]向化合物[87]的反应相同的方式进行。

化合物[100]的氨基保护基的除去反应可以按照与上述中间体制法a中的化合物[2]的氨基保护基的除去反应相同的方式进行。

中间体制法r

实施例340的原料可以例如按照上述路线(scheme)、以如下方式进行制造。

通过对通式[102](式[102]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物进行还原反应，从而可得到通式[103](式[103]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

对得到的化合物[103]进行转化，由此可得到通式[104](式[104]中，X^r1表示离去基团，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

对得到的化合物[104]进行转化，由此可得到通式[105](式[105]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

通过对得到的化合物[105]进行还原反应，从而可得到通式[106](式[106]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

将得到的化合物[106]的氨基保护基除去，由此可得到化合物[107](式[107]中，符号具有与上文相同的含义)。

作为X^r1表示的离去基团，可举出甲基磺酰基氧基等。

化合物[102]的还原反应可以按照常规方法在适当的溶剂中与还原剂反应而进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出四氢呋喃之类的醚类、甲醇之类的醇类、水、或它们的混合物等。作为还原剂，例如，可举出硼氢化钠等。

从化合物[103]生成化合物[104]的转化反应可以在适当的溶剂中于磺酰化剂及碱的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出四氢呋喃之类的醚类、乙腈之类的腈类、二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类、或它们的混合物等。作为磺酰化剂，例如，可举出甲烷磺酰氯等。作为碱，可举出二异丙基乙胺等。

化合物[104]向化合物[105]的转化反应可以通过在适当的溶剂中、于碱的存在下进行加热而进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，可举出四氢呋喃之类的醚类、乙腈之类的腈类、二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类、甲苯之类的芳香族烃类、或它们的混合物等。作为碱，可举出1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等。

化合物[105]的接触氢化反应可以按照与上述中间体制法c中的化合物[18]的接触氢化反应相同的方式进行。

化合物[106]的氨基保护基的除去反应可以按照与上述中间体制法a中的化合物[2]的氨基保护基的除去反应相同的方式进行。

中间体制法s

上述中间体制法f中，通式[43](式[43]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物可以例如按照如下方式进行制造。

通过对通式[108](式[108]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物进行还原反应，从而可得到通式[109](式[109]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

对得到的化合物[109]进行转化，由此可得到通式[110](式[110]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

对得到的化合物[110]进行氧化反应，由此可得到通式[111](式[111]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

对得到的化合物[111]进行转化，由此可得到通式[43](式[43]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

化合物[108]的还原反应可以按照常规方法，在适当的溶剂中于还原剂的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出四氢呋喃之类的醚类、甲醇之类的醇类、或它们的混合物等。作为还原剂，例如，可举出硼氢化钠、硼氢化锂等。

从化合物[109]生成化合物[110]的转化反应可以根据保护基的种类，利用常用的方法实施。例如，向具有三烷基甲硅烷基作为X²¹的化合物的转化可以在适当的溶剂中、于甲硅烷基化剂及碱的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类、乙腈之类的腈类、N,N-二甲基甲酰胺之类的酰胺类、四氢呋喃之类的醚类、或它们的混合物等。作为甲硅烷基化剂，例如，可举出叔丁基二甲基氯硅烷。

化合物[110]的氧化反应可以按照常规方法，在适当的溶剂中、于自由基反应剂及氧化剂的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出二氯甲烷之类的脂肪族卤代烃类、乙腈之类的腈类、水、或它们的混合物等。作为自由基反应剂，例如，可举出2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl)等。作为氧化剂，例如，可举出三氯异氰脲酸、间氯苯甲酸等。

从化合物[111]生成化合物[43]的转化反应可以在适当的溶剂中、于磺酰化剂及碱的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出四氢呋喃之类的醚类、甲苯之类的芳香族烃类、或它们的混合物等。作为磺酰化剂，例如，可举出N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)等。作为碱，可举出双(三甲基甲硅烷基)氨基钠等。

中间体制法t

上述中间体制法s中，通式[109]表示的化合物中的通式[114](式[114]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物可以例如按照如下方式进行制造。

通过对通式[112](式[112]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物进行还原反应，从而可得到通式[113](式[113]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

对得到的化合物[113]的氨基保护基进行转化，由此可得到通式[114](式[114]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

化合物[112]的还原反应可以按照常规方法，在适当的溶剂中于还原剂的存在下进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出四氢呋喃之类的醚类、甲醇之类的醇类、或它们的混合物等。作为还原剂，例如，可举出硼氢化钠、硼氢化锂等。

从化合物[113]生成化合物[114]的转化反应可以按照与上述中间体制法b-3中的从化合物[13]生成化合物[14]的转化反应相同的方式进行。

中间体制法u

上述中间体制法g的[53]表示的化合物中的通式[116](式[116]中，X^24a表示卤素原子，R^u1及R^u2中，R^u1为可被取代的烷基，R^u2为氢原子或烷基，或者，R^u1及R^u2彼此于末端键合并与它们所键合的氮原子一同形成可被取代的含氮脂肪族杂环，其他符号具有与上文相同的含义)表示的化合物可以例如按照如下方式进行制造。

对通式[115](式[115]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物进行卤化，由此可得到通式[116](式[116]中，符号具有与上文相同的含义)表示的化合物。

化合物[115]的卤化反应可以按照常规方法在适当的溶剂中与卤化剂反应而进行。作为溶剂，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，例如，可举出四氢呋喃之类的醚类、甲醇之类的醇类、氯仿之类的脂肪族卤代烃类、或它们的混合物等。作为卤化剂，例如，可举出N-溴代琥珀酰亚胺等。

对于上述方法中的原料化合物，可以与已知方法及/或后述实施例中记载的方法同样地操作从而制造。

需要说明的是，保护基向官能团中的导入及官能团保护基的除去可以参照已知的方法(有机合成中的保护基(PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS)(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts著)等)实施。

此外，对于通过上述方法制造的本发明化合物及中间体化合物而言，可以进一步利用后述实施例中记载的方法及/或已知方法或它们的组合而结构转化为其他目标化合物或中间体。具体可举出以下的方法。

(1)从烷氧基羰基等向羧基的转化

可通过下述方式转化为相应的羧基：利用氢氧化钠、氢氧化钾之类的碱金属氢氧化物类碱对烷氧基羰基进行水解；在苄基氧基羰基的情况下，在氢气氛下用钯碳进行处理从而进行氢化分解；或者，在叔丁氧羰基的情况下，利用盐酸、三氟乙酸之类的酸进行处理。

(2)从羧基向氨基甲酰基的转化

可通过下述方式转化为相应的氨基甲酰基：在缩合剂的存在下使羧基或其盐与胺反应；或者，将羧基或其盐转化为酰卤后，使其与胺反应；等。

(3)从氰基向四唑基的转化

针对氰基，使三丁基叠氮化锡进行反应，由此可以转化为相应的四唑基。

(4)从氰基向噁二唑基的转化

针对氰基，例如，在碱的存在下使羟胺盐酸盐进行反应，使1,1’-羰基二咪唑进行反应，由此可以转化为相应的噁二唑基。

(5)从氨基向氨基甲酰基氨基的转化

针对氨基，使其与所期望的异氰酸酯反应，或者使其与所期望的氨基甲酰卤反应，由此可以转化为相应的氨基甲酰基氨基。

(6)从氨基向磺酰基氨基的转化

针对氨基，使所期望的磺酰卤进行反应，由此可以转化为相应的磺酰基氨基。

(7)从氨基向氨基磺酰基氨基的转化

针对氨基，使所期望的氨基磺酰卤进行反应，由此可以转化为相应的氨基磺酰基氨基。

(8)从羟基向卤素原子的转化

针对羟基，例如，使其与二乙氨基三氟化硫之类的氟化剂、亚硫酰氯之类的氯化剂等进行反应，由此可以转化为相应的卤素原子。

(9)从羟基向氰基的转化

针对羟基，例如，使其与丙酮氰醇反应，由此可以转化为相应的氰基。

(10)从羟基向烷氧基的转化

针对羟基，在碱的存在下使所期望的烷基化剂进行反应，由此可以转化为相应的烷氧基。或者，也可以通过在偶氮二羧酸二乙酯的存在下，使所期望的醇进行反应从而转化为相应的烷氧基。

(11)从羟基向芳基的转化

利用常规方法将羟基转化为离去基团(三氟甲基磺酰基氧基等)，并与所期望的芳基卤化物等进行偶联，由此可以转化为相应的芳基。

(12)从甲酰基向羟基甲基的转化

利用硼氢化钠等对甲酰基进行还原，由此可以转化为羟基甲基。

(13)从卤素原子向环烷基的转化

针对具有卤素原子的化合物，例如，使其与环烷基硼酸等进行偶联，或者在与环烯基硼酸酯等偶联后利用氢及钯碳等进行还原，由此可以转化为相应的环烷基。或者，可以通过使烷基锂等进行反应，并使其与相应的环烷酮等反应后，在酸的存在下利用三烷基硅烷等对生成的羟基进行还原，从而转化为相应的环烷基。

(14)从羰基向氨基的转化

针对羰基，在还原剂的存在下使所期望的胺进行反应，由此可以转化为氨基。

(15)从卤素原子向烷基的转化

针对具有卤素原子的化合物，例如，使其与烷基硼酸衍生物等进行偶联，或者在与链烯基硼酸衍生物等偶联后利用氢及钯碳等进行还原，由此可以转化为相应的烷基。或者，可以通过使烷基锂等进行反应，并使其与相应的烷酮(alkanone)等反应后，在酸的存在下利用三烷基硅烷等对生成的羟基进行还原，从而转化为相应的烷基。

(16)从甲酰基向二卤代烷的转化

针对甲酰基，例如，使其与双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫之类的氟化剂进行反应，由此可以转化为相应的二卤代烷。

(17)从硫醚基向磺酰基的转化

针对硫醚基，使例如Oxone这样的氧化剂进行反应，由此可以转化为相应的磺酰基。

(18)从羟基甲基向羧基的转化

针对羟基烷基，使氧化剂进行反应，由此可以转化为相应的羧基。

(19)从羟基向环烷基的转化

将羟基转化为离去基团(三氟甲基磺酰基氧基等)，使其与环烯基硼酸衍生物等偶联后，利用氢及钯碳等对链烯基进行还原，由此可以转化为相应的环烷基。

(20)从氨基甲酰基向氰基的转化

针对氨基甲酰基，使其与例如三聚氯氰等脱水剂进行反应，由此可以转化为相应的氰基。

(21)从烷氧基羰基炔基向3-羟基异噁唑基的转化

针对烷氧基羰基炔基，在碱的存在下使羟胺盐酸盐进行反应，由此可以转化为相应的3-羟基异噁唑基。

(22)从羰基向羟基的转化

利用硼氢化钠等对羰基进行还原，由此可以转化为羟基。

(23)从羧基向羟基甲基的转化

利用氯甲酸异丁酯等将羧基活化后，利用硼氢化钠等进行还原，由此可以转化为羟基甲基。或者，利用氢化铝锂等进行还原，由此可以转化为羟基甲基。

(24)从亚链烯基向亚烷基的转化

利用氢及钯碳等对亚链烯基进行还原，由此可以转化为相应的亚烷基。

(25)从氰基向甲酰基的转化

针对氰基，例如，使其与二异丁基氢化铝之类的还原剂反应，由此可以转化为相应的甲酰基。

(26)从缩醛向烷氧基的转化

针对缩醛，例如，在三氟甲磺酸三甲基硅酯的存在下使硼烷进行反应，由此可以转化为相应的烷氧基。

(27)从卤素原子向链烯基的转化

针对具有卤素原子的化合物，例如，使其与链烯基羧酸衍生物、链烯基硼酸衍生物等具有链烯基的化合物进行偶联，由此可以转化为相应的链烯基。

(28)从卤素原子向芳基的转化

针对具有卤素原子的化合物，例如，使其与芳基硼酸等进行偶联，由此可以转化为相应的芳基。

(29)从甲酰基向烷氧基羰基链烯基的转化

针对甲酰基，使其与所期望的(烷氧基羰基亚甲基)三苯基正膦进行反应，或者使其与所期望的膦酰基乙酸三烷基酯进行反应，由此可以转化为相应的烷氧基羰基链烯基。

如上所述地制造的本发明的化合物或其原料化合物是保持其游离形态或以其盐的形式而被分离、纯化的。盐可通过实施通常所采用的制盐处理而制造。分离纯化可应用萃取、浓缩、结晶化、过滤、重结晶、各种色谱法等通常的化学操作而实施。

在本发明的化合物或其药理学上可容许的盐以基于不对称碳的光学异构体的形式存在的情况下，可以利用通常的光学拆分手段(例如，分步结晶法、使用手性柱的拆分法)分离成单个的光学异构体。此外，也可以使用光学纯的起始物质来合成光学异构体。此外，也可以通过利用不对称辅助基团、不对称催化剂来立体选择性地进行各反应从而合成光学异构体。

实施例

实施例1

向化合物1(142mg)及化合物2(26μL)的二氯甲烷溶液(2mL)中加入乙酸(20μL)，于室温搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(74mg)并搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液和水并进行搅拌后，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80:20～50:50)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯3(154mg)。MS(ESI)：m/z 690[M+H]+

实施例2

向化合物1(80mg)及化合物2(528μL)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入乙酸(76μL)及三乙酰氧基硼氢化钠(336mg)，在加热回流下搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液和水并进行搅拌后，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～70:30)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-环丙基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯3(29mg)。MS(APCI)：m/z 646[M+H]+

实施例3

在氮气氛下，于80℃将化合物1(150mg)、溴乙酸叔丁酯(44μL)、二异丙基乙胺(66μL)及碘化钠(19mg)的乙腈(2mL)混悬液搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，加入水并进行搅拌后，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝85:25～60:40)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯2(159mg)。MS(ESI)：m/z 720[M+H]+

实施例4

于80℃将化合物1(150mg)、丙烯酸叔丁酯(44μL)及三乙胺(53μL)的乙醇(2mL)混合液搅拌16小时。补加丙烯酸叔丁酯(88μL)及三乙胺(106μL)，进一步搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，加入水并进行搅拌后，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～60:40)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯2(89mg)。MS(ESI)：m/z 734[M+H]+

实施例5

在氮气氛下，于110℃将化合物1(100mg)、化合物2(31mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(15mg)、(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(20mg)及叔丁醇钠(46mg)的甲苯混合液(2mL)搅拌21小时。补加化合物2(21mg)，进一步搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，加入水并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝40:60～0:100)对残余物进行纯化，得到淡橙色粉体形态的1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸甲酯3(36mg)。MS(APCI)：m/z 714[M+H]+

实施例6

(1)在氮气氛下，将化合物1(100mg)、化合物2(73mg)及二异丙基乙胺(197μL)的四氢呋喃(2mL)溶液加热回流4小时。对反应液进行减压浓缩，利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80:20～50:50)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物3(107mg)。MS(APCI)：m/z 358[M+H]+

(2)于室温向化合物3(106mg)的乙醇(2mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、297μL)，于70℃搅拌6小时。加入盐酸水溶液(2mol/L、297μL)后，对反应液进行减压浓缩，以包含氯化钠的无色粉体(138mg)的形式得到化合物4。MS(APCI)：m/z 344[M+H]+

(3)将化合物4(65mg)、化合物5(50mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(55mg)及1-羟基-7-氮杂苯并三唑(39mg)加入至N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，于室温搅拌13小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯并进行搅拌后，分离有机层。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝70:30～40:60)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的1-{5-氟-2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]苯基}哌啶-4-甲酸甲酯6(64mg)。MS(APCI)：m/z 676[M+H]+

实施例7

(1)向化合物1(300mg)的氯仿混合物中加入氢氧化钠水溶液(1mol/L、1.03mL)及水并进行搅拌后，用氯仿进行萃取。将得到的有机层干燥并进行减压浓缩。在氮气氛下，于100℃将残余物、化合物2(333mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(95mg)、(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(129mg)及叔丁醇钠(299mg)的甲苯混合物(4mL)搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，用水进行稀释，加入盐酸水溶液(1mol/L)而进行中和，进行过滤。用氯仿对滤液进行洗涤，对得到的水层进行减压浓缩，由此以包含氯化钠等的粗产物(344mg)的形式得到化合物3。

(2)将化合物3(68mg)、化合物4(68mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(49mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(35mg)及三乙胺(53μL)加入至N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯并进行搅拌后，分离有机层。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝70:30～40:60)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸甲酯5(28mg)。MS(APCI)：m/z 714[M+H]+

实施例8

在冰冷却下向化合物1(90mg)及二异丙基乙胺(40μL)的二氯甲烷(2mL)溶液中滴加甲基氨基甲酰氯(17mg)的二氯甲烷(1mL)混悬液后，于室温搅拌1小时。补加四氢呋喃(1mL)、乙腈(1mL)、甲基氨基甲酰氯(51mg)及二异丙基乙胺(120μL)，进一步搅拌2小时。向反应混合物中加入水并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝40:60～0:100)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-氨基甲酰基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯2(77mg)。MS(ESI)：m/z 649[M+H]+

实施例9

在搅拌下向化合物1(200mg)及三乙胺(157μL)的二氯甲烷溶液(8mL)中加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(894μL)后，于室温搅拌17小时。向反应混合物中加入饱和碳酸钠水溶液(5mL)及水(80mL)并进行搅拌后，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝99:1～90:10)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯2(192mg)。MS(ESI)：m/z 663[M+H]+

实施例10

将化合物1(116mg)、化合物2(120mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(85.5mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(60.7mg)及三乙胺(109.7μL)加入至N,N-二甲基甲酰胺(2.4mL)中，于室温搅拌5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯并进行搅拌后，分离有机层。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～90:10)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-叔丁基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯3(181mg)。MS(ESI)：m/z 662[M+H]+

实施例11

于室温向化合物1(181mg)的乙醇溶液(2mL)中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、1.09mL)，搅拌12小时。向反应混合物中加入盐酸水溶液(2mol/L、1.09mL)，进行减压浓缩。利用二醇基硅胶柱色谱法(SHOKO SCIENTIFIC Purif-Pack(注册商标)球形硅胶30g)(氯仿：甲醇＝100:0～95:5)对残余物进行纯化。向得到的化合物的二氯甲烷溶液(1mL)中加入盐酸-1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、254μL)，在减压下蒸馏除去溶剂。用二异丙基醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-叔丁基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸二盐酸盐2(134mg)。MS(APCI)：m/z 634[M+H]+

实施例12～39

针对相应的原料化合物，与上述实施例1同样地进行处理，接着与实施例11同样地进行处理，由此得到下述表1中记载的化合物。

[表1]

表1

实施例40

针对相应的原料化合物，与上述实施例2同样地进行处理，接着与实施例11同样地进行处理，由此得到下述表2中记载的化合物。

[表2]

表2

实施例41

(1)与实施例1同样地对化合物1(150mg)及化合物2(45mg)进行处理，由此得到无色粉体形态的化合物3(180mg)。MS(APCI)m/z 762[M+H]+

(2)于室温向化合物3(180mg)的四氢呋喃溶液(1.2mL)中滴加盐酸水溶液(2mol/L、1.2mL)后，搅拌15小时。在冰冷却下滴加氢氧化钠水溶液(2mol/L、2.4mL)后，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入盐酸水溶液(2mol/L、1.2mL)，进行减压浓缩。将残余物混悬于氯仿中并进行过滤，利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～85:15)对滤液进行纯化。向得到的化合物的1,4-二氧杂环己烷溶液(1mL)中加入盐酸-1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、71μL)，将溶剂减压浓缩。用二异丙基醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氧代环己基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸二盐酸盐4(81mg)。MS(ESI)：m/z 704[M+H]+

实施例42～46

针对相应的原料化合物，与上述实施例3同样地进行处理，接着与实施例11同样地进行处理，由此得到下述表3中记载的化合物。

[表3]

表3

实施例47～64

针对相应的原料化合物，与上述实施例5同样地进行处理，接着与实施例11同样地进行处理，由此得到下述表4中记载的化合物。

[表4]

表4

实施例65～66

针对相应的原料化合物，与上述实施例6同样地进行处理，接着与实施例11同样地进行处理，由此得到下述表5中记载的化合物。

[表5]

表5

实施例67～68

针对相应的原料化合物，与上述实施例7同样地进行处理，接着与实施例11同样地进行处理，由此得到下述表6中记载的化合物。

[表6]

表6

实施例69

针对相应的原料化合物，与上述实施例8同样地进行处理，接着与实施例11同样地进行处理，由此得到下述表7中记载的化合物。

[表7]

表7

实施例70

针对相应的原料化合物，与上述实施例9同样地进行处理，接着与实施例11同样地进行处理，由此得到下述表8中记载的化合物。

[表8]

表8

实施例71～202

针对相应的原料化合物，与上述实施例10同样地进行处理，接着与实施例11同样地进行处理，由此得到下述表9中记载的化合物。

[表9]

表9

实施例203～211

针对相应的原料化合物，与上述实施例10同样地进行处理，进一步向得到的化合物的二氯甲烷溶液中加入2或3当量以上的盐酸-乙酸乙酯溶液(4mol/L)。对反应混合物进行减压浓缩，使用二异丙基醚等将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到下述表10中记载的化合物。

[表10]

表10

实施例212a、及实施例212b

(1)与实施例10同样地对化合物1(90mg)及化合物2(85mg)进行处理，由此得到化合物3(106mg)。MS(ESI)：m/z 716[M+H]+

(2)利用手性HPLC(Daicel公司CHIRALPAK IE(20×250mm)，流动相：己烷/乙醇/二乙胺＝75/25/0.1，流速：10mL/分钟)对化合物3(100mg)进行纯化，得到无色粉体形态的光学活性化合物4(43mg)及5(42mg)。化合物4：MS(ESI)：m/z 716[M+H]+(在Daicel公司CHIRALPAK IE-3(4.6×150mm)、流动相：己烷/乙醇/二乙胺＝75/25/0.1、流速：0.500mL/分钟、柱温：25℃的条件下的HPLC中的化合物4及5的保留时间分别为10.23分钟、11.64分钟。)

(3)在冰冷却下向化合物4(43mg)的氯仿溶液(1mL)中加入三氟乙酸(300μL)后，于室温搅拌2小时。用氯仿对反应混合物进行稀释后，加入氢氧化钠水溶液(1mol/L)进行中和而使pH＝7。分离有机层，用饱和食盐水进行洗涤并干燥后，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～85:15)对残余物进行纯化。向得到的化合物的二氯甲烷溶液(1mL)中加入盐酸-乙酸乙酯溶液(4mol/L、25μL)后，将溶剂减压浓缩，用二异丙基醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4,4-二甲基吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸二盐酸盐(30mg)的一个立体异构体6(实施例212a)。MS(ESI)：m/z 660[M+H]+

(4)与上述(3)同样地操作，由化合物5得到1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4,4-二甲基吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸二盐酸盐的另一个立体异构体7(实施例212b)。MS(ESI)：m/z 660[M+H]+

实施例213～221

针对相应的原料化合物，与上述实施例212a同样地进行处理，由此得到下述表11中记载的化合物。

[表11]

表11

实施例222

(1)与上述实施例10同样地对化合物1及化合物2进行处理，由此得到化合物3(138mg)。(ESI)：m/z 727[M+H]+)

(2)向化合物3的甲醇(6mL)溶液中加入10％钯碳(含水约50％，41mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌3小时。对反应混合物进行过滤后，对滤液进行减压浓缩。向得到的化合物的二氯甲烷溶液(1mL)中加入盐酸-乙酸乙酯溶液(4mol/L、100μL)。对反应混合物进行减压浓缩，用二异丙基醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的4-[2-(1-{[(3R,4R)-1-叔丁基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2,2-二甲基丁酸盐酸盐4(127mg)。MS(APCI):m/z 637[M+H]+

实施例223

(1)与上述实施例10同样地对化合物1及化合物2进行处理，由此得到化合物3(300mg)。MS(ESI)：m/z 879[M+H]+

(2)于室温向化合物3的四氢呋喃溶液(2mL)中加入氢氧化锂(一水合物)(17mg)的水溶液(1mL)，搅拌20小时。向反应混合物中加入盐酸水溶液(1mol/L、410μL)后，加入水及二氯甲烷并进行搅拌。分离有机层，用饱和食盐水进行洗涤并干燥后，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝98:2～80:20)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的(3R,4S)-4-{2-[4-(叔丁氧羰基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)苯基}-1-{[(3R,4R)-1-叔丁基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-甲酸4(204mg)。MS(ESI)：m/z 720[M+H]+

实施例224

(1)在氮气流下一边进行冰冷却一边向化合物1(116mg)的1,2-二甲氧基乙烷溶液(2mL)中加入N-甲基吗啉(20μL)及氯甲酸异丁酯(23μL)，于该温度下搅拌1小时。滤去析出的不溶物，在氮气流下一边对滤液进行冰冷却一边加入硼氢化钠(9mg)的水溶液(1mL)，于该温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯并进行搅拌后，分离有机层，用饱和食盐水进行洗涤并干燥后，进行减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80:20～30:70)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物2(97mg)。MS(ESI)：m/z 706[M+H]+

(2)在冰冷却下向化合物2(94mg)的二氯甲烷溶液(1mL)中加入三氟乙酸(500μL)后，于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和而使pH＝7，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤并干燥后，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝98:2～75:25)对残余物进行纯化。向得到的化合物的二氯甲烷溶液(1mL)中加入盐酸-乙酸乙酯溶液(4mol/L、67μL)后，在减压下蒸馏除去溶剂。用乙醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-叔丁基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸二盐酸盐3(84mg)。MS(ESI)：m/z 650[M+H]+

实施例225

针对相应的原料化合物，与上述实施例224同样地进行处理，由此得到下述表12中记载的化合物。

[表12]

表12

实施例226

(1)向化合物1(80mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)中加入二甲胺(2mol/L四氢呋喃溶液，220μL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(84mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(60mg)及三乙胺(61μL)，于室温搅拌6小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯并进行搅拌后，分离有机层。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝70:30～20:80)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物2(55mg)。MS(ESI)：m/z 747[M+H]+

(2)向化合物2(53mg)的二氯甲烷溶液(2mL)中加入盐酸-1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、6mL)，于室温搅拌4小时。对反应液进行减压浓缩，用乙醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-叔丁基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸二盐酸盐3(50mg)。MS(ESI)：m/z 691[M+H]+

实施例227

(1)向化合物1(140mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)中加入氯化铵(20mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(73mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(52mg)及三乙胺(106μL)，于室温搅拌64小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯并进行搅拌后，分离有机层。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～94:6)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物2(129mg)。MS(ESI)：m/z 719[M+H]+

(2)在冰冷却下向化合物2(128mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)中加入三聚氯氰(99mg)，于该温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入冰水和乙酸乙酯并进行搅拌后，分离有机层。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝99:1～93:7)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物3(118mg)。MS(ESI)：m/z 701[M+H]+

(3)在冰冷却下向化合物3(117mg)的二氯甲烷溶液(1mL)中加入三氟乙酸(500μL)后，于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和而使pH＝7，用二氯甲烷萃取。分离有机层，用饱和食盐水进行洗涤并干燥后，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝98:2～85:15)对残余物进行纯化。向得到的化合物的二氯甲烷溶液(1mL)中加入盐酸-乙酸乙酯溶液(4mol/L、84μL)后，在减压下蒸馏除去溶剂，用二异丙基醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-叔丁基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-氰基吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸二盐酸盐4(100mg)。MS(APCI)：m/z 645[M+H]+

实施例228

(1)与上述实施例223同样地对相应的原料化合物进行处理，向得到的化合物1(150mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)中加入碘甲烷(19μL)及碳酸钾(55mg)，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯并进行搅拌后，分离有机层。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～60:40)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物2(111mg)。MS(ESI)：m/z 746[M+H]+

(2)在氮气氛下一边进行冰冷却一边向化合物2(110mg)的四氢呋喃溶液(2mL)中滴加甲基溴化镁(3mol/mL、172μL)，于室温搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液并进行搅拌后，加入乙酸乙酯。分离有机层，使用水及饱和食盐水进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80:20～50:50)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物3(30mg)。MS(ESI)：m/z 746[M+H]+

(3)在冰冷却下向化合物3(29mg)的二氯甲烷溶液(1mL)中加入三氟乙酸(500μL)后，于室温搅拌17小时。用饱和碳酸氢钠水溶液对反应混合物进行中和而使pH＝7，用二氯甲烷萃取。合并有机层，用饱和食盐水进行洗涤并干燥后，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝99:1～85:15)对残余物进行纯化。向得到的化合物的二氯甲烷溶液(1mL)中加入盐酸-乙酸乙酯溶液(4mol/L、20μL)后，在减压下蒸馏除去溶剂，用二异丙基醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(2-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸二盐酸盐4(18mg)。MS(ESI)：m/z 690[M+H]+

实施例229

(1)与上述实施例10同样地对化合物1及化合物2进行处理，由此得到化合物3(93mg)。(MS(APCI)m/z 819[M+H]+

(2)向化合物3的1,4-二氧杂环己烷溶液(1mL)中加入盐酸-1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、500μL)。于室温搅拌2小时后，在减压下蒸馏除去溶剂。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，用氯仿进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤并干燥后，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～94:6)对残余物进行纯化，得到化合物4。(MS(ESI)：m/z 704[M+H]+

(3)于室温向化合物4的乙醇溶液(1mL)中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、220μL)，搅拌2小时。加入盐酸水溶液(2mol/L、220μL)后，对反应液进行减压浓缩。向残余物中加入氯仿及水并进行搅拌后，分离有机层，进行干燥并减压浓缩。向得到的化合物的二氯甲烷溶液(1mL)中加入盐酸-1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、55μL)后，在减压下蒸馏除去溶剂，用二异丙基醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的1-[2-(1-{[(3R,4R)-3-氟-1-(反式-4-羟基环己基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸二盐酸盐5(65mg)。MS(ESI)：m/z 676[M+H]+

实施例230

针对相应的原料化合物，与上述实施例229同样地进行处理，由此得到下述表13中记载的化合物。

[表13]

表13

实施例231

向化合物1(101mg)的二氯甲烷溶液(2mL)中加入甲胺盐酸盐(21mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(61mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(65mg)及三乙胺(111μL)，于室温搅拌4小时。补加甲胺盐酸盐(21mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(61mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(44mg)及三乙胺(111μL)，于室温搅拌15小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯并进行搅拌后，分离有机层。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～90:10)对残余物纯化。向得到的化合物的氯仿溶液(1mL)中加入盐酸-乙酸乙酯溶液(4mol/L、100μL)后，在减压下蒸馏除去溶剂，用二异丙基醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-叔丁基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基哌啶-4-甲酰胺二盐酸盐2(50mg)。MS(ESI)：m/z 647[M+H]+

实施例232～267

针对相应的原料化合物，与上述实施例231同样地进行处理，由此得到下述表14中记载的化合物。

[表14]

表14

实施例268

(1)将化合物1(60mg)、甘氨酸甲酯盐酸盐(15mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(31mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(22mg)及三乙胺(45μL)加入至N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯并进行搅拌后，分离有机层。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝60:40～30:70)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物2(57mg)。MS(APCI)：m/z 747[M+H]+

(2)于室温向化合物2(56mg)的甲醇溶液(1mL)中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、300μL)，搅拌1小时。向反应混合物中加入盐酸水溶液(2mol/L、300μL)后，进行减压浓缩。将残余物混悬于乙酸乙酯中并进行过滤，对滤液进行减压浓缩。向得到的化合物的二氯甲烷溶液(1mL)中加入盐酸-1,4-乙酸乙酯溶液(4mol/L、94μL)后，在减压下蒸馏除去溶剂，用二异丙基醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的N-[(1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-基)羰基]甘氨酸二盐酸盐3(82mg)。MS(APCI)：m/z 733[M+H]+

实施例269～271

针对相应的原料化合物，与上述实施例268同样地进行处理，由此得到下述表15中记载的化合物。

[表15]

表15

实施例272

向化合物1(150mg)的氯仿(1mL)/四氢呋喃(2mL)溶液中加入N,N-二甲基磺酰胺(62mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(96mg)及4-二甲基氨基吡啶(16mg)，于室温搅拌65小时。对反应液进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝98:2～91:9)对残余物进行纯化。向得到的化合物的二氯甲烷溶液(1mL)中加入盐酸-乙酸乙酯溶液(4mol/L、63μL)后，在减压下蒸馏除去溶剂，在二异丙基醚及庚烷的混合溶剂中将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的4-[2-(1-{[(3R,4R)-1-叔丁基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-N-(二甲基氨磺酰基)丁酰胺盐酸盐2(159mg)。MS(APCI)：m/z 715[M+H]+

实施例273～276

针对相应的原料化合物，与上述实施例272同样地进行处理，由此得到下述表16中记载的化合物。

[表16]

表16

实施例277

(1)于室温将化合物1(200mg)、肼基甲酸叔丁酯(66mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(127mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(90mg)及三乙胺(138μL)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)搅拌65小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯并进行搅拌后，分离有机层，用饱和食盐水进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝99:1～95:5)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物2(188mg)。MS(ESI)：m/z 723[M+H]+

(2)在冰冷却下向化合物2(180mg)的二氯甲烷溶液(1mL)中加入三氟乙酸(1mL)后，于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤并干燥后，进行减压浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃中，加入1,1’-羰基二咪唑(203mg)并于室温搅拌14小时。对反应液进行减压浓缩后，利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝98:2～90:10)进行纯化。向得到的化合物的二氯甲烷溶液(1mL)中加入盐酸-乙酸乙酯溶液(4mol/L、63μL)后，在减压下蒸馏除去溶剂，用乙醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的5-{3-[2-(1-{[(3R,4R)-1-叔丁基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮盐酸盐3(93mg)。MS(APCI)：m/z 649[M+H]+

实施例278

在冰冷却下向化合物1(310mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(4.5mL)中加入三聚氯氰(166mg)，于该温度下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入冰水和乙酸乙酯并进行搅拌后，分离有机层。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。针对残余物，利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝60:40～30:70)进行纯化，接着利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～94:6)进行纯化，得到无色粉体形态的化合物2(185mg)。向化合物2(35mg)的二氯甲烷溶液(1mL)中加入盐酸-乙酸乙酯溶液(4mol/L、26μL)后，在减压下蒸馏除去溶剂，用乙醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲腈二盐酸盐3(34mg)。MS(ESI)：m/z 673[M+H]+

实施例279

将化合物1(80mg)及三正丁基叠氮化锡(331μL)的甲苯溶液(2mL)加热回流17小时后，对反应混合物进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝98:2～90:10)对残余物进行纯化。向得到的化合物的二氯甲烷溶液(2mL)中加入盐酸-乙酸乙酯溶液(4mol/L、60μL)后，在减压下蒸馏除去溶剂，用乙醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的[(3R,4R)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基][(3R,4S)-3-(甲氧基甲基)-4-{2-[4-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)苯基}吡咯烷-1-基]甲酮二盐酸盐2(66mg)。MS(ESI)：m/z 716[M+H]+

实施例280

将化合物1(193mg)及三正丁基叠氮化锡(901μL)的甲苯溶液(6mL)加热回流14小时后，对反应混合物进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～95:5～80:20)对残余物进行纯化。向得到的化合物的二氯甲烷溶液(1mL)中加入盐酸-乙酸乙酯溶液(4mol/L、100μL)后，在减压下蒸馏除去溶剂，用乙醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的[(3R,4R)-1-叔丁基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基](4-{2-[3-(1H-四唑-5-基)丙氧基]-4-(三氟甲基)苯基}哌啶-1-基)甲酮盐酸盐2(66mg)。MS(ESI)：m/z 633[M+H]+

实施例281

(1)与上述实施例10同样地对化合物1及化合物2进行处理，由此得到化合物3(500mg)。

(2)向化合物3的甲醇(10mL)/四氢呋喃(10mL)溶液中加入10％钯碳(含水约50％，250mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入乙酸(10mL)及10％钯碳(含水约50％，125mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌1小时。滤去不溶物后，对滤液进行减压浓缩。向残余物中加入二氯甲烷及饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌后，分离有机层。将得到的有机层干燥后，进行减压浓缩，得到无色粉体形态的[(3R,4R)-1-叔丁基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]{4-[2-(哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮4(379mg)。MS(ESI)：m/z 591[M+H]+

实施例282

在冰冷却下向化合物1(90mg)及二异丙基乙胺(52μL)的二氯甲烷溶液(2mL)中加入乙酰氯(16μL)后，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入水及二氯甲烷并进行搅拌后，分离有机层。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤并干燥后，进行减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝75:25～25:75)对残余物进行纯化，向得到的化合物的二氯甲烷溶液(1mL)中加入盐酸-乙酸乙酯溶液(4mol/L、100μL)后，在减压下蒸馏除去溶剂，用乙醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的1-{4-[2-(1-{[(3R,4R)-1-叔丁基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙酮二盐酸盐2(86mg)。MS(ESI)：m/z 633[M+H]+

实施例283

在冰冷却下向化合物1(90mg)及二异丙基乙胺(52μL)的二氯甲烷溶液(2mL)中加入甲烷磺酰氯(17μL)后，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入水及二氯甲烷并进行搅拌后，分离有机层。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤并干燥后，进行减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～40:60)对残余物进行纯化。向得到的化合物的二氯甲烷溶液(1mL)中加入盐酸-乙酸乙酯溶液(4mol/L、100μL)后，在减压下蒸馏除去溶剂，用乙醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的[(3R,4R)-1-叔丁基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基](4-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-4-(三氟甲基)苯基}哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐2(93mg)。MS(ESI)：m/z 669[M+H]+

实施例284

在搅拌下向化合物1(90mg)及三乙胺(71μL)的二氯甲烷溶液(3mL)中加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(406μL)后，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入水并进行搅拌后，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝98:2～88:12)对残余物进行纯化。向得到的化合物的二氯甲烷溶液(1mL)中加入盐酸-乙酸乙酯溶液(4mol/L、100μL)后，在减压下蒸馏除去溶剂，用乙醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的4-[2-(1-{[(3R,4R)-1-叔丁基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺二盐酸盐2(87mg)。MS(ESI)：m/z 634[M+H]+

实施例285

在搅拌下向化合物1(90mg)及按照美国专利公开公报第US5192785号中记载的方法合成的化合物2(39mg)的氯仿(1.5mL)/乙腈(1.5mL)溶液中加入三乙胺(105μL)，然后，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌后，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝99:1～93:7)对残余物进行纯化。向得到的化合物的二氯甲烷溶液(1mL)中加入盐酸-乙酸乙酯溶液(4mol/L、75μL)后，在减压下蒸馏除去溶剂，用乙醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的4-[2-(1-{[(3R,4R)-1-叔丁基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-磺酰胺二盐酸盐3(87mg)。MS(ESI)：m/z 670[M+H]+

实施例286a、286b

(1)与实施例10同样地对化合物1(430mg)及化合物2(343mg)进行处理，由此，以非对映异构体混合物的形式得到化合物3(492mg)。MS(APCI)：m/z 648[M+H]+

(2)利用手性HPLC(Daicel公司CHIRALPAK IA(20×250mm)，流动相：己烷/乙醇/二乙胺＝60/40/0.1，流速：10mL/分钟)对化合物3(420mg)进行分离纯化，得到无色粉体形态的光学活性化合物4(184mg)及光学活性化合物5(169mg)。均为MS(APCI)：m/z 648[M+H]+。(在Daicel公司CHIRALPAK IA-3(4.6×150mm)、流动相：己烷/乙醇/二乙胺＝60/40/0.1、流速：0.500mL/分钟、柱温：25℃的条件下的HPLC中的化合物4及化合物5的保留时间分别为6.28分钟、7.52分钟。)将按照参考例100中记载的方法得到的光学活性的胺与化合物1缩合而成的酰胺化合物与化合物5一致，确认了化合物4及化合物5分别为标示的立体结构。

(3)针对化合物4及化合物5，与实施例11同样地进行处理，由此，分别以无色粉体形态得到1-{2-[(3S)-1-{[(3R,4R)-1-叔丁基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸二盐酸盐6(实施例286a)及1-{2-[(3R)-1-{[(3R,4R)-1-叔丁基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸二盐酸盐7(实施例286b)。均为MS(APCI)：m/z 620[M+H]+

实施例287～294

针对相应的原料化合物，与上述实施例286同样地进行处理而得到作为中间体的酯化合物，接着与实施例11同样地进行处理，由此得到下述表17中记载的化合物。对于酯中间体的HPLC分析，使用Daicel公司制HPLC柱(4.6×150mm)，在流速：0.500mL/分钟、柱温：25℃的条件下，以下文中记载的条件实施。

分析条件：

A：CHIRALPAK IA-3，流动相：己烷/异丙醇/四氢呋喃/二乙胺＝80/10/10/0.1

B：CHIRALPAK IC-3，流动相：乙醇/二乙胺＝100/0.1

C：CHIRALPAK IA-3，流动相：己烷/乙醇/二乙胺＝80/20/0.1

D：CHIRALPAK IA-3，流动相：己烷/异丙醇/四氢呋喃/二乙胺＝80/10/10/0.1

[表17]

表17

实施例295

于室温将化合物1(300mg)、羟胺盐酸盐(42mg)及三乙胺(106μL)的乙醇溶液(4mL)搅拌62小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。对得到的有机层进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝99:1～90:10)对残余物进行纯化。于70℃将得到的混合物(165mg)及1,1’-羰基二咪唑(215mg)的四氢呋喃溶液(3mL)搅拌6小时。对反应液进行减压浓缩，向残余物中加入水及氯仿并进行搅拌后，分离有机层。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩，利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝99:1～93:7)对残余物进行纯化。向得到的化合物的二氯甲烷溶液(1mL)中加入盐酸-乙酸乙酯溶液(4mol/L、66μL)后，在减压下蒸馏除去溶剂，用乙醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的3-{3-[2-(1-{[(3R,4R)-1-叔丁基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮盐酸盐2(57mg)。MS(ESI)：m/z 649[M+H]+

实施例296a、296b、296c

(1)在冰冷却下向化合物1(302mg)的氯仿(7mL)溶液中加入三氟乙酸(3.5mL)，于室温搅拌1.5小时。在冰冷却下，向反应混合物中加入氢氧化钠水溶液(2mol/mL)而使pH＝8，用氯仿进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤后，进行干燥并减压浓缩。向得到的化合物(化合物2)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(7.1mL)中加入化合物3(314mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(272mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(193mg)及三乙胺(200μL)，于室温搅拌16小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯并进行搅拌后，分离有机层。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～90:10)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物4(403mg)。MS(ESI)：m/z 604[M+H]+

(2)向化合物4(88mg)的二氯甲烷溶液(1.5mL)中加入盐酸-乙酸乙酯溶液(4mol/L、70μL)后，在减压下蒸馏除去溶剂，用二异丙基醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-叔丁基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-酮二盐酸盐5(实施例296a，69mg)。MS(ESI)：m/z 604[M+H]+

(3)在冰冷却下向化合物4(314mg)的甲醇(5mL)溶液中加入硼氢化钠(24mg)，于该温度下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入水后，用氯仿进行萃取。用饱和食盐水对有机层进行洗涤后，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～90:10)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物6(202mg)。MS(ESI)：m/z 606[M+H]+

(4)向化合物6(100mg)的二氯甲烷溶液(1.7mL)中加入盐酸-1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、83μL)后，在减压下蒸馏除去溶剂，用二异丙基醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的[(3R,4R)-1-叔丁基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]{4-[2-(4-羟基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮二盐酸盐7(实施例296b，105mg)。MS(ESI)：m/z 606[M+H]+

(5)在冰冷却下向化合物6(150mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1.2mL)中加入氢化钠(以60％比例分散在油中，15mg)，搅拌10分钟后，加入碘甲烷(31μL)并于室温搅拌24小时。向反应混合物中补加氢化钠(以60％比例分散在油中，50mg)及碘甲烷(160μL)，于60℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水及乙酸乙酯并进行搅拌，分离有机层。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩，利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～90:10)对残余物进行纯化。向得到的化合物的二氯甲烷溶液(1mL)中加入盐酸-乙酸乙酯溶液(4mol/L、50μL)后，在减压下蒸馏除去溶剂。用二异丙基醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的[(3R,4R)-1-叔丁基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]{4-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮二盐酸盐8(实施例296c，62mg)。MS(ESI)：m/z 620[M+H]+

实施例297a、297b、297c

(1)于室温向化合物1(348mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(15mL)中加入三乙胺(422μL)及N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(204μL)，搅拌30分钟。加入化合物2(349mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(290mg)及1-羟基-7-氮杂苯并三唑(206mg)，于室温搅拌15小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯并进行搅拌后，分离有机层。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～50:50)对残余物进行纯化，由此得到1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸甲酯3(实施例297a，406mg)。MS(ESI)：m/z 676[M+H]+

(2)在氮气氛下，在冰冷却下向化合物3(101mg)的二氯甲烷溶液(3mL)中加入二乙氨基三氟化硫(59μL)，然后，于室温搅拌15小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌后，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。针对残余物，利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～60:40)进行纯化，接着利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80:20～30:70)进行纯化，得到1-{2-[(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(氟甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸二盐酸盐4(实施例297b，45mg)。MS(ESI)：m/z 678[M+H]+

(3)于室温向化合物3(119mg)及三苯基膦(370mg)的四氢呋喃溶液(4mL)中加入丙酮合氰化氢(129μL)及偶氮二羧酸二乙酯(2.2mol/L甲苯溶液，640μL)，然后搅拌14小时。对反应液进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80:20～30:70)对残余物进行纯化，得到1-{2-[(3S,5S)-5-(氰基甲基)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸甲酯5(实施例297c，90mg)。MS(ESI)：m/z 685[M+H]+

实施例298～300

针对上述实施例297a、实施例297b、及实施例297c中记载的化合物，与上述实施例11同样地进行处理，由此得到下述表18中记载的化合物。

[表18]

表18

实施例301

(1)在氮气流下，将化合物1(500mg)、炔丙基溴(114μL)及碳酸钾(400mg)的N,N-二甲基甲酰胺混悬液(5mL)于70℃加热搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物注入至水中，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～85:15)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物2(553mg)。MS(ESI):m/z 284[M-Boc+H]+

(2)向化合物2(340mg)的1,4-二氧杂环己烷溶液(2mL)中加入盐酸-1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、2mL)，于室温搅拌1小时。对反应混合物进行减压浓缩，将得到的化合物3不经纯化地用于后续工序。

(3)于室温向化合物3及化合物4(316mg)的N,N-二甲基甲酰胺混合液(3mL)中加入三乙胺(496μL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(341mg)及1-羟基-7-氮杂苯并三唑(242mg)，搅拌15小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液、水及乙酸乙酯并进行搅拌后，分离有机层。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～60:40)对残余物进行纯化，由此得到无色粉体形态的化合物5(417mg)。MS(ESI)：m/z 561[M+H]+

(4)在氮气流下于-78℃向化合物5(410mg)的乙醚溶液(3mL)中滴加甲基锂-乙醚溶液(1.14mol/mL、772μL)，搅拌1.5小时后，加入氯甲酸甲酯(138mg)的乙醚溶液(1mL)，于该温度下搅拌1小时。进一步于室温搅拌3小时后，向反应混合物中加入水及乙酸乙酯并进行搅拌。分离有机层，使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～95:5)对残余物进行纯化，由此得到无色粘性体形态的化合物6(416mg)。MS(ESI)：m/z 619[M+H]+

(5)在冰冷却下向羟胺盐酸盐(410mg)的甲醇溶液(4mL)中加入氢氧化钠水溶液(2mol/mL、860μL)后，滴加化合物6(410mg)的甲醇溶液(2mL)，于室温搅拌20小时。用柠檬酸水溶液对反应混合物进行中和后，加入水及乙酸乙酯并进行搅拌。分离有机层，使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝99:1～90:10)对残余物进行纯化。向得到的化合物的二氯甲烷溶液(1mL)中加入盐酸-乙酸乙酯溶液(4mol/L、165μL)后，在减压下蒸馏除去溶剂，用乙醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的[(3R,4R)-1-叔丁基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基](4-{2-[(3-羟基异噁唑-5-基)甲氧基]-4-(三氟甲基)苯基}哌啶-1-基)甲酮盐酸盐7(140mg)。MS(APCI)：m/z 620[M+H]+

实施例302

(1)向化合物1(152mg)的1,4-二氧杂环己烷溶液(1.5mL)中加入盐酸-1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1.5mL)后，于室温搅拌22小时。对反应混合物进行减压浓缩，向残余物中加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、二甲胺水溶液(50％、38μL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(81mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(57mg)及三乙胺(117μL)，于室温搅拌18小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水及乙酸乙酯并进行搅拌后，分离有机层。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝40:60～0:100)对残余物进行纯化。

(2)于室温向化合物2(73mg)的乙醇溶液(2mL)中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、636μL)，搅拌1小时。向反应混合物中加入盐酸水溶液(2mol/L、650μL)，进行减压浓缩。向残余物中加入水及二氯甲烷并进行搅拌后，分离有机层，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝99:1～85:15)对残余物进行纯化。向得到的化合物的二氯甲烷溶液(1mL)中加入盐酸-乙酸乙酯溶液(4mol/L、60μL)后，在减压下蒸馏除去溶剂，用乙醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的1-[2-(1-{[(3R,4R)-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸二盐酸盐3(72mg)。MS(APCI)：m/z 663[M+H]+

实施例303～318

针对相应的原料化合物，与上述实施例302同样地进行处理，由此得到下述表19中记载的化合物。

[表19]

表19

实施例319

(1)在冰冷却下向环戊基甲醛(51μL)的乙醚溶液(1mL)中加入溴(18μL)后，于室温搅拌1小时。补加溴(18μL)，进一步搅拌30分钟。向反应液中加入冰水并进行搅拌，用乙酸乙酯进行萃取，进行干燥并减压浓缩。向残余物中加入1,2-二甲氧基乙烷(2mL)、碳酸钾(100mg)及化合物1(150mg)，于80℃搅拌15小时。补加从环戊基甲醛(51μL)同样地另行制备的1-溴-环戊基甲醛的粗产物，于80℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水及乙酸乙酯并进行搅拌，分离有机层。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩，利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80:20～40:60)对残余物进行纯化，由此得到无色粉体形态的化合物2(111mg)。MS(ESI)：m/z 718[M+H]+

(2)在冰冷却下向化合物2(110mg)的四氢呋喃(1mL)/甲醇(1mL)溶液中加入硼氢化钠(7mg)，搅拌20分钟。向反应混合物中加入水并进行搅拌后，用氯仿进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤并干燥后，进行减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝60:40～20:80)对残余物进行纯化，由此得到无色粉体形态的化合物3(98mg)。MS(ESI)：m/z 720[M+H]+

(3)在冰冷却下向化合物3(96mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)中加入氢化钠(以60％比例分散在油中，6.4mg)，搅拌5分钟后，加入碘甲烷(12.5μL)并于室温搅拌1小时。补加氢化钠(以60％比例分散在油中，6.4mg)及碘甲烷(12.5μL)，于室温搅拌1小时。向反应液中加入水及1N盐酸从而调节至pH＝7后，用乙酸乙酯进行萃取。将得到的有机层干燥并进行减压浓缩。将残余物溶解于甲醇(1mL)中，于室温加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、266μL)并搅拌14小时。向反应混合物中加入盐酸水溶液(2mol/L、266μL)并进行搅拌后，进行减压浓缩。将残余物混悬于氯仿中，滤去不溶物后，利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝99:1～90:10)对滤液进行纯化。向得到的化合物的二氯甲烷溶液(1mL)中加入盐酸-乙酸乙酯溶液(4mol/L、50μL)后，在减压下蒸馏除去溶剂，用二异丙基醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-3-氟-1-[1-(甲氧基甲基)环戊基]-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸二盐酸盐4(70mg)。MS(ESI)：m/z 720[M+H]+

实施例320～322

针对相应的原料化合物，与上述实施例319同样地进行处理，由此得到下述表20中记载的化合物。

[表20]

表20

实施例323

(1)在冰冷却下向化合物1(312mg)的氯仿溶液(3.9mL)中加入三氟乙酸(1.9mL)后，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入氯仿而进行稀释后，加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，分离有机层。用氯仿对水层进行萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤，进行干燥并减压浓缩，得到黄色粘性体形态的化合物2(280mg)。MS(ESI)：m/z 705[M+H]+

(2)在冰冷却下向化合物2(100mg)及三乙胺(60μL)的二氯甲烷溶液中加入乙酰氯(20μL)后，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入氯仿而进行稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌后，分离有机层。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝50:50～100:0)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸甲酯3(62mg)。MS(ESI)：m/z 747[M+H]+

实施例324～325

针对相应的原料化合物，与上述实施例323同样地进行处理，由此得到下述表21中记载的化合物。

[表21]

表21

实施例326～328

针对上述实施例323、实施例324、及实施例325中记载的化合物，与上述实施例11同样地进行处理，由此得到下述表22中记载的化合物。

[表22]

表22

实施例329～331

针对相应的原料化合物，与上述实施例1同样地进行处理，接着与实施例11同样地进行处理，由此得到下述表23中记载的化合物。

[表23]

实施例332～345

针对相应的原料化合物，与上述实施例10同样地进行处理，接着与实施例11同样地进行处理，由此得到下述表24中记载的化合物。

[表24]

实施例346、347

针对相应的原料化合物，与上述实施例286同样地进行处理而得到作为中间体的酯化合物，接着与实施例11同样地进行处理，由此得到下述表25中记载的化合物。对于酯中间体的HPLC分析，使用Daicel公司制HPLC柱(CHIRALPAK IF(4.6×150mm))，在流速：0.500mL/分钟、柱温：25℃、流动相：己烷/甲醇/四氢呋喃/二乙胺＝83/5/12/0.1的条件下实施。

[表25]

实施例348

(1)向化合物1(100mg)及化合物2(124mg)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(96mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(68mg)，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯并进行搅拌后，分离有机层。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝85:15～65:35)对残余物进行纯化，以非对映异构体混合物的无色粉体(118mg)的形式得到化合物3。MS(APCI)：m/z 760[M+H]+

(2)向化合物3(115mg)的甲醇(2mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、605μL)，于室温搅拌4小时。向反应混合物中加入盐酸水溶液(2mol/L、605μL)并进行搅拌，进行减压浓缩，加入二氯甲烷及水并进行搅拌后，分离有机层，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～90:10)对得到的残余物进行纯化，分别以无色粉体形态得到化合物4(58mg)及化合物5(49mg)。MS(APCI)：均为m/z746[M+H]+

TLC(氯仿:甲醇＝95:5)中，化合物4的Rf值≈0.30，化合物5的Rf值≈0.15(TLC板使用Merck KGaA公司制1.05715.0001TLC硅胶60F₂₅₄)。由于实施例146和化合物5的1H-NMR数据一致，因而确认了化合物4为标示的立体结构。

(3)向化合物4(54mg)的二氯甲烷溶液(1mL)中加入盐酸-乙酸乙酯溶液(4mol/L、90μL)，在减压下蒸馏除去溶剂。用乙醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到淡粉色粉体形态的化合物6(45mg)。MS(APCI)：m/z 746[M+H]+

实施例349、350

针对相应的原料化合物，与上述实施例348同样地进行处理，由此得到下述表26中记载的化合物。

[表26]

参考例

参考例1

(1)在氮气氛下，在冰冷却下向2-氟-2-膦酰基乙酸三乙酯(55.6g)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入溴化镁-乙醚络合物(71.3g)及三乙胺(35.3mL)，于室温搅拌1.5小时。在冰冷却下向反应混合物中滴加化合物1(25g)的四氢呋喃(375mL)溶液后，于室温搅拌15小时。对反应混合物进行浓缩直至容积变为约二分之一，加入水(400mL)和乙酸乙酯(500mL)并进行搅拌。滤去不溶物，分离有机层。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。于室温向残余物的四氢呋喃(210mL)/乙醇(210mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、188mL)。向反应混合物中补加乙醇(300mL)和四氢呋喃(100mL)并进行搅拌，于1小时后加入盐酸水溶液(1mol/L、390mL)，然后，在减压下蒸馏除去四氢呋喃。向得到的混悬液中加入水(300mL)，于室温搅拌1小时后，滤取析出物。将析出物用水洗涤，接着用二异丙基醚洗涤，于60℃通风干燥12小时，由此得到无色粉体形态的化合物2(26.63g)。MS(APCI)：m/z 197[M+H]+

(2)向化合物2(26.6g)的二氯甲烷(270mL)混悬液中加入亚硫酰氯(29.7mL)及N,N-二甲基甲酰胺(1.04mL)，加热回流4小时。对反应液进行减压浓缩后，将残余物用甲苯共沸浓缩2次。向残余物的二氯甲烷(532mL)溶液中加入化合物3(26.3g)及氯化锂(12.5g)，在氮气氛下一边进行冰冷却一边滴加三乙胺(65.9mL)，然后，于室温搅拌15小时。在冰冷却下将反应混悬液注入至柠檬酸水溶液(柠檬酸102g+水950mL)中，用氯仿(300mL)进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。用二异丙基醚将残余物粉末化，滤取后进行干燥，由此得到无色粉体形态的化合物4(44.7g)。MS(APCI)：m/z 356[M+H]+

(3)于室温向化合物4(10g)及化合物5(13.3g)的二氯甲烷(100mL)混悬液中加入三氟乙酸(215μL)，在氮气氛下加热回流1小时。于室温向反应液中补加化合物5(3.34g)及三氟乙酸(54μL)，进一步加热回流30分钟。在冰冷却下将反应液注入至柠檬酸水溶液(柠檬酸35g+水350mL)中，用二氯甲烷萃取。利用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤后，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80:20～40:60)对残余物进行纯化，用二异丙基醚进行结晶化，由此，分别以无色粉体形态得到化合物6(6.06g)及化合物7(3.3g)。MS(APCI)：均为m/z 489[M+H]+

TLC(己烷:乙酸乙酯＝80:20)中，化合物6的Rf值≈0.45，化合物7的Rf值≈0.2(TLC板使用Merck KGaA公司制1.05715.0001TLC硅胶60F₂₅₄)。将化合物6溶解于少量的二氯甲烷及乙酸乙酯的混合溶液中，添加乙醚而进行重结晶。使用得到的晶体进行X射线晶体结构解析，由此确认了化合物6及化合物7分别为标示的立体结构。

(4)在搅拌下向化合物6(6.05g)及二碳酸二叔丁酯(2.84g)的乙醇(85mL)/四氢呋喃(150mL)溶液中加入10％钯碳(约50％，1.8g)，在氢气氛下(1atm)搅拌24小时。将析出物溶解于氯仿(100mL)及甲醇(20mL)中，滤去钯碳。对滤液进行浓缩，用己烷将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的化合物8(6.28g)。MS(APCI)：m/z 399[M-Boc+H]+

(5)在冰冷却下向化合物8(6.28g)的四氢呋喃(45mL)混悬液中加入氢氧化锂水溶液(氢氧化锂(一水合物)635mg+水20mL)，于室温搅拌1小时后，蒸馏除去四氢呋喃。向残余物中加入水(20mL)后，使用乙酸乙酯与乙醚的(1:1)混合液(30mL)洗涤4次。用盐酸水溶液(1mol/L、15.5mL)将得到的水层调节为酸性后，用氯仿萃取2次。合并得到的有机层，用饱和食盐水洗涤并进行干燥，蒸馏除去溶剂，由此得到无色粉体形态的化合物9(4.11g)。MS(APCI)：m/z 338[M-H]-

参考例2

(1)在冰冷却下向化合物1(6g)的甲醇(45mL)溶液中滴加亚硫酰氯(5.16mL)。于室温搅拌3小时后，对反应混合物进行减压浓缩。用乙醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的化合物2(4.906g)。MS(APCI)：m/z 254[M+H]+

(2)向化合物2(579mg)及环己酮(248μL)的二氯甲烷(15mL)混悬液中加入乙酸钠(197mg)，于室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(509mg)并搅拌15小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水并进行搅拌后，用氯仿进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～80:20)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物3(678mg)。MS(ESI)：m/z 336[M+H]+

(3)于室温向化合物3(655mg)的甲醇(6mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、1.27mL)，搅拌2小时。向反应混合物中加入盐酸水溶液(2mol/L、1.27mL)并进行搅拌后，对反应液进行减压浓缩，由此，以包含氯化钠的无色粉体(780mg)的形式得到化合物4。MS(ESI)：m/z 322[M+H]+

参考例3～16

针对相应的原料化合物，与上述参考例2同样地进行处理，由此得到下述表27中记载的化合物。

[表27]

参考例17

(1)于室温向化合物1(500mg)及乙酸钠(142mg)的二氯甲烷(20mL)混悬液中加入化合物2(413mg)、乙酸(99μL)及三乙酰氧基硼氢化钠(585mg)，搅拌15小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水并进行搅拌后，用氯仿进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80:20～60:40)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物3(720mg)。MS(APCI)：m/z 437[M+H]+

(2)在冰冷却下向化合物3(719mg)的二氯甲烷(14mL)溶液中加入三氟乙酸(4mL)后，于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入二氯甲烷而进行稀释后，在搅拌下加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，分离有机层。将得到的有机层干燥后，进行减压浓缩。向残余物的二氯甲烷(24mL)溶液中加入化合物4(741mg)、乙酸(101μL)及三乙酰氧基硼氢化钠(967mg)，搅拌15小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水并进行搅拌后，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝85:15～65:35)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物5(283mg)。MS(APCI)：m/z 415[M+H]+

(3)于室温向化合物5(280mg)的甲醇(6mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、405μL)，搅拌2小时。向反应混合物中加入盐酸水溶液(2mol/L、405μL)并进行搅拌后，对反应液进行减压浓缩，由此，以包含氯化钠的无色粉体(320mg)的形式得到化合物6。MS(APCI)：m/z 401[M+H]+

参考例18a、参考例18b

(1)于室温向化合物1(200mg)及化合物2(128mg)的二氯甲烷(7mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(219mg)，搅拌16小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及水并进行搅拌后，用氯仿进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝70:30～0:100)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物3(顺式体)(81mg)及化合物4(反式体)(10mg)。TLC(展开溶剂：乙酸乙酯)中，化合物3的Rf值≈0.35，化合物4的Rf值≈0.45(TLC板使用Merck KGaA公司制1.05715.0001TLC硅胶60F₂₅₄)。使用从化合物3的二异丙基醚溶液中得到的晶体进行X射线晶体结构解析，确认了化合物3及化合物4分别为标示的立体结构。均为MS(ESI)：m/z 392[M+H]+

(2)于室温向化合物3(40mg)的甲醇(1mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、220μL)，搅拌2.5小时。向反应混合物中加入盐酸水溶液(2mol/L、220μL)并进行搅拌后，对反应液进行减压浓缩，以包含氯化钠的无色粉体(参考例18a，52mg)的形式得到化合物5。MS(ESI)：m/z 378[M+H]+

(3)与上述工序(2)同样地对化合物4(110mg)进行处理，由此，以包含氯化钠的无色粉体(参考例18b，125mg)的形式得到化合物6。MS(ESI)：m/z 378[M+H]+

参考例19

(1)针对化合物1(7.45g)及按照WO2004/089307中记载的方法合成的化合物2(8.54g)，与参考例1同样地进行处理，由此得到淡黄色粉体形态的化合物3(3.58g)。MS(ESI)：m/z 455[M+H]+

(2)在冰冷却下向化合物3(27.9g)的四氢呋喃(140mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液(氢氧化锂(一水合物)3.09g+水70mL)，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入盐酸水溶液(1mol/L、73.7mL)并进行搅拌，在减压下蒸馏除去四氢呋喃。用乙酸乙酯将得到的水溶液洗涤3次，对水层进行减压浓缩。通过使用了二醇基硅胶(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.)的柱色谱法(氯仿：甲醇＝97:3～80:20)对残余物进行纯化，用二异丙基醚进行粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的化合物4(18.04g)。MS(ESI)：m/z 296[M+H]+

参考例20～31

针对相应的原料化合物，与上述参考例19同样地进行处理，由此得到下述表28中记载的化合物。

[表28]

参考例32

(1)在氮气氛下一边进行冰冷却一边向化合物1(1.3g)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加二异丙基氨基锂-四氢呋喃溶液(2mol/mL、14mL)，然后，于50℃搅拌3小时。在冰冷却下向反应混合物中滴加碘甲烷(1.87mL)，于室温搅拌19小时。向反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液(20mL)并进行搅拌后，在减压下蒸馏除去四氢呋喃，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80:20～50:50)对残余物进行纯化，得到淡褐色粉体形态的化合物2(1.05g)。向化合物2(896mg)的甲苯(37mL)溶液中加入三乙胺(1.12mL)及化合物3(1.39mL)，在氮气氛下于85℃搅拌17小时。在冰冷却下向反应液中滴加氢氧化钠水溶液(1mol/mL、27mL)，加入乙酸乙酯及水后，分离有机层。将得到的有机层干燥并进行减压浓缩，得到褐色粘性体形态的化合物4的粗产物(671mg)。向化合物4(665mg)的四氢呋喃(55mL)溶液中加入浓盐酸(3.05mL)及水(5.5mL)的混合溶液，于室温搅拌48小时。对反应液进行减压浓缩，由此得到淡褐色粉体形态的化合物5的粗产物(558mg)。MS(ESI)：m/z 116[M+H]+

(2)在氮气氛下，于80℃将化合物5(630mg)、(氯甲基)三甲基硅烷(695μL)、碘化钠(746mg)及碳酸钾(1.38g)的乙腈(10mL)混悬液搅拌88小时。冷却至室温后，滤去不溶物，对滤液进行减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝98:2～90:10)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物6(500mg)。MS(ESI)：m/z 202[M+H]+

(3)在冰冷却下向化合物6(400mg)中加入甲醛液(37％、216μL)，接着加入甲醇(488μL)，于室温搅拌12小时。向反应混合物中加入碳酸钾(720mg)，于室温搅拌12小时后，滤去不溶物，对滤液进行减压浓缩，由此得到包含化合物7的粗产物。将该粗产物直接全量用于后续工序。MS(ESI)：m/z 202[M+H]+

(4)与参考例1同样地对化合物8(283mg)及化合物7进行处理，由此得到无色粉体形态的化合物9(59mg)。MS(ESI)：m/z 497[M+H]+

(5)在冰冷却下向化合物9(59mg)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液(氢氧化锂(一水合物)7mg+水500μL)，于室温搅拌4小时。向反应混合物中加入盐酸水溶液(2mol/L、83.5μL)并进行搅拌后，使用乙酸乙酯与乙醚的(1:2)混合液洗涤3次，对水层进行减压浓缩，由此，以包含氯化锂的无色粗产物(48mg)的形式得到化合物10。MS(ESI)：m/z 338[M+H]+

参考例33

(1)按照文献记载的方法(J.Am.Chem.Soc.2005,127,119-125)，制备化合物5。即，向化合物1(1g)及化合物2(1534μL)的甲苯(10mL)溶液中加入1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-[(1R,2R)-(-)-2-(二甲基氨基)环己基]硫脲(231mg)，于室温搅拌24小时。对反应液进行减压浓缩，利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～80:20)对残余物进行纯化后，用二异丙基醚进行粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的化合物3(1294mg)。MS(APCI)：m/z 342[M+H]+光学纯度92.18％e.e.

(2)向化合物3(1200mg)的甲醇(36mL)溶液中加入盐酸水溶液(1mol/L、3867μL)及10％钯碳(含水约50％，240mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌21小时。滤去钯碳后，对滤液进行减压浓缩。向残余物中加入甲苯，再次进行减压浓缩，用乙醚将得到的残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的化合物4(1174mg)。MS(APCI):m/z 312[M+H]+

(3)于-70℃向化合物4(1170mg)的二氯甲烷(23mL)混悬液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(1258μL)，于该温度下搅拌4小时。向反应混合物中加入盐酸水溶液(1mol/L、10mL)和水并进行搅拌后，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝70:30～40:60)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物5(577mg)。MS(APCI)：m/z 280[M+H]+

(4)向化合物5(570mg)的二氯甲烷(11mL)溶液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(604mg)，于室温搅拌6小时。补加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(604mg)，于室温进一步搅拌22小时(反应液A)。另行地，向氰基硼氢化钠(1026mg)的甲醇(11mL)溶液中加入乙酸(1167μL)，冷却至0℃(反应液B)。于0℃将反应液A滴加至反应液B中后，于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及水并进行搅拌后，用氯仿进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝99:1～93:7)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物6(367mg)。MS(APCI)：m/z 266[M+H]+

(5)向化合物6(320mg)及环己酮(131μL)的二氯甲烷(6mL)混悬液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(383mg)，于室温搅拌7小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及水并进行搅拌后，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～80:20)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物7(345mg)。MS(APCI)：m/z348[M+H]+

(6)于室温向化合物7(343mg)的乙醇(7mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、987μL)，于70℃搅拌13小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入盐酸水溶液(2mol/L、987μL)并进行搅拌，进行减压浓缩，以包含氯化钠的无色粉体(423mg)的形式得到化合物8。MS(APCI)：m/z 334[M+H]+

参考例34～40

针对相应的原料化合物，与上述参考例32同样地进行处理，由此得到下述表29中记载的化合物。

[表29]

参考例41

(1)在氮气氛下，将化合物1(100mg)、化合物2(73mg)及二异丙基乙胺(197μL)的四氢呋喃(2mL)溶液加热回流3小时。向反应溶液中补加化合物2(24mg)及二异丙基乙胺(66μL)，加热回流1小时。对反应溶液进行减压浓缩，利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80:20～50:50)对残余物进行纯化，由此得到无色粘性体形态的化合物3(107mg)。MS(APCI)：m/z 358[M+H]+

(2)与参考例33的工序(6)同样地对化合物3(106mg)进行处理，由此，以包含氯化钠的无色粉体(138mg)的形式得到化合物4。MS(APCI)：m/z 344[M+H]+

参考例42

(1)向化合物1(265mg)的甲醇(2mL)溶液中加入浓硫酸(20μL)，于50℃搅拌30分钟。向反应混合物中补加浓硫酸(200μL)，于70℃搅拌3小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，用氯仿进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80:20～40:60)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物2(217mg)。MS(ESI)：m/z 358/360[M+H]+

(2)对化合物2(105mg)、环丙基硼酸(38mg)、三环己基膦(8.1mg)、及磷酸钾(123mg)的甲苯(2mL)/水(100μL)混合液进行脱气后，加入乙酸钯(3.3mg)，在氮气氛下于100℃搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温后，滤去不溶物，对滤液进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80:20～50:50)及NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～75:25)依次对残余物纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物3(78mg)。MS(ESI)：m/z 320[M+H]+

(3)于室温向化合物3(77mg)的甲醇(2mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、480μL)，搅拌15小时。向反应混合物中加入盐酸水溶液(2mol/L、480μL)并进行搅拌后，进行减压浓缩，由此，以包含氯化钠的无色粉体(130mg)的形式得到化合物4。MS(APCI)：m/z306[M+H]+

参考例43

(1)向化合物1(700mg)的甲醇(5mL)溶液中加入亚硫酰氯(205μL)，于室温搅拌6小时。对反应液进行减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩，得到淡黄色粘性体形态的化合物2(585mg)。MS(ESI)：m/z 314/316[M+H]+

(2)向化合物2(580mg)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液中加入1-氯乙基氯甲酸酯(300μL)，然后，于70℃进行搅拌。向反应混合物中滴加二异丙基乙胺(484μL)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液，于该温度下搅拌1小时。向反应混合物中滴加1-氯乙基氯甲酸酯(300μL)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液后，滴加二异丙基乙胺(484μL)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液，于该温度下搅拌19小时。向反应混合物中加入甲醇(5mL)，于70℃搅拌1小时后，对反应液进行减压浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，用氯仿进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝99:1～93:7)对残余物进行纯化，得到褐色粘性体形态的化合物3(165mg)。MS(ESI)：m/z 258/260[M+H]+

(3)向化合物3(80mg)及化合物4(34μL)的二氯甲烷(2mL)混悬液中加入乙酸(27μL)，于室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)并于室温搅拌17小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌后，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～60:40)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物5(93mg)。MS(ESI)：m/z 342/344[M+H]+

(4)向化合物5(93mg)的甲醇(2mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、540μL)，于40℃搅拌1小时。向反应混合物中加入盐酸水溶液(2mol/L、540μL)并进行搅拌后，进行减压浓缩，以包含氯化钠的无色粉体(151mg)的形式得到化合物6。MS(ESI)：m/z 328/330[M+H]+

参考例44

针对相应的原料化合物，与上述参考例43同样地进行处理，由此得到下述表30中记载的化合物。

[表30]

参考例45

(1)向化合物1(167mg)及化合物2(150mg)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(126mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(89mg)及三乙胺(183μL)，于室温搅拌2.5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯并进行搅拌后，分离有机层。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝85:15～70:30)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物3(218mg)。MS(APCI)：m/z 706[M+H]+

(2)在冰冷却下向化合物3(218mg)的二氯甲烷(4.4mL)溶液中加入三氟乙酸(1.1mL)后，于室温搅拌4小时。用二氯甲烷对反应混合物进行稀释后，在搅拌下加入饱和碳酸氢钠水溶液直至变为碱性，然后，分离有机层。将得到的有机层干燥后，进行减压浓缩，得到无色粉体形态的化合物4(186mg)。MS(ESI)：m/z 606[M+H]+

参考例46～48

针对相应的原料化合物，与上述参考例45同样地进行处理，由此得到下述表31中记载的化合物。

[表31]

参考例49

(1)在冰冷却下，向与参考例1同样地对相应的原料化合物进行处理而得到的化合物1(735mg)的四氢呋喃(8mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液(氢氧化锂(一水合物)78mg+水4mL)，于室温搅拌2小时后，蒸馏除去四氢呋喃。向残余物中加入水(20mL)后，使用乙酸乙酯与乙醚的(1:3)混合液(20mL)洗涤3次。向得到的水层中加入盐酸水溶液(2mol/L、935μL)后，进行减压浓缩，以包含氯化锂的无色粉体(610mg)的形式得到化合物2。MS(ESI)：m/z 314[M+H]+

(2)将化合物2(200mg)、化合物3(303mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(184mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(131mg)及三乙胺(357μL)加入至N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，于室温搅拌17小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯并进行搅拌后，分离有机层。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～65:35)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物4(280mg)。

MS(ESI)：m/z 696[M+H]+

(3)向化合物4(280mg)的甲醇(5mL)溶液中加入10％钯碳(含水约50％，80mg)，在氢气氛下(1atm)搅拌2小时。滤去钯碳，对滤液进行减压浓缩，由此得到无色粘性体形态的化合物5(240mg)。MS(ESI)：m/z 606[M+H]+

参考例50～51

针对相应的原料化合物，与上述参考例49同样地进行处理，由此得到下述表32中记载的化合物。

[表32]

参考例52

(1)在微波照射下，将化合物1(590μL)、化合物2(3162μL)及碳酸钾(1191mg)的N-甲基吡咯烷酮(3mL)混悬液于180℃加热2小时。将反应液冷却至室温后注入至水中，然后，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝99:1～90:10)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物3(3.336g)。MS(ESI)：m/z 380/382[M+H]+

(2)向化合物3(3336mg)及化合物4(3256mg)的N,N-二甲基甲酰胺(67mL)溶液中加入碳酸钠水溶液(2mol/L、3.16mL)及[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(358mg)，在氮气流下于80℃加热搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物注入至水中，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～75:25)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物5(3483mg)。MS(APCI):m/z 483[M+H]+

(3)向化合物5(3000mg)的乙醇(30mL)溶液中加入10％钯碳(含水约50％，600mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌4.5小时。滤去钯碳后，对滤液进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～70:30)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物6(2880mg)。MS(APCI):m/z 485[M+H]+

(4)向化合物6(2880mg)的1,4-二氧杂环己烷(57.6mL)/乙醇(10mL)溶液中加入盐酸-1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、14.86mL)，于室温搅拌3小时。对反应混合物进行减压浓缩，用乙醚将残余物粉末化，滤取后进行减压干燥，由此得到淡黄色粉体形态的化合物7(2454mg)。MS(ESI)：m/z 385[M+H]+

参考例53～63

针对相应的原料化合物，与上述参考例52同样地进行处理，由此得到下述表33中记载的化合物。

[表33]

参考例64

参考例55的原料利用以下方法合成。

(1)在冷却下向化合物1(1.296mg)的二氯甲烷(12mL)溶液中滴加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(1.294mL)，于室温搅拌12小时后，对反应液进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝100:0～92:8)对残余物进行纯化，以无色液体形态得到化合物2(1.38g)。

(2)在微波照射下将化合物2(1.38g)、化合物3(1.6mL)及碳酸钾(1.61g)的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(6mL)溶液于180℃加热24小时，然后，加入碘乙烷(1.43mL)及碳酸钾(924mg)，于50℃搅拌4小时。将反应液冷却至室温后注入至水中，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝97:3～80:20)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物4(1g)。MS(ESI)：m/z 362/364[M+H]+

参考例65

参考例56的原料利用以下方法合成。

(1)在冰冷却下向化合物1(1574mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入二甲胺水溶液(50％水溶液，2mL)后，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入盐酸水溶液(0.5mol/L)及氯仿并进行搅拌后，分离有机层，用饱和食盐水进行洗涤并干燥后，进行减压浓缩，由此得到无色粘性体形态的化合物2(1.609g)。MS(APCI)：m/z 327[M+H]+

(2)向化合物2(1.57g)的甲醇(5mL)/四氢呋喃(20mL)溶液中加入10％钯碳(含水约50％，300mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌2小时。滤去钯碳后，对滤液进行减压浓缩，得到无色粉体形态的化合物3(906mg)。MS(APCI):m/z 193[M+H]+

(3)在氮气氛下，将化合物3(880mg)、化合物4(556mg)及碳酸钾(665mg)的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(5mL)溶液于190℃加热5小时。将反应混合物冷却至室温后注入至水中，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～60:40)对残余物进行纯化，得到无色固体形态的化合物5(119mg)。MS(ESI)：m/z 415/417[M+H]+

参考例66

参考例57的原料利用以下方法合成。

于室温将化合物1(2g)、化合物2(2.01g)、硫酸镁(950mg)及三乙胺(2.75mL)的四氢呋喃(40mL)溶液搅拌15小时。滤去不溶物后，对滤液进行减压浓缩。在冰冷却下向残余物的二氯甲烷(40mL)溶液中加入三氯溴甲烷(2.33mL)，接着加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(3.55mL)，搅拌1小时。于室温搅拌6小时后，对反应液进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～60:40)对残余物进行纯化，用己烷进行粉末化，滤取后进行减压干燥，由此得到无色粉体形态的化合物3(936mg)。MS(APCI)：m/z 327[M+H]+

参考例67

参考例58的原料利用以下方法合成。

(1)与参考例52同样地对化合物1(3g)及化合物2(2.47mL)进行处理，由此得到黄色粘性体形态的化合物3(1.71g)。

(2)向化合物3(1.7g)的N-甲基吡咯烷酮(30mL)溶液中加入Oxone(Sigma-Aldrich公司，4.8g)，于室温搅拌5小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯并进行搅拌后，分离有机层。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～80:20)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物4(1055mg)。MS(ESI)：m/z 358/360[M+H]+

参考例68

参考例60的原料利用以下方法合成。

(1)在搅拌下向化合物1(1g)、化合物2(794μL)及三苯基膦(2.177g)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(40wt％甲苯溶液，3.722mL)。于70℃加热4小时后，在减压下蒸馏除去溶剂。向残余物中加入二异丙基醚并进行搅拌后，滤去析出的不溶物。对滤液进行浓缩后，再次重复相同的操作。对滤液进行浓缩，利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝100:0～90:10)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物3(1319mg)。

(2)向化合物3(1310mg)及化合物4(1369mg)的N,N-二甲基甲酰胺(26mL)溶液中加入碳酸钠水溶液(2mol/L、5.533mL)及[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(151mg)，在氮气流下于80℃加热5小时。将反应混合物冷却至室温后注入至水中，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～85:15)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物5(1423mg)。MS(APCI):m/z 458[M+H]+

参考例69

(1)与参考例52同样地对化合物1及化合物2进行处理，得到化合物3(305mg)。

(2)在冰冷却下向化合物3的氯仿(6.5mL)溶液中加入三氟乙酸(3.2mL)后，于室温搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，用氯仿进行萃取。对得到的有机层进行干燥，并进行减压浓缩，由此，以无色粘性体形态得到外消旋体的化合物4(235mg)。MS(ESI)：m/z 371[M+H]+

参考例70～73

针对相应的原料化合物，与上述参考例69同样地进行处理，由此得到下述表34中记载的化合物。

[表34]

参考例74

参考例73的原料按如下方式合成。

(1)与参考例52同样地对化合物1(1385mg)及化合物2(740mg)进行处理，由此得到无色粉体形态的化合物3(1104mg)。MS(ESI)m/z310/312[M+H]+

(2)于-78℃向乙二酰氯(525μL)的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加二甲基亚砜(652μL)的二氯甲烷(15mL)溶液，然后，于该温度下搅拌10分钟。向反应混合物中滴加化合物3(950mg)的二氯甲烷(10mL)溶液后，于该温度下搅拌1小时。向反应混合物中滴加三乙胺(2.56mL)后，于室温搅拌10分钟。用二氯甲烷对反应混合物进行稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤并干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。向残余物的叔丁醇(15mL)/水(3mL)溶液中加入磷酸二氢钠(807mg)、2-甲基-2-丁烯(6.5mL)。对反应混合物进行冰冷却，加入亚氯酸钠(609mg)并于室温搅拌1小时后，加入水及饱和食盐水，用乙酸乙酯进行萃取。将得到的有机层依次用水、饱和食盐水进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝98:2～80:20)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物4(788mg)。MS(ESI)：m/z 324/326[M+H]+

(3)向化合物4(780mg)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入碳酸钾(500mg)及碘甲烷(180μL)，于室温搅拌12小时。用乙酸乙酯对反应混合物进行稀释后，使用水及饱和食盐水进行洗涤并干燥，然后，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝98:2～85:15)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物5(766mg)。MS(ESI)：m/z 338/340[M+H]+

参考例75

作为参考例59的原料，通过与上述参考例74同样地对相应的原料化合物进行处理而得到下述表35中记载的化合物。

[表35]

参考例76

(1)针对按照国际公开公报第WO2006/47277号中记载的方法得到的化合物1，与参考例52同样地进行处理，由此得到化合物2(250mg)。

(2)将化合物2(250mg)溶解于盐酸-甲醇溶液(2mol/L、12mL)中，于50℃搅拌14小时。对反应混合物进行减压浓缩，向残余物中加入甲苯并再次进行浓缩，由此，以无色粉体形态得到外消旋体的化合物3(193mg)。MS(ESI)：m/z 371[M+H]+

参考例77

(1)在微波照射下将化合物1(3g)、化合物2(3.07mL)及碳酸钾(2.76g)的N-甲基吡咯烷酮(3mL)混悬液于190℃加热2小时，然后，冷却至室温，注入至水中。用乙酸乙酯对反应混合物进行萃取，使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝97:3～93:7)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物3(2.449g)。MS(ESI)：m/z 438/440[M+H]+

(2)向化合物3(1g)及化合物4(450μL)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入碳酸钠水溶液(2mol/L、3.42mL)及[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(93mg)，在氮气流下于80℃加热3小时。冷却至室温后，将反应混合物注入至水中，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～85:15)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物5(768mg)。MS(ESI):m/z 353[M+H]+

(3)与参考例52的工序(2)同样地对化合物5进行处理，由此得到化合物6。MS(APCI)m/z 359[M+H]+

参考例78

(1)在微波照射下将化合物1(1.5g)、化合物2(1618μL)及碳酸钾(2073mg)的N-甲基吡咯烷酮(15mL)混悬液于190℃加热1.5小时，然后，冷却至室温，注入至水中。用乙酸乙酯对反应混合物进行萃取，使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝98:2～85:15)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物3(731mg)。MS(APCI)：m/z 337/339[M+H]+

(2)向化合物3(730mg)的三氟乙酸(4mL)溶液中加入浓硫酸(1mL)，于室温搅拌7天。将反应液滴加至冰水中后，加入1N氢氧化钠水溶液而进行中和，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。用二异丙基醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的化合物4(664mg)。MS(APCI)：m/z 355/357[M+H]+

(3)与参考例52的工序(2)同样地对化合物4(640mg)及化合物5(613mg)进行处理，由此得到无色粉体形态的化合物6(631mg)。MS(APCI)m/z 458[M+H]+

(4)与参考例52的工序(3)同样地对化合物6(620mg)进行处理，由此得到无色粉体形态的化合物7(621mg)。MS(APCI)m/z 460[M+H]+

(5)在冰冷却下向化合物7(500mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入三聚氯氰(590mg)，搅拌1.5小时。向反应液中加入冰水后，用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～75:25)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物8(459mg)。MS(ESI):m/z 442[M+H]+

(6)与参考例52的工序(4)同样地对化合物8(458mg)进行处理，由此得到无色粉体形态的化合物9(458mg)。MS(ESI)m/z 342[M+H]+

参考例79

(1)与参考例52的工序(1)同样地对化合物1进行处理，由此得到化合物2(393mg)。

(2)向化合物2(393mg)的乙醇(4mL)/乙酸(4mL)溶液中加入氧化铂(IV)(99mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌16小时。滤去不溶物后，向滤液中加入水及乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液调节为碱性，分离有机层。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～80:20)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物3(202mg)。MS(ESI):m/z 451/453[M+H]+

(3)与参考例52的工序(4)同样地对化合物3(200mg)进行处理，由此得到无色粉体形态的化合物4(181mg)。MS(ESI)m/z 351/353[M+H]+

参考例80

(1)在冰冷却下向化合物1(4g)的甲醇(80mL)溶液中加入浓硫酸(1.94mL)，加热回流15小时。向在减压下蒸馏除去甲醇后的残余物中加入冰水后，用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝98:2～85:15)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物2(3.68g)。MS(APCI):m/z 283/285[M+H]+

(2)与参考例52同样地对化合物2进行处理，由此得到无色粉体形态的化合物3。MS(ESI)m/z 288[M+H]+

(3)与实施例10同样地对化合物3进行处理，由此得到无色粉体形态的化合物4。MS(ESI)m/z 565[M+H]+

(4)与实施例11同样地对化合物4进行处理，由此得到无色粉体形态的化合物5。MS(ESI)m/z 551[M+H]+

参考例81

(1)在冰冷却下向化合物1(2g)及苄基溴(1086μL)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中加入氢化钠(以60％比例分散在油中，398mg)后，于室温搅拌3小时。将反应混合物注入至水中，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝98:2～90:10)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物2(2.7g)。

(2)向化合物2(1g)及化合物3(1027mg)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入碳酸钠水溶液(2mol/L、4.53mL)及[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(123mg)，在氮气流下于80℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温后注入至水中，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～85:15)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物4(935mg)。MS(APCI):m/z 334[M-Boc+H]+

(3)向化合物4(930mg)的甲醇(19mL)溶液中加入10％钯碳(含水约50％，186mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌4小时。滤去钯碳后，对滤液进行浓缩，得到无色粉体形态的化合物5(723mg)。

(4)在冰冷却下向化合物5(300mg)的二氯甲烷(3.6mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(183μL)，接着加入三乙胺(182μL)，搅拌10分钟后，升温至室温并搅拌1小时。在冰冷却下向反应混合物中补加三氟甲磺酸酐(43μL)，接着补加三乙胺(43μL)，于室温搅拌14小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及二氯甲烷并进行搅拌后，用二氯甲烷萃取。对得到的有机层进行干燥，并进行减压浓缩。向残余物的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入4-甲氧基羰基苯硼酸(45mg)、碳酸钠水溶液(2mol/L、251μL)及[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(7mg)，在氮气流下于80℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后注入至水中，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～75:25)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物6(62mg)。MS(APCI):m/z 464[M+H]+

(5)向化合物6(60mg)的1,4-二氧杂环己烷(1.2mL)溶液中加入盐酸-1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、324μL)，于室温搅拌23小时。对反应混合物进行减压浓缩，用二异丙基醚将残余物粉末化，滤取后进行干燥，由此得到无色粉体形态的化合物7(49mg)。MS(APCI)：m/z 364[M+H]+

参考例82

(1)在冰冷却下向化合物1(800mg)的二氯甲烷(23mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(487μL)，接着加入三乙胺(484μL)并搅拌10分钟，然后，升温至室温并搅拌5小时。向反应混合物中加入冰水，用二氯甲烷萃取。对得到的有机层进行干燥，并进行减压浓缩。向一半量的残余物、及按照WO2013/187496中记载的方法得到的化合物2(361mg)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中加入碳酸钠水溶液(2mol/L、1759μL)及[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(48mg)，在氮气流下于60℃加热2.5小时。向反应混合物中补加化合物2(164mg)及[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(48mg)，于60℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温后注入至水中，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～80:20)对残余物进行纯化，以无色粘性体形态得到作为外消旋体的化合物3(502mg)。MS(ESI):m/z 482[M+H]+

(2)向化合物3(100mg)的1,4-二氧杂环己烷(2mL)溶液中加入盐酸-1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、519μL)，于室温搅拌24小时。对反应混合物进行减压浓缩，用二异丙基醚将残余物粉末化，滤取后进行干燥，由此得到无色粉体形态的化合物4(81mg)。MS(APCI)：m/z 382[M+H]+

参考例83

(1)与参考例82同样地对化合物1(173mg)及化合物2进行处理，由此得到无色粘性体形态的化合物3(102mg)。MS(ESI):m/z 482[M+H]+

(2)向化合物3(95mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，用二氯甲烷萃取。对得到的有机层进行干燥，并进行减压浓缩，由此得到无色粘性体形态的化合物4(72mg)。MS(ESI)：m/z 382[M+H]+

参考例84

(1)向化合物1(400mg)的乙醇(8mL)溶液中加入10％钯碳(含水约50％，80mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌3.5小时。滤去钯碳后，对滤液进行减压浓缩，得到无色粘性体形态的化合物2(390mg)。MS(ESI):m/z 384[M-Boc+H]+

(2)向化合物2(290mg)的叔丁醇(6mL)溶液中加入叔丁醇钾(74mg)后，于40℃加热4小时。向反应混合物中加入水(30μL)并搅拌1.5小时后，进一步加入水(50μL)，于该温度下搅拌16小时。向反应混合物中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、900μL)，于30℃搅拌0.5小时后，于室温静置2天。向反应混合物中加入盐酸水溶液(2mol/L、1200μL)后，注入至水中，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。用己烷将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的化合物3(反式体)(210mg)。MS(APCI):m/z 454[M-H]-

(3)在冰冷却下向化合物3(205mg)的甲醇(3mL)溶液中加入亚硫酰氯(174μL)后，于室温加热16小时。对反应混合物进行减压浓缩，用二异丙基醚将残余物粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的化合物4(180mg)。MS(APCI):m/z 370[M+H]+

参考例85

(1)在氮气流下将化合物1(200mg)、化合物2(100μL)及碳酸钾(160mg)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混悬液于70℃加热2.5小时。将反应混合物冷却至室温后注入至水中，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝97:3～80:20)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物3(263mg)。MS(APCI):m/z 460[M+H]+

(2)向化合物3(263mg)的1,4-二氧杂环己烷(5mL)溶液中加入盐酸-1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1431μL)，于室温搅拌22小时。对反应混合物进行减压浓缩，用乙醚将残余物粉末化，滤取后进行干燥，由此得到无色粉体形态的化合物4(184mg)。MS(APCI)：m/z 360[M+H]+

参考例86

(1)在氮气流下将化合物1(200mg)、化合物2(70μL)及碳酸钾(160mg)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混悬液于70℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温后注入至水中，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～60:40)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物3(245mg)。MS(ESI):m/z 413[M+H]+

(2)在冰冷却下向化合物3(240mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)后，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，用氯仿进行萃取。对有机层进行干燥，并进行减压浓缩，由此得到无色粘性体形态的化合物4(175mg)。MS(ESI)：m/z 313[M+H]+

参考例87

(1)于室温向化合物1(200mg)、化合物2(193mg)及三苯基膦(304mg)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(40wt％甲苯溶液，526μL)，然后，于70℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，进行减压浓缩，加入二异丙基醚并进行搅拌，滤去析出的不溶物后，对滤液进行浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝99:1～85:15)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物3(124mg)。MS(ESI):m/z 550[M+H]+

(2)向化合物3(123mg)的1,4-二氧杂环己烷(2.5mL)溶液中加入盐酸-1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1120μL)，于室温搅拌14小时。对反应混合物进行减压浓缩，用二异丙基醚将残余物粉末化，滤取后进行干燥，由此得到无色粉体形态的化合物4(103mg)。MS(APCI)：m/z 450[M+H]+

参考例88

(1)将化合物1(3g)、化合物2(3.54g)及碳酸钾(2.56g)的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(6mL)溶液于120℃加热16小时，然后，冷却至室温后注入至水中。用乙酸乙酯对反应混合物进行萃取，使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝99:1～80:20)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物3(1.14g)。MS(ESI)：m/z 366/368[M+H]+

(2)向化合物3(769mg)的四氢呋喃(4mL)溶液中滴加盐酸水溶液(2mol/mL、1.05mL)后，于室温搅拌5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液从而进行中和后，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝99:1～80:30)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物4(494mg)。MS(ESI)：m/z 322/324[M+H]+

(3)向化合物4(494mg)及化合物5(570mg)的N,N-二甲基甲酰胺(12mL)溶液中加入碳酸钠水溶液(2mol/L、1.5mL)及[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(125mg)，在氮气流下于80℃加热15小时。将反应混合物冷却至室温后注入至水中，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～60:40)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物6(641mg)。MS(ESI):m/z 425[M+H]+

(4)向化合物6(641mg)的乙醇(15mL)溶液中加入10％钯碳(含水约50％，213mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌17小时。滤去钯碳后，对滤液进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝70:30～30:70)对残余物进行纯化，由此得到无色粘性体形态的化合物7(213mg)。MS(ESI):m/z 427[M+H]+

参考例89

(1)向化合物1(150mg)及二甲胺-四氢呋喃溶液(2mol/mL、210μL)的1,2-二氯乙烷(2mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(112mg)，搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水并进行搅拌后，用氯仿进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80:20～0:100)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物2(134mg)。MS(ESI)：m/z 456[M+H]+

(2)向化合物2(134mg)的氯仿(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1.5mL)，于室温搅拌1.5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，用氯仿进行萃取。对有机层进行干燥并浓缩，由此得到淡黄色粘性体形态的化合物3(102mg)。MS(ESI)：m/z 356[M+H]+

参考例90

(1)向化合物1(300mg)及甲胺-甲醇溶液(40％、90μL)的1,2-二氯乙烷(3.5mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(224mg)，搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及水并进行搅拌后，用氯仿进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩，得到无色粘性体形态的化合物2(307mg)。MS(ESI)：m/z 442[M+H]+

(2)在冰冷却下向化合物2(100mg)的氯仿(1mL)溶液中加入三乙胺(40μL)及乙酰氯(20μL)后，于室温搅拌1.5小时。向反应混合物中加入水及氯仿并进行搅拌后，分离有机层，用饱和食盐水进行洗涤并干燥后，进行减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝70:30～20:80)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物3(86mg)。MS(ESI)：m/z 484[M+H]+

(3)向化合物3(85mg)的氯仿(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1.8mL)，于室温搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，用氯仿进行萃取。对得到的有机层进行干燥，并进行减压浓缩，由此得到无色固体形态的化合物4(63mg)。MS(ESI)：m/z 384[M+H]+

(4)在冰冷却下向化合物2(100mg)及三乙胺(80μL)的氯仿(2mL)溶液中加入甲烷磺酰氯(40μL)后，于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入水及二氯甲烷并进行搅拌后，分离有机层并用饱和食盐水洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝85:15～40:60)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物5(64mg)。MS(ESI)：m/z 520[M+H]+

(5)向化合物5(64mg)的氯仿(1.2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.6mL)，于室温搅拌1.5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，用氯仿进行萃取。对得到的有机层进行干燥，并进行减压浓缩，由此得到无色固体形态的化合物6(48mg)。MS(ESI)：m/z 420[M+H]+

参考例91

(1)向化合物1(400mg)及苄胺(120μL)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(298mg)，搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及水并进行搅拌后，用氯仿进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩，得到无色固体形态的化合物2(408mg)。MS(ESI)：m/z 518[M+H]+

(2)向化合物2(400mg)的四氢呋喃(6mL)/二异丙基醚(2mL)溶液中加入10％钯碳(含水约50％，80mg)及20％氢氧化钯碳(含水约50％，80mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌5小时。滤去不溶物后，对滤液进行浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝50:50～0:100)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物3(222mg)。MS(ESI):m/z 428[M+H]+

(3)在冰冷却下向化合物3(100mg)的氯仿(2.3mL)溶液中加入三乙胺(40μL)及4-氯丁酰氯(30μL)后，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及氯仿并进行搅拌后，分离有机层并用饱和食盐水洗涤，进行干燥并减压浓缩。在冰冷却下向残余物的N,N-二甲基甲酰胺(2.3mL)溶液中加入氢化钠(以60％比例分散在油中，11mg)，搅拌2小时后，在冰冷却下补加氢化钠(以60％比例分散在油中，11mg)，于室温进一步搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯并进行搅拌后，分离有机层，用饱和食盐水进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝30:70～0:100)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物4(87mg)。MS(ESI)：m/z 496[M+H]+

(4)向化合物4(87mg)的氯仿(1.8mL)溶液中加入三氟乙酸(0.88mL)，于室温搅拌4小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，用氯仿进行萃取。对有机层进行干燥并浓缩，由此得到无色粘性体形态的化合物5(65mg)。MS(ESI)：m/z 396[M+H]+

(5)在冰冷却下向化合物3(80mg)的二氯甲烷(1.9mL)溶液中加入吡啶(100μL)及3-氯丙烷磺酰氯(60μL)后，于室温搅拌15小时。向反应混合物中加入水及氯仿并进行搅拌后，分离有机层并用饱和食盐水洗涤，进行干燥并减压浓缩。于室温向残余物的N,N-二甲基甲酰胺(1.9mL)溶液中加入氢化钠(以60％比例分散在油中，8.2mg)，搅拌2小时后，于60℃加热1.5小时，于室温进一步搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯并进行搅拌后，分离有机层，用饱和食盐水进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～90:10)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物6(25mg)。MS(ESI)：m/z 532[M+H]+

(6)向化合物6(25mg)的氯仿(0.5mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，于室温搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，用氯仿进行萃取。对有机层进行干燥，并进行减压浓缩，由此得到无色粘性体形态的化合物7(18mg)。MS(ESI)：m/z 432[M+H]+

参考例92

(1)向化合物1(4g)的甲苯(31mL)溶液中加入化合物2(6.06g)后，加热回流1小时。对反应液进行浓缩后，向残余物中加入二异丙基醚并进行搅拌。滤去不溶物后，对滤液进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝98:2～80:20)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物3(4.7g)。MS(APCI)：m/z 323/325[M+H]+

(2)使用化合物3，与参考例52同样地进行处理，由此得到无色粉体形态的化合物4。MS(APCI)m/z 330[M+H]+

参考例93

(1)在氮气流下，于-78℃向化合物1(1g)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加二异丁基氢化铝-甲苯溶液(1mol/L、9.6mL)，于0℃搅拌2小时。向反应混合物中加入冰水后，加入酒石酸钾钠四水合物，加入乙酸乙酯并于室温搅拌15小时。滤去不溶物后，分离滤液的有机层。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝67:33～40:60)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的醇式体(252mg)。

(2)于-78℃向乙二酰氯(111μL)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加二甲基亚砜(137μL)的二氯甲烷(1mL)溶液，搅拌10分钟。于该温度下向反应混合物中滴加上述(1)中得到的醇式体(250mg)的二氯甲烷(5mL)溶液，搅拌30分钟。于该温度下向反应混合物中滴加三乙胺(540μL)后，于室温搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥，并在减压下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色粘性体形态的化合物2(263mg)。

(3)向化合物2(262mg)的甲苯(1.4mL)溶液中加入化合物3(262mg)后，于70℃加热回流2.5小时。对反应液进行减压浓缩后，向残余物中加入二异丙基醚并进行搅拌。滤去析出的不溶物后，对得到的滤液进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～75:25)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物4(208mg)。MS(ESI)：m/z 456[M+H]+

(4)与参考例52同样地对化合物4(60mg)进行处理，由此得到无色粉体形态的化合物5(51mg)。MS(APCI)m/z 356[M+H]+

(5)向化合物4(145mg)的乙醇(3mL)溶液中加入10％钯碳(含水约50％，29mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌18小时。对反应混合物进行过滤，对滤液进行减压浓缩，由此得到淡黄色粘性体形态的化合物6(140mg)。MS(ESI):m/z 458[M+H]+

(6)与参考例52同样地对化合物6(139mg)进行处理，由此得到无色粉体形态的化合物7(118mg)。MS(APCI)m/z 358[M+H]+

参考例94

(1)向化合物1(15g)及苄基溴(7mL)的N,N-二甲基甲酰胺(120mL)溶液中加入碳酸钾(12.9g)后，于室温搅拌17小时。将反应混合物注入至水中，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝100:0～90:10)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物2(19.67g)。

(2)在氮气氛下，于-78℃向化合物2(19.66g)的四氢呋喃(60mL)溶液中滴加正丁基锂-己烷溶液(1.59mol/L、39.2mL)，搅拌1小时。向反应混合物中滴加化合物3(3.39g)的四氢呋喃(60mL)溶液后，于室温搅拌17小时。向反应混合物中滴加盐酸水溶液(1mol/L、80mL)后，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～90:10)对残余物进行纯化，得到橙色粘性体形态的化合物4(2.76g)。MS(ESI):m/z 365[M-H]-

(3)向化合物4(2.75g)的甲醇(25mL)溶液中滴加三甲基硅烷化重氮甲烷-己烷溶液(2mol/L、30mL)，于室温搅拌17小时。向反应混合物中滴加乙酸直至观察不到发泡，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～75:25)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物5(2.019g)。MS(ESI):m/z 379[M-H]-

(4)于室温将化合物5(2.01g)、三乙基硅烷(4.2mL)及三氟乙酸(3.9mL)的混合物搅拌5小时。对反应混合物进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～85:15)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物6(1.31g)。MS(ESI):m/z 379[M-H]-

(5)向化合物6(1.3g)的甲醇(20mL)溶液中加入10％钯碳(含水约50％，650mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌2小时。滤去钯碳后，对滤液进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～70:30)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物7(865mg)。MS(APCI):m/z 275[M+H]+

(6)对化合物7(855mg)的二氯甲烷(15mL)溶液进行冰冷却，在氮气氛下加入三乙胺(652μL)及三氟甲磺酸酐(629μL)，然后，于该温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷并进行搅拌后，用二氯甲烷萃取。对有机层进行干燥，并进行减压浓缩。向得到的残余物的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入化合物8(1.06g)、碳酸钠水溶液(2mol/L、4.68mL)及[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(127mg)，在氮气流下于80℃加热搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温后，注入至水中，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～80:20)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物9(顺式体)(465mg)及化合物10(反式体)(164mg)。均为MS(APCI):m/z 440[M+H]+

(7)向化合物9(460mg)的甲醇(3mL)/乙酸(3mL)溶液中加入10％钯碳(含水约50％，230mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌2小时。利用硅藻土滤去钯碳后，对得到的滤液进行浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～75:25)对残余物进行纯化。向得到的化合物(405mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，于室温搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，用二氯甲烷萃取。对有机层进行干燥，并进行减压浓缩，由此得到无色粘性体形态的化合物11(314mg)。MS(ESI)：m/z 342[M+H]+

(8)使用化合物10，与工序7同样地进行处理，由此得到无色粘性体形态的化合物12。MS(ESI)：m/z 342[M+H]+

参考例95

(1)在氮气氛下，于室温向化合物1(1g)及化合物2(870mg)的甲苯(2.5mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾-甲苯溶液(0.5mol/L、8.23mL)，然后，加热回流15分钟。在冰冷却下向反应混合物中注入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。使用盐酸水溶液(1mol/L)、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水对有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～80:20)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物3(1.08g)。MS(APCI):m/z 333/335[M-Boc+H]+

(2)向化合物3(160mg)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入4-甲氧基羰基苯硼酸(93mg)、碳酸钠水溶液(2mol/L、554μL)及[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(14mg)，在氮气流下于80℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温后注入至水中，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝85:15～67:33)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物4(164mg)。

(3)向化合物4(164mg)的1,4-二氧杂环己烷(3mL)溶液中加入盐酸-1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1680μL)，于室温搅拌14小时。对反应混合物进行减压浓缩，用二异丙基醚将残余物粉末化，滤取后进行干燥，由此得到无色粉体形态的化合物5(134mg)。MS(ESI)：m/z 389[M+H]+

参考例96

在冰冷却下向化合物1(200mg)的氯仿(4.1mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)后，于室温搅拌1小时。用氯仿对反应混合物进行稀释后，加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，分离有机层。将得到的有机层干燥后，进行减压浓缩，得到无色粉体形态的化合物2(186mg)。MS(ESI)：m/z 383[M+H]+

参考例97

使用相应的原料化合物，与上述参考例52及上述参考例96同样地进行反应、处理，由此得到下述表36中记载的化合物。

[表36]

参考例98

使用按照国际公开公报第WO2006/47277号中记载的方法得到的化合物1，与参考例52同样地进行处理，由此得到化合物2(106mg)。将化合物2溶解于盐酸-甲醇溶液(2mol/L、5.2mL)中，于50℃搅拌18小时后，对反应液进行减压浓缩，加入甲苯并再次进行减压浓缩，由此得到化合物3(180mg)。MS(ESI)：m/z 369[M+H]+

参考例99

(1)于80℃将化合物1(3.05g)、化合物2(3.25g)及碳酸钾(3.3g)的N-甲基吡咯烷酮(40mL)混悬液搅拌19小时。将反应混合物冷却至室温，加入水和乙酸乙酯并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝98:2～88:12)对残余物进行纯化，得到黄色粘性体形态的化合物3(4.61g)。MS(ESI)：m/z 358[M+H]+

(2)向化合物3(4.61g)的二氯甲烷(16mL)溶液中加入化合物4(4.43g)的二氯甲烷(16mL)溶液，于室温搅拌16小时。对反应液进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝98:2～85:15)对残余物进行纯化，以E体：Z体≈88：12的淡黄色粉体的形式得到化合物5(5.16g)。MS(ESI)：m/z 414[M+H]+

(3)在冰冷却下向化合物5(3.8g)的甲醇(20mL)/四氢呋喃(10mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、5.05mL)，于室温搅拌16小时。向反应混合物中加入盐酸水溶液(2mol/L、5.05mL)并进行搅拌后，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～96:4)对残余物进行纯化，以E体：Z体≈95：5的淡黄色粉体的形式得到化合物6(2.07g)。MS(ESI)：m/z 398[M-H]-

(4)在冰冷却下向化合物6(2.06g)及N,N-二甲基甲酰胺(10滴)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入乙二酰氯(873μL)，于室温搅拌1小时。对反应液进行减压浓缩后，将残余物溶解于二氯甲烷(30mL)中，在冰冷却下加入氯化锂(437mg)、化合物7(1g)及三乙胺(1.58mL)，于室温搅拌16小时。向经冰冷却的柠檬酸水溶液(10g柠檬酸及100mL水)中注入反应液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层干燥并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～75:25)对残余物进行纯化，得到黄色粉体形态的化合物8(2.21g)。MS(APCI)：m/z 559[M+H]+

(5)在冰冷却下向化合物8(2.21g)及化合物9(2.82g)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(30μL)，于40℃搅拌1小时。在冰冷却下向反应混合物中加入水、饱和碳酸氢钠水溶液及二氯甲烷，进行搅拌，分离有机层。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～60:40)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物10(1.19g)及化合物11(1.15g)。MS(APCI)：均为m/z 692[M+H]+

TLC(己烷:乙酸乙酯＝2:1)中，化合物10的Rf值≈0.8，化合物11的Rf值≈0.4(TLC板使用Merck KGaA公司制1.05715.0001TLC硅胶60F₂₅₄)。向化合物10的乙酸乙酯溶液中添加1.2当量的盐酸-乙酸乙酯溶液(4mol/L)而得到盐酸盐晶体12，使用得到的盐酸盐晶体12进行X射线晶体结构解析，由此确认了化合物10及11为标示的立体结构。

(6)向化合物11(288mg)的甲醇(6mL)/四氢呋喃(6mL)溶液中加入10％钯碳(含水约50％，150mg)，在氢气氛下(1atm)，于室温搅拌2小时。利用硅藻土滤去钯碳，对滤液进行减压浓缩，由此得到无色粉体形态的化合物13(261mg)。MS(ESI)：m/z 602[M+H]+

参考例100

(1)在冰冷却下向化合物1(500mg)的四氢呋喃(7.2mL)溶液中滴加氢氧化锂(一水合物)(36mg)的水溶液(0.7mL)，于室温搅拌3小时。在减压下蒸馏除去四氢呋喃，向残余物中加入氯仿及水后，分离有机层。用氯仿将水层萃取2次，合并所得到的有机层，用饱和食盐水洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～85:15)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物2(328mg)。MS(ESI)：m/z 533[M+H]+

(2)在避光下向化合物2(260mg)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中加入N-羟基吡啶-2-硫酮(75mg)后，进行冰冷却，加入N,N’-二环己基碳二亚胺(102mg)，于该温度下搅拌10分钟，并于室温搅拌3小时。加入1,4-二氧杂环己烷(5.0mL)、2,2’-偶氮双(异丁腈)(12mg)、及三丁基氢化锡(0.40mL)，于100℃搅拌2小时。对反应混合液进行过滤，对滤液进行减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝100:0～90:10)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物3(125m)。MS(ESI)：m/z 489[M+H]+

(3)在冰冷却下向化合物3(120mg)的氯仿(2.5mL)溶液中加入三氟乙酸(1.2mL)，于室温搅拌2小时。对反应液进行冰冷却，用氯仿稀释后，加入饱和碳酸氢钠水溶液而进行中和。分离有机层，用饱和食盐水洗涤后，进行干燥并减压浓缩。在冰冷却下向残余物的N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)溶液中加入N,N’-二环己基碳二亚胺(61mg)及乙醇(0.15mL)，于室温搅拌16小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯，分离有机层。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～90:10)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物4(70mg)。MS(ESI)：m/z 461[M+H]+

(4)向化合物4(70mg)的乙醇(1.5mL)溶液中加入乙酸(0.6mL)、10％钯碳(含水约50％，42mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌15小时。滤去钯碳，进行减压浓缩。用乙酸乙酯对残余物进行稀释后，用饱和食盐水洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～90:10)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物5(16mg)。MS(ESI)：m/z 371[M+H]+

参考例101

(1)于130℃将化合物1(30.5g)、化合物2(25g)及碳酸钾(33g)的N-甲基吡咯烷酮(150mL)混悬液搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水及乙酸乙酯并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝98:2～85:15)对残余物进行纯化，得到黄色粘性体形态的化合物3(48.28g)。MS(ESI)：m/z 316[M+H]+

(2)在冰冷却下向二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(2.08g)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入溴化镁-乙醚络合物(2.56g)及三乙胺(1.26mL)，于室温搅拌1小时后，加入化合物3(2.00g)并于室温搅拌23小时。向反应混合物中加入氢化钠(以60％比例分散在油中，507mg)，于室温搅拌23小时后，加入饱和氯化铵水溶液并进行搅拌，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩，由此，以黄色粘性体的粗产物的形式得到化合物4(3.17g)。将该化合物不经纯化地用于后续工序。MS(APCI)：m/z 414[M+H]+

(3)向化合物4(53.0g)的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三氟乙酸(160mL)，于室温搅拌5小时。向反应混合物中加入水并进行搅拌后，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层干燥并进行减压浓缩。向残余物中加入二异丙基醚并进行搅拌后，滤取析出物，由此得到淡黄色粉体形态的化合物5(26.3g)。MS(ESI)：m/z 358[M+H]+

(4)与上述参考例98同样地进行处理，由此，由化合物5(34g)得到黄色粉体形态的化合物6(45.6g)。MS(APCI)：m/z 517[M+H]+

(5)与上述参考例98同样地进行处理，由此，由化合物6(45g)得到均为淡黄色粉体形态的化合物7(26.89g)及化合物8(22.34g)。MS(APCI)：均为m/z 650[M+H]+

(6)向化合物7(24g)及二碳酸二叔丁酯(8.45g)的甲醇(200mL)/四氢呋喃(200mL)溶液中加入10％钯碳(含水约50％，4.8g)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌17小时。滤去钯碳，对滤液进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝85:15～60:40)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物9(23.06g)。MS(ESI)：m/z 660[M+H]+

(7)在冰冷却下向化合物9(10.0g)的四氢呋喃(100mL)/水(20mL)溶液中加入硼氢化钠(1.15g)，于该温度下搅拌3.5小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。将得到的有机层干燥并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80:20～50:50)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物10(6.93g)。MS(APCI)：m/z 487[M+H]+

(8)向化合物10(3.82g)的N,N-二甲基甲酰胺(80mL)溶液中加入碘甲烷(4.9mL)，冷却至-15℃，加入氢化钠(以60％比例分散在油中，411mg)，于-10℃搅拌1小时，并于0℃搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液并进行搅拌后，加入水，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤后，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～70:30)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物11(3.19g)。MS(ESI)：m/z 501[M+H]+

(9)向化合物11(3.18g)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三氟乙酸(15mL)，于室温搅拌19小时。对反应液进行减压浓缩后，用氯仿稀释，然后，加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，用氯仿进行萃取。将得到的有机层干燥后，进行减压浓缩，由此得到淡黄色粘性体形态的化合物12(3.16g)。MS(ESI)：m/z 401[M+H]+

(10)与上述工序(6)至(9)同样地操作，由化合物8得到淡黄色粘性体形态的化合物13。MS(APCI)：m/z 401[M+H]MS(ESI)：m/z 401[M+H]+

参考例102～104

针对相应的原料化合物，与上述参考例101同样地进行处理，由此得到下述表37中记载的化合物。

[表37]

参考例105

参考例104的中间体利用以下方法合成。

(1)在氮气氛下，将化合物1(2g)、化合物2(1.78g)、膦配体3(483mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(474mg)及碳酸铯(10.1g)的1,4-二氧杂环己烷(103mL)混悬液于100℃加热搅拌16小时。滤去不溶物，对滤液进行减压浓缩后，利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝100:0～75:25)对残余物进行纯化，得到黄色粘性体形态的化合物4(1266mg)。MS(ESI)：m/z 256[M+H]+

(2)在冰冷却下向化合物4(700mg)的氯仿(27mL)/甲醇(13mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(488mg)后，于室温搅拌5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及水后，用氯仿进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤后，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝100:0～80:20)对残余物进行纯化，得到淡黄色粉体形态的化合物5(747mg)。MS(ESI)：m/z 334/336[M+H]+

(3)在氮气氛下，利用微波照射将化合物5(1.5g)、化合物6(2.88g)、三邻甲苯基膦(273mg)、乙酸钯(100mg)及二异丙基乙胺(1.53mL)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)混悬液于140℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯及水并进行搅拌。分离有机层，使用水及饱和食盐水进行洗涤后，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝100:0～80:20)对残余物进行纯化，得到黄色粘性体形态的化合物7(1.455g)。MS(ESI)：m/z 382[M+H]+

参考例106

(1)对化合物1(400mg)及碘乙烷(656μL)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液进行冰冷却，加入氢化钠(以60％比例分散在油中，39mg)，于该温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤后，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～80:20)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物2(148mg)。MS(ESI)：m/z 515[M+H]+

(2)向化合物2(140mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，用二氯甲烷萃取。对有机层进行干燥，并进行减压浓缩，由此得到无色粘性体形态的化合物3(110mg)。MS(ESI)：m/z 415[M+H]+

参考例107

针对相应的原料化合物，与上述参考例106同样地进行处理，由此得到下述表38中记载的化合物。

[表38]

参考例108

(1)在冰冷却下向化合物1(600mg)、丙酮氰醇(228μL)及三苯基膦(648mg)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(40wt％甲苯溶液，1.12mL)，于室温搅拌30分钟后，补加丙酮氰醇(228μL)、三苯基膦(648mg)及偶氮二羧酸二乙酯(40wt％甲苯溶液，1.12mL)，于室温搅拌14小时。对反应液进行减压浓缩，加入二异丙基醚并进行搅拌。滤去析出物后，对滤液进行减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝84:16～70:30)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物2(838mg)。MS(ESI)：m/z 496[M+H]+

(2)向化合物2(120mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，于室温搅拌30分钟。对反应液进行减压浓缩，用二氯甲烷进行稀释后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌，萃取有机层。将得到的有机层干燥并进行减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：甲醇＝100:0～90:10)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物3(55mg)。MS(ESI)：m/z 396[M+H]+

参考例109

(1)在氮气氛下，于-40℃向化合物1(342mg)的四氢呋喃(1.5mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂-四氢呋喃溶液(1.09mol/L、1.26mL)，于该温度下搅拌1小时后，加入碘甲烷(85μL)并于室温搅拌15小时。向反应混合物中加入饱和食盐水及饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤后，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝93:7～80:20)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物2(167mg)。MS(APCI)：m/z 515[M+H]+

(2)向化合物2(162mg)的氯仿(4mL)溶液中加入三氟乙酸(4mL)，于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，用氯仿进行萃取。对得到的有机层进行干燥，并进行减压浓缩，由此得到淡黄色粘性体形态的化合物3(146mg)。MS(APCI)：m/z 415[M+H]+

参考例110

(1)在冰冷却下向化合物1(500mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三苯基膦(484mg)、N’-异亚丙基-2-硝基苯磺酰肼(474mg)及偶氮二羧酸二乙酯(40wt％甲苯溶液，833μL)，于室温搅拌3小时。向反应液中加入苯肼(564μL)并于室温搅拌15小时。对反应液进行减压浓缩，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化铵水溶液对得到的有机层进行洗涤后，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝85:15～60:40)及NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～65:35)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物2(168mg)。MS(ESI)：m/z 421[M+H]+

(2)向化合物2(165mg)的二氯甲烷(1.6mL)溶液中加入三氟乙酸(0.8mL)，于室温搅拌6小时。对反应液进行浓缩后，加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，分离有机层。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩，由此得到淡橙色粘性体形态的化合物3(149mg)。MS(APCI)：m/z 321[M+H]+

参考例111

(1)在冰冷却下向2-氟-2-膦酰基乙酸三乙酯(1.01g)的四氢呋喃(18mL)溶液中加入溴化镁-乙醚络合物(1.29g)及三乙胺(638μL)，于室温搅拌1小时后，加入化合物1(1.14g)的四氢呋喃(5mL)溶液并于室温搅拌6小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩，由此，以黄色粉体形态得到Z体：E体≈85：15的化合物2(1.41g)。将该化合物不经纯化地用于后续工序。MS(APCI)：m/z 446[M+H]+

(2)向化合物2(2.65g)的乙醇(13mL)/四氢呋喃(13mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、5.95mL)，于室温搅拌1小时。向反应液中加入盐酸水溶液(1mol/L、10mL)并进行搅拌后，在减压下蒸馏除去有机溶剂。滤取析出物，将其溶解于乙酸乙酯及盐酸水溶液(0.1mol/L)的混合液中，分离有机层。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。用二异丙基醚将残余物粉末化，滤取后进行干燥，由此得到无色粉体形态的化合物3(1.79g)。MS(APCI)：m/z 418[M+H]+

(3)与上述参考例99同样地对化合物3(500mg)进行处理，由此得到黄色粘性体形态的化合物4(123mg)。MS(APCI)：m/z 577[M+H]+

(4)与上述参考例99同样地对化合物4(400mg)进行处理，由此得到橙色粘性体形态的化合物5(107mg)。MS(APCI)：m/z 710[M+H]+

(5)与参考例101同样地对化合物5(105mg)进行处理，由此得到黄色粘性体形态的化合物6(119mg)。MS(APCI)：m/z 720[M+H]+

(6)与参考例101同样地对化合物6(100mg)进行处理，由此得到无色粘性体形态的化合物7(57.9mg)。MS(APCI)：m/z 547[M+H]+

(7)与参考例101同样地对化合物7(56mg)进行处理，由此得到无色粘性体形态的化合物8(50.3mg)。MS(APCI)：m/z 561[M+H]+

(8)向化合物8(48mg)的甲醇(1.9mL)溶液中加入盐酸-甲醇溶液(2mol/L、1.9mL)，于50℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温后，进行减压浓缩。向残余物中加入二氯甲烷及饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌后，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层干燥后，进行减压浓缩，由此得到淡黄色粘性体形态的化合物9(37.9mg)。MS(APCI)：m/z 419[M+H]+

参考例112

(1)于100℃将化合物1(10.0g)、化合物2(14.0g)及碳酸钾(13.1g)的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(80mL)混悬液搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝99:1～90:10)对残余物进行纯化，得到黄色粘性体形态的化合物3(19.0g)。MS(APCI)：m/z 324/326[M+H]+

(2)向化合物3(15.3g)及硝基甲烷(12.8mL)的甲醇(76.5mL)溶液中加入甲醇钠-甲醇溶液(5mol/L、0.94mL)，于室温搅拌4小时后，补加硝基甲烷(25.6mL)，于室温搅拌15小时。向反应液中加入盐酸水溶液(1mol/L、4.7mL)而进行中和，进行减压浓缩。利用乙酸乙酯和水对残余物进行稀释，加入盐酸水溶液(1mol/L)而调节为酸性后，分离有机层。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。在冰冷却下向残余物的四氢呋喃(76.5mL)溶液中滴加甲烷磺酰氯(4.39mL)及三乙胺(16.46mL)，于该温度下搅拌40分钟。在减压下蒸馏除去四氢呋喃后，向残余物中加入水(200mL)并进行搅拌。滤取析出物，将其溶解于乙酸乙酯中后，用饱和食盐水洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～85:15)对残余物进行纯化，用经冷却的己烷进行粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到黄色粉体形态的化合物4(11.12g)。MS(ESI)：m/z 367/369[M+H]+

如下述(3)及(4)中记载的那样，与文献记载的方法(J.Am.Chem.Soc.2005,127,119-125)同样地对化合物4进行处理，由此制备化合物6。

(3)向化合物4(11.12g)的甲苯(55.6mL)溶液中加入1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-[(1S,2S)-(-)-2-(二甲基氨基)环己基]硫脲(630mg)及丙二酸二乙酯(9.2mL)，于室温搅拌62小时。对反应液进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝100:0～90:10)对残余物进行纯化，得到淡橙色粘性体形态的化合物5(16.13g)。MS(ESI)：m/z 527/529[M+H]+

(4)在冰冷却下向化合物5(16.13g)及氯化镍六水合物(7.27g)的甲醇(161.3mL)溶液中加入硼氢化钠(6.95g)，于室温搅拌2小时。对反应液进行冰冷却，加入饱和氯化铵水溶液并进行搅拌后，在减压下蒸馏除去甲醇。向残余物中加入氯仿和水并进行搅拌，分离有机层。用水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝67:33～40:60)对残余物进行纯化，由此得到淡橙色粉体形态的化合物6(3.52g)。MS(ESI)：m/z 451/453[M+H]+

(5)在冰冷却下向化合物6(2.31g)的乙醇(45mL)溶液中加入硼氢化钠(775mg)，于室温搅拌10分钟，并于40℃搅拌4小时。对反应液进行冰冷却，加入饱和氯化铵水溶液并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～93:7)对残余物进行纯化后，用二异丙基醚进行粉末化，滤取后进行干燥，由此得到无色粉体形态的化合物7(1.84g)。MS(APCI)：m/z 409/411[M+H]+

(6)向三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1.32g)的二氯甲烷(36mL)溶液中加入化合物7(1.82g)，于室温搅拌2小时，然后，补加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(330mg)，于室温搅拌1小时。针对反应液，在减压下蒸馏除去二氯甲烷直至容积变为1/3左右，然后，加入甲醇(36mL)及二碳酸二叔丁酯(1.07g)并进行冰冷却，加入硼氢化钠(505mg)，于该温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加入氯化铵水溶液并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝85:15～60:40)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物8(1.18g)。MS(APCI)：m/z 495/497[M+H]+

(7)将化合物8(1.16g)及碘甲烷(1.46mL)的N,N-二甲基甲酰胺(23.2mL)溶液冷却至-20℃，加入氢化钠(以60％比例分散在油中，123mg)，在氮气氛下于-15℃搅拌1小时，并于-8℃搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～60:40)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物9(1.21g)。MS(APCI)：m/z 509/511[M+H]+

(8)向化合物9(1.16g)的甲醇(2mL)溶液中加入盐酸-甲醇溶液(2mol/L、17.6mL)，于50℃搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，加入饱和碳酸钠水溶液从而调节为碱性，在减压下蒸馏除去甲醇，用氯仿进行萃取。对得到的有机层进行干燥，并进行减压浓缩，由此得到无色粘性体形态的化合物10(839mg)。MS(APCI)：m/z 367/369[M+H]+

参考例113～114

针对相应的原料化合物，与上述参考例112同样地进行处理，由此得到下述表39中记载的化合物。

[表39]

参考例115

(1)在氮气氛下，将按照上述参考例112由化合物1制得的化合物2(100mg)、4-甲氧基羰基苯硼酸(47mg)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(20mg)、碳酸钠水溶液(2mol/L、300μL)及N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物于80℃搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水并进行搅拌，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤后，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝70:30～50:50)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物3(52.7mg)。MS(ESI)：m/z 480[M+H]+

(2)于室温将化合物3(51mg)、乙酸(18μL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(30mg)及4-二甲基氨基吡啶(6.5mL)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液搅拌3小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤后，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝85:15～50:50)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物4(47mg)。MS(ESI)：m/z 422[M-Boc+H]+

(3)向化合物4(45mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，于室温搅拌17小时。针对反应混合物，加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，用二氯甲烷萃取。对有机层进行干燥，并进行减压浓缩，由此得到无色粘性体形态的化合物5(35mg)。MS(ESI)：m/z 422[M+H]+

(4)在冰冷却下向化合物2(250mg)及碘甲烷(110μL)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入氢化钠(以60％比例分散在油中，31mg)，于该温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入水并进行搅拌，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤后，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～70:30)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物6(166mg)。MS(ESI)：m/z 382/384[M-tBu]+

(5)与通过上述工序(1)从化合物2得到化合物3的反应同样地操作，对化合物6(160mg)进行处理，得到无色粉体形态的化合物7(171mg)。MS(ESI)：m/z 394[M-Boc+H]+

(6)向化合物7(165mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，于室温搅拌17小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，用二氯甲烷萃取。对有机层进行干燥，并进行减压浓缩，由此得到无色粘性体形态的化合物8(130mg)。MS(ESI)：m/z 394[M+H]+

参考例116

(1)与参考例112同样地对化合物1进行处理，由此得到化合物2(36.2g)。

(2)向化合物2的乙醇(360mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1mol/L、82.2mL)，于室温搅拌1小时。在减压下蒸馏除去乙醇，用水对残余物进行稀释后，在冰冷却下加入盐酸水溶液(1mol/L)直至pH＝4，用氯仿进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。向残余物中加入甲苯(180mL)并加热回流2小时后，对反应液进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～95:5)对残余物进行纯化后，用己烷进行粉末化，滤取后进行干燥，由此得到无色固体形态的化合物3(27.5g)。MS(ESI)：m/z 413[M+H]+

(3)向化合物3(4.12g)的四氢呋喃(82mL)溶液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1.77g)，于室温搅拌1.5小时。对反应混合物进行减压浓缩，向残余物中加入甲醇(82mL)，在冰冷却下加入乙酸(4.46mL)及硼氢化钠(3.04g)，于室温搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿进行萃取。将得到的有机层干燥并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：甲醇＝100:0～80:20)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物4(2.95g)。MS(ESI)：m/z 399[M+H]+

参考例117

针对相应的原料化合物，与上述参考例116同样地进行处理，由此得到下述表40中记载的化合物。

[表40]

参考例118

(1)与参考例116同样地对参考例112中得到的化合物1(2g)进行处理，由此得到化合物2(829mg)。MS(ESI)：m/z 379/381[M+H]+

(2)向化合物2(300mg)的1,4-二氧杂环己烷(6mL)溶液中加入硼氢化钠(300mg)及乙酸(454μL)，于100℃搅拌30分钟。对反应液进行冰冷却，加入甲醇(3mL)并进行搅拌后，加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，用氯仿进行萃取。对得到的有机层进行水洗，进行干燥并减压浓缩。对残余物的甲醇(2mL)溶液进行冰冷却，加入盐酸-甲醇溶液(2mol/L、16mL)并加热回流18小时。于室温向反应混合物中加入乙酸乙酯及水并进行搅拌后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节为碱性，用氯仿进行萃取。将得到的有机层干燥并进行减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：甲醇＝100:0～90:10)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物3(128mg)。MS(ESI)：m/z 323/325[M+H]+

参考例119

(1)与参考例112同样地对化合物1进行处理，由此得到化合物2(3.39g)。

(2)向化合物2(3.39g)的乙醇(39mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1mol/L、8.58mL)，于室温搅拌3小时。在减压下蒸馏除去乙醇，用水对残余物进行稀释后，在冰冷却下加入盐酸水溶液(1mol/L、8.8mL)，用氯仿进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。向残余物中加入甲苯(34mL)并加热回流1小时后，对反应液进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～97:3)对残余物进行纯化，由此得到无色粉体形态的化合物3(2.8g)。MS(APCI)：m/z 363[M+H]+

(3)向化合物3(2.63g)的1,4-二氧杂环己烷(53mL)溶液中加入硼氢化钠(1.37g)及乙酸(2.08mL)并于100℃搅拌25小时。将反应液冷却至室温，加入水(5滴)并进行搅拌后，加入甲醇(19mL)。加入10％钯碳(含水约50％，530mg)，于室温搅拌3天后，滤去钯碳，用甲醇进行洗涤。对滤液进行浓缩后，利用NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：甲醇＝100:0～98:2)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物4(1.226g)。MS(APCI)：m/z 349[M+H]+

参考例120

(1)于155℃将化合物1(10.0g)、化合物2(30.5g)及碳酸钾(17.1g)的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(50mL)溶液搅拌5小时。于室温下，用乙酸乙酯对反应混合物进行稀释，滤去不溶物，对滤液进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝100:0～90:10)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物3(8.70g)。MS(APCI)：m/z 380/382[M+H]+

(2)向三乙胺(4.18mL)及甲酸(0.384mL)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(205mg)、化合物3(1.90g)、化合物4(3.98g)及N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，于95℃搅拌2小时。于室温向反应混合物中加入乙酸乙酯及水并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。用水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝100:0～50:50)对残余物进行纯化，以淡黄色粘性体形态得到外消旋体的化合物5(1.14g)。MS(APCI)：m/z 461[M+H]+

(3)向化合物5(611mg)的乙醇(12mL)溶液中加入10％钯碳(含水约50％，611mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌16小时。滤去钯碳后，对滤液进行减压浓缩，以深褐色粘性体形态得到外消旋体的化合物6(447mg)。MS(APCI)：m/z 371[M+H]+

参考例121

(1)在氮气氛下，于190℃将化合物1(20g)、哌啶-4-甲酸(15.9g)及碳酸钾(34.12g)的N-甲基吡咯烷酮(160mL)混悬液搅拌4小时。将反应混合物注入至经冰冷却的盐酸水溶液(1mol/L、480mL)中，加入饱和碳酸氢钠水溶液而进行中和后，用水进行稀释，用乙酸乙酯萃取2次。合并得到的有机层，使用水及饱和食盐水进行洗涤，加入硫酸镁及活性炭并进行搅拌后，进行过滤，对滤液进行减压浓缩。用异丙基醚将残余物粉末化，滤取后进行干燥，由此得到无色固体形态的化合物2(14.1g)。MS(APCI)：m/z 352/354[M+H]+

(2)向化合物2(21.3g)及二碳酸二叔丁酯(15.8g)的乙腈(200mL)混悬液中加入4-二甲基氨基吡啶(1.48g)，于室温搅拌1小时后，加入三乙胺(8.42mL)并于室温搅拌15小时。加入三乙胺(4.21mL)及二碳酸二叔丁酯(2.60g)，于室温搅拌2小时。对反应混合物进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝99:1～96:4)进行纯化，得到无色固体形态的化合物3(20.4g)。MS(APCI)：m/z 408/410[M+H]+

(3)按照文献记载的方法(J.Org.Chem.2003,68,3923-3931)对化合物3进行处理，由此得到化合物4。

(4)将双(三甲基甲硅烷基)氨基钾-甲苯溶液(2mol/L、18.14mL)的四氢呋喃(110mL)溶液冷却至-78℃，滴加化合物4(2.49g)的四氢呋喃(20mL)溶液，于该温度下搅拌25分钟后，滴加N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)(4.05g)的四氢呋喃(20mL)溶液，于室温搅拌15小时。于0℃向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。将得到的有机层干燥后，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物5(3.39g)。

(5)向化合物5(1.5g)的1,4-二氧杂环己烷(11mL)溶液中加入双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(991mg)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(133mg)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(90mg)及乙酸钾(958mg)，于100℃搅拌50分钟。于室温向反应混合物中加入水并进行搅拌，用氯仿进行萃取。将得到的有机层干燥并进行减压浓缩。向残余物中加入N,N-二甲基甲酰胺(11mL)、水(3mL)、化合物3(1.33g)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(133mg)及碳酸钠(1.03g)，于100℃搅拌2.5小时。于室温向反应混合物中加入水并进行搅拌，用乙酸乙酯进行萃取。将得到的有机层干燥并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～80:20)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物6(1.63g)。

(6)向化合物6(1.63g)的四氢呋喃(6mL)溶液中加入四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(1mol/L、2.80mL)，于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌后，用氯仿萃取，将得到的有机层干燥并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80:20～60:40)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物7(1.16g)。MS(ESI)：m/z 527[M+H]+

(7)向化合物7(917mg)的二氯甲烷(34.8mL)溶液中加入克拉布特利催化剂(14mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌19.5小时。对反应混合物进行减压浓缩后，利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80:20～60:40)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物8(870mg)。MS(ESI)：m/z 529[M+H]+

(8)向化合物8(870mg)的四氢呋喃(8mL)溶液中加入碘甲烷(1.03mL)及氢化钠(以60％比例分散在油中，99mg)，于室温搅拌2小时15分钟。向反应混合物中加入水并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。将得到的有机层干燥并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～80:20)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物9(864mg)。

(9)向化合物9(31.4g)的甲醇(314mL)溶液中加入盐酸-甲醇溶液(2mol/L、314mL)，于50℃搅拌10小时。在减压下蒸馏除去溶剂后，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，用氯仿进行萃取。将得到的有机层干燥并进行减压浓缩，得到褐色粘性体形态的化合物10(23.8g)。MS(ESI)：m/z 401[M+H]+

参考例122～124

使用相应的原料化合物，与参考例121同样地进行处理，由此得到下述表41中记载的化合物。

[表41]

参考例125

向化合物1(529mg)中加入盐酸-甲醇溶液(2mol/L、25mL)，于50℃搅拌15小时。在减压下蒸馏除去溶剂后，向残余物中加入甲苯，进行减压浓缩，得到淡褐色粉体形态的化合物2(460mg)。MS(ESI)：m/z 387[M+H]+

参考例126

(1)在氮气氛下，于80℃，将按照文献记载的方法(J.Org.Chem.2012,77,5286-5296)制备的化合物1(2.25g)、双(频哪醇合)二硼(1.83g)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(245mg)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(166mg)及乙酸钾(1.77g)的1,4-二氧杂环己烷(60mL)混悬液搅拌1.5小时。于室温向反应混合物中加入水并进行搅拌，用氯仿进行萃取。将得到的有机层干燥并进行减压浓缩。向残余物中加入化合物2(2.45g)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(490mg)、2M碳酸钠水溶液(9mL)及N,N-二甲基甲酰胺(60mL)，在氮气氛下于80℃搅拌30分钟。于室温向反应混合物中加入水及饱和食盐水并进行搅拌，用乙酸乙酯进行萃取。将得到的有机层干燥并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～80:20)对残余物进行纯化，得到淡黄色粉体形态的化合物3(1.23g)。MS(ESI)：m/z 555[M+H]+

(2)向化合物3(373mg)的甲醇(7mL)溶液中加入10％钯碳(含水约50％，75mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌2小时。补加10％钯碳(含水约50％，150mg)，在氢气氛下(1atm)于室温进一步搅拌1小时。滤去钯碳后，对滤液进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～80:20)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物4(293mg)。MS(APCI):m/z 485[M+H]+

(3)向化合物4(282mg)的四氢呋喃(4mL)/甲醇(1mL)溶液中加入硼氢化钠(77mg)及氯化锂(86mg)，于室温搅拌30分钟。向反应混合物中加入水并进行搅拌，用氯仿进行萃取。对有机层进行干燥，并进行减压浓缩，然后，利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～70:30)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物5(254mg)。MS(ESI)：m/z 529[M+H]+

(4)向化合物5(248mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入碘甲烷(292μL)及氢化钠(以60％比例分散在油中，28mg)，于室温搅拌5分钟后，于50℃搅拌20分钟。于室温向反应混合物中加入水并进行搅拌，用氯仿进行萃取。将有机层干燥并进行减压浓缩后，利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～75:25)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物6(167mg)。

(5)于60℃将化合物6(160mg)与盐酸-甲醇溶液(2mol/L、8mL)的混合物搅拌6小时。对反应混合物进行减压浓缩，由此得到褐色粉体形态的化合物7(140mg)。MS(ESI)：m/z 401[M+H]+

参考例127

针对相应的原料化合物，与参考例126同样地进行处理，由此得到下述表42中记载的化合物。

[表42]

参考例128

(1)针对相应的原料化合物，与参考例126同样地进行处理，由此得到化合物1(260mg)。

(2)向化合物1(260mg)的四氢呋喃(4mL)/甲醇(1mL)溶液中加入硼氢化钠(71mg)及氯化锂(79mg)，于室温搅拌10分钟。向反应混合物中加入水并进行搅拌，用氯仿进行萃取。用饱和食盐水对有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～70:30)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物2(270mg)。MS(ESI)：m/z 527[M+H]+

(3)向化合物2(240mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入克拉布特利催化剂(7.3mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌15小时。对反应混合物进行减压浓缩后，利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～70:30)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物3(218mg)。MS(ESI)：m/z 529[M+H]+

(4)与参考例126同样地对化合物3进行处理，由此得到化合物4。MS(ESI)：m/z 401[M+H]+

参考例129

(1)向化合物1(2.0g)的甲苯(115mL)溶液中加入咪唑(2.36g)、三苯基膦(6.06g)及碘(4.4g)，于100℃搅拌1小时45分钟。将反应混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌后，加入碘并进行搅拌，用乙酸乙酯进行萃取。将得到的有机层干燥并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝100:0～75:25)对残余物进行纯化，得到无色液体形态的化合物2(3.23g)。

(2)在氮气氛下向锌(292mg)的N,N-二甲基乙酰胺(0.9mL)混悬液中加入1,2-二溴乙烷(0.04mL)，于65℃搅拌10分钟，然后，加入三甲基氯硅烷(0.09mL)，于室温搅拌30分钟。向反应混合物中滴加化合物2(1.04g)的N,N-二甲基乙酰胺(1.8mL)溶液，于室温搅拌1小时。滤去不溶物，将滤液滴加至化合物3(1g)、碘化铜(50mg)及[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(107mg)的N,N-二甲基乙酰胺(3.6mL)混悬液中，在氮气氛下于85℃搅拌15小时。于室温滤去不溶物，用乙酸乙酯对滤液进行稀释，使用水、碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水进行洗涤后，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝100:0～50:50)对残余物进行纯化，得到黄色粘性体形态的化合物4(543mg)。MS(ESI)：m/z 457[M+H]+

(3)向化合物4(110mg)的二氯甲烷(2.4mL)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(0.11mL)，冷却至0℃，滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(trimethylsilyl triflate)(0.13mL)，于该温度下搅拌2小时。用二氯甲烷对反应混合物进行稀释后，使用稀碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水进行洗涤。将得到的有机层干燥并进行减压浓缩，以黄色粘性体的形式得到化合物5的粗产物(96.9mg)。MS(ESI)：m/z 357[M+H]+

参考例130

(1)于190℃将化合物1(5.52g)、碳酸钾(6.28g)及化合物2(4.65g)的N-甲基吡咯烷酮(70mL)混悬液搅拌3小时，然后，于室温加入二碳酸二叔丁酯(4.96g)，于该温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水后，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。加入己烷并进行搅拌，滤去析出物后，对滤液进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝100:0～90:10)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物3(3.80g)。MS(ESI)：m/z 409/411[M+H]+

(2)在氮气氛下，于80℃，将化合物3(1.23g)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(122mg)、碳酸钠水溶液(2mol/L、4.5mL)及4-甲氧基羰基苯硼酸(649mg)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)混悬液搅拌1小时。于室温向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝100:0～80:20)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物4(1.19g)。MS(ESI)：m/z 465[M+H]+

(3)向化合物4(1.16g)的1,4-二氧杂环己烷(20mL)溶液中加入盐酸-1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、6.25mL)，于室温搅拌15小时。对反应液进行减压浓缩，得到无色粉体形态的化合物5(1.09g)。MS(ESI)：m/z 365[M+H]+

(4)在氮气氛下向化合物3(1.5g)、按照WO2013/187496中记载的方法得到的化合物6(732mg)及碳酸钠水溶液(2mol/L、3.56mL)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)混悬液中加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(122mg)，于80℃搅拌3.5小时。于室温向反应混合物中加入乙酸乙酯及水并进行搅拌，滤去不溶物。分离滤液的有机层，用食盐水进行洗涤后，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～75:25)对残余物进行纯化，以淡黄色粘性体形态得到外消旋体的化合物7(1.15g)。MS(APCI)：m/z 483[M+H]+

(5)向化合物7(1.0g)的乙醇(20mL)溶液中加入10％钯碳(含水约50％，200mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌6小时。滤去钯碳后，对滤液进行减压浓缩，得到无色粉体形态的化合物8(943mg，顺式:反式＝2.1:1)。MS(ESI)：m/z 485[M+H]+

(6)向化合物8(943mg)的叔丁醇(19mL)溶液中加入叔丁醇钾(240mg)，于35℃搅拌2小时。向反应混合物中加入水(25μL)，于该温度下搅拌10分钟后，补加水(25μL)并搅拌5小时，进一步加入水(25μL)，于该温度下搅拌1小时。将反应液减压浓缩至二分之一的量后，加入乙酸乙酯及饱和氯化铵水溶液并进行搅拌，然后，分离有机层。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。用己烷将残余物粉末化，滤取后进行干燥，由此，以无色粉体形态得到顺式体的化合物9(747mg)。MS(APCI)：m/z 457[M+H]+

(7)对化合物9(747mg)的甲醇(11mL)溶液进行冰冷却，加入亚硫酰氯(597mg)并于该温度下搅拌1小时后，于室温搅拌15小时。对反应液进行减压浓缩，用二异丙基醚进行粉末化，滤取后进行干燥，由此，以无色粉体形态得到顺式体的化合物10(702mg)。MS(APCI)：m/z 371[M+H]+

参考例131

(1)向化合物1(3.0g)的N-甲基吡咯烷酮(30mL)溶液中加入化合物2(2.64mL)及碳酸钾(3.22g)，于130℃搅拌2小时。于室温向反应混合物中加入水及乙酸乙酯并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。用食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～85:15)对残余物进行纯化，得到黄色粘性体形态的化合物3(4.94g)。MS(ESI)：m/z 330[M+H]+

(2)向化合物3(600mg)及甲胺-乙醇溶液(33wt％、257mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入乙酸(156μL)及三乙酰氧基硼氢化钠(579mg)后，于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液并进行搅拌后，用二氯甲烷萃取，将有机层干燥并进行减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80:20～50:50)对残余物进行纯化，得到淡粉色粘性体形态的化合物4(435mg)。MS(ESI)：m/z 345[M+H]+

参考例132～133

使用对应的原料化合物，与上述参考例131同样地进行处理，由此得到下述表43中记载的化合物。

[表43]

参考例134

(1)将作为上述参考例81的中间体(化合物2)的化合物1(500mg)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却至-78℃，在氮气氛下滴加正丁基锂-己烷溶液(1.6mol/L、1.04mL)，于该温度下搅拌5分钟后，加入化合物2(308mg)并搅拌40分钟，于室温搅拌15小时。向反应混合物中加入氯化铵水溶液并进行搅拌，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80:20～65:35)对残余物进行纯化，以淡黄色粉体形态得到外消旋体的化合物3(288mg)。MS(ESI)：m/z 438[M+H]+

(2)将化合物3(100mg)的二氯甲烷(2mL)溶液冷却至-30℃，加入三乙基硅烷(197μL)及三氟乙酸(289μL)，于该温度下搅拌30分钟后，于室温搅拌15小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌后，用二氯甲烷萃取，将得到的有机层干燥并进行减压浓缩。向残余物(73mg)中加入二碳酸二叔丁酯(59mg)、三乙胺(63μL)及四氢呋喃(1mL)，于室温搅拌15小时。对反应液进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～82:18)对残余物进行纯化。向得到的粗产物(35mg)的甲醇(2.4mL)溶液中加入10％钯碳(含水约50％，17.5mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌15小时。滤去钯碳，对滤液进行减压浓缩。用己烷将残余物粉末化，滤取后进行干燥，由此得到无色粉体形态的化合物4(21mg)。

(3)向化合物4(21mg)及碳酸钾(17.5mg)的N,N-二甲基甲酰胺(0.80mL)混悬液中加入4-溴丁酸乙酯(10.9μL)，于70℃搅拌15小时。于室温向反应混合物中加入乙酸乙酯及食盐水，分离有机层。用食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥，并对滤液进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～75:25)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物5(28mg)。MS(ESI)：m/z 446[M+H]+

(4)向化合物5(25mg)的1,4-二氧杂环己烷(2mL)溶液中加入盐酸-1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、140μL)，于室温搅拌15小时。向反应混合物中补加盐酸-1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、840μL)，于室温搅拌8小时后，进行减压浓缩，由此，以紫色粘性体形态得到外消旋体的化合物6(21mg)。MS(ESI)：m/z 346[M+H]+

参考例135

(1)在冰冷却下向作为参考例101的中间体(化合物2)的化合物1(315mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入二溴二氟甲烷(365mg)及三(二甲基氨基)膦(727μL)，于该温度下搅拌1小时后，加入锌(262mg)并加热回流1小时。于室温向反应混合物中加入水并进行搅拌，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝98:2～85:15)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物2(159mg)。MS(ESI)：m/z 350[M+H]+

(2)向化合物2(105mg)及化合物3(214mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(4.5μL)，加热回流16小时后，补加化合物3(214mg)及三氟乙酸(4.5μL)，加热回流2小时。向反应混合物中补加三氟乙酸(9.0μL)，加热回流18小时后，冷却至室温，利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝98:2～88:12)进行纯化，以无色粘性体形态得到外消旋体的化合物4(86mg)。MS(ESI)：m/z 483[M+H]+

(3)向化合物4(266mg)的甲醇(4mL)溶液中加入10％钯碳(含水约50％，80mg)及乙酸(5mL)，在氢气氛下(1atm)，于室温搅拌2小时。滤去钯碳，对滤液进行减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～93:7)对残余物进行纯化，以无色粘性体形态得到外消旋体的化合物5(184mg)。MS(ESI)：m/z 393[M+H]+

参考例136

(1)于室温将作为参考例116的中间体(化合物3)的化合物1(3.24g)、二碳酸二叔丁酯(2.06g)及4-二甲基氨基吡啶(0.01g)的乙腈(32.4mL)溶液搅拌6小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～80:20)对残余物进行纯化，得到淡黄色粉体形态的化合物2(3.78g)。MS(APCI)：m/z 530[M+NH₄]+

(2)将化合物2(3.34g)的四氢呋喃(25mL)溶液冷却至-78℃后，在氮气氛下滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂-四氢呋喃溶液(1.09mol/L、6.28mL)，于该温度下搅拌1小时后，滴加N-氟苯磺酰亚胺(4.11g)的四氢呋喃(8mL)溶液，于该温度下搅拌6小时。向反应混合物中加入氯化铵水溶液并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯并进行搅拌后，滤去不溶物，对滤液进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～85:15)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物3(2.08g)。MS(APCI)：m/z 548[M+NH4]+

(3)向化合物3(1.0g)的甲醇(10mL)溶液中加入盐酸-甲醇溶液(2mol/L、10mL)，于50℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温后，加入氯仿及饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩，由此得到淡黄色粉体形态的化合物4(711g)。MS(APCI)：m/z 389[M+H]+

(4)向化合物4(350mg)的二氯甲烷(7mL)溶液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1.11g)，于室温搅拌1.5小时。将反应液滴加到已冷却至0℃的氰基硼氢化钠(630mg)及乙酸(717μ1)的甲醇(7mL)溶液中，于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌后，用氯仿进行萃取。对得到的有机层进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～94:6)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物5(244mg)。MS(APCI)：m/z 375[M+H]+

(5)在氮气氛下，于-78℃向化合物3(710mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂-四氢呋喃溶液(1.09mol/L、1.29mL)，于该温度下搅拌1小时后，滴加2,6-二叔丁基苯酚(331mg)的四氢呋喃(4mL)溶液，于该温度下搅拌4小时。向反应混合物中加入氯化铵水溶液并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～85:15)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物6(308mg)。MS(APCI)：m/z 548[M+NH4]+

(6)与上述工序(3)及(4)同样地对化合物6进行处理，由此得到无色粘性体形态的化合物7。MS(APCI)：m/z 375[M+H]+

参考例137

(1)在冰冷却下向二苯基膦酰基乙酸乙酯(3.05g)的四氢呋喃(143mL)溶液中加入氢化钠(以60％比例分散在油中，381mg)，在氮气氛下于该温度下搅拌30分钟。将反应液冷却至-78℃，滴加作为参考例99的中间体(化合物2)的化合物1(3.40g)的四氢呋喃(48mL)溶液，于该温度下搅拌3小时。向反应混合物中加入氯化铵水溶液并于室温搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。使用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝98:2～90:10)对残余物进行纯化，得到淡黄色粉体形态的化合物2(3.65g)。MS(ESI)：m/z 428[M+H]+

(2)向化合物2(3.64g)的乙醇(30mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、4.69mL)，于室温搅拌3小时。对反应液进行冰冷却，加入盐酸水溶液(2mol/L、4.69mL)并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。使用二异丙基醚及己烷的混合溶剂(混合比＝1:2)将残余物粉末化，滤取后进行干燥，由此得到无色粉体形态的化合物3(1.84g)。MS(ESI)：m/z 400[M+H]+

(3)在冰冷却下向化合物3(300mg)及碳酸钾(207mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入碘甲烷(70μL)后，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯，分离有机层。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝99:1～91:9)对残余物进行纯化，得到淡黄色粘性体形态的化合物4(294mg)。MS(ESI)：m/z 414[M+H]+

(4)在冰冷却下向化合物4(288mg)及化合物5(499mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(5.4μL)，于室温搅拌2小时后，补加化合物5(499mg)及三氟乙酸(10.8μL)，于室温进一步搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌后，用氯仿进行萃取。用饱和食盐水对有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～75:25)对得到的残余物进行纯化，以顺式体(外消旋体)的无色粘性体的形式得到化合物6(335mg、61％)。MS(ESI)：m/z 547[M+H]+

(5)向化合物6(330mg)及二碳酸二叔丁酯(137mg)的甲醇(5mL)/四氢呋喃(5mL)溶液中加入10％钯碳(含水约50％，99mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌5小时。滤去钯碳后，对滤液进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～70:30)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物7(315mg)。MS(ESI)：m/z 557[M+H]+

(6)在冰冷却下向化合物7(240mg)的甲醇(1mL)/四氢呋喃(4mL)溶液中加入硼氢化锂(37mg)，于该温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入氯化铵水溶液并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。将得到的有机层干燥并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝85:15～60:40)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物8(187mg)。MS(ESI)：m/z 529[M+H]+

(7)在冰冷却下向化合物8(210mg)及碘甲烷(212μL)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入氢化钠(以60％比例分散在油中，19mg)，于该温度下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液及水并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～80:20)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物9(200mg)。MS(APCI)：m/z 543[M+H]+

(8)向化合物9(195mg)的甲醇(1mL)溶液中加入盐酸-甲醇溶液(2mol/L、2.7mL)，于50℃搅拌3小时。于室温向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，用氯仿进行萃取。对得到的有机层进行干燥，并进行减压浓缩，由此，以顺式体(外消旋体)的无色粘性体的形式得到化合物10(133mg)。MS(ESI)：m/z 401[M+H]+

参考例138

(1)与参考例112同样地对化合物1进行处理，由此得到化合物2。

(2)在氮气氛下，于-78℃向四氢呋喃(1.1mL)中加入正丁基锂-己烷溶液(1.6mol/L、1.4mL)，然后，滴加二异丙基胺(0.32mL)，在冰冷却下搅拌10分钟。于-78℃向反应液中滴加异丁酸乙酯(0.28mL)，于该温度下搅拌30分钟。向反应液中滴加化合物2(750mg)的四氢呋喃(2mL)溶液，于-78℃～-40℃搅拌1小时。在冰冷却下向反应混合物中加入氯化铵水溶液并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝100:0～75:25)对残余物进行纯化，得到黄色粘性体形态的化合物3(816mg)。MS(ESI)：m/z 517[M+H]+

(3)在微波照射下，将化合物3(1.23g)、甲酸铵(1.31g)及10％钯碳(含水约50％，410mg)的甲醇(24mL)混悬液于120℃加热15分钟。将反应混合物冷却至室温，滤去钯碳后，对滤液进行减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯，滤去不溶物后，对滤液进行减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80:20～0:100)对残余物进行纯化，以无色粉体(外消旋体)的形式得到化合物4(428mg)。MS(ESI)：m/z 441[M+H]+

(4)于室温将化合物4(220mg)及三甲基氧鎓四氟硼酸盐(148mg)的二氯甲烷(5mL)溶液搅拌1.5小时。将反应液滴加至已冷却至0℃的氰基硼氢化钠(314mg)及乙酸(0.29mL)的甲醇(5mL)溶液中，于该温度下搅拌30分钟后，于室温搅拌5小时。对反应液进行冰冷却，加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌后，用氯仿进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥，并进行减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～90:10)对残余物进行纯化，以外消旋体的无色粘性体的形式得到化合物5(85mg、40％)。MS(ESI)：m/z 427[M+H]+

参考例139

(1)向化合物1(5.13g)及化合物2(1.3mL)的甲醇溶液(45mL)中滴加浓硫酸(350μL)，于50℃搅拌2小时。于室温向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，加入氯仿并进行搅拌。分离有机层后，用饱和食盐水进行洗涤并干燥，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝97:3～85:15)对残余物进行纯化，得到淡黄色液体形态的化合物3(6.2g)。

(2)在冰冷却下向化合物3(6.2g)的甲醇溶液(60mL)中加入硼氢化钠(4.4g)后，于室温搅拌5小时。向反应混合物中加入水并进行搅拌后，于室温在减压下蒸馏除去甲醇。向得到的水溶液中加入氯仿并进行搅拌后，分离有机层。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤并干燥，于室温在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～94:6)对残余物进行纯化，得到无色液体形态的化合物4(3.65g)。¹H-NMR(CDCl₃)δ1.18(s,6H),1.55-1.68(m,4H),2.28(t,J＝5.4Hz,1H),3.20(s,3H),3.64(td,J＝5.7,5.7Hz,2H)

(3)于-78℃向二甲基亚砜(4.81mL)的二氯甲烷溶液(40mL)中滴加乙二酰氯(2.91mL)的二氯甲烷溶液(60mL)，搅拌2分钟后，于该温度下滴加化合物4(3.64g)及吡啶(4.97mL)的二氯甲烷溶液(30mL)，搅拌15分钟。于该温度下向反应混合物中滴加三乙胺(21.5mL)的二氯甲烷溶液(15mL)后，在冰冷却下搅拌1小时。向反应混合物中加入盐酸水溶液(1mol/L、240mL)并进行搅拌，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤并干燥，于室温在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～75:25)对残余物进行纯化，得到淡黄色液体形态的化合物5(3.29g)。¹H-NMR(CDCl₃)δ1.16(s,6H),1.82(t,J＝7.5Hz,2H),2.49(td,J＝7.5,1.5Hz,2H),3.15(s,3H),9.78(t,J＝1.8Hz,1H)

参考例140

一边进行冰冷却一边在氮气氛下向化合物1(3.54g)的四氢呋喃溶液(50mL)中滴加吡咯烷(2.13g)及三乙胺(1.9mL)的四氢呋喃溶液(20mL)，然后，于室温搅拌1小时。滤去不溶物后，对滤液进行浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～70:30)对残余物进行纯化，得到化合物2(3.99g)。MS(APCI)：m/z 212/214[M+H]+

参考例141

在氮气氛下，于-15℃向化合物1(1mL)的乙醚溶液(60mL)中滴加甲基溴化镁(0.99mol/L、15.6mL)，然后，升温至室温并搅拌18小时。向反应混合物中依次加入饱和氯化铵水溶液及盐酸水溶液(1mol/L、10mL)，进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤并干燥，于室温在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～75:25)对残余物进行粗纯化，将得到的化合物2(853mg)直接用于后续工序。

参考例142

针对相应的原料化合物，与上述参考例1同样地进行处理，由此得到下述表44中记载的化合物。

[表44]

参考例143

(1)与参考例1同样地对化合物1进行处理，由此得到淡黄色粉体形态的化合物2(1240mg)。MS(APCI)：m/z 484[M+H]+

(2)向化合物2(620mg)的二氯甲烷(6.2mL)溶液中加入1-氯乙基氯甲酸酯(550mg)，在加热回流下搅拌2小时后，加入二异丙基乙胺(998μL)，在加热回流下进一步搅拌1小时。将反应混合物放冷至室温后，进行减压浓缩，向得到的残余物中加入甲醇(6.2mL)，在加热回流下搅拌30分钟。将反应混合物放冷至室温后，加入二碳酸二叔丁酯(336mg)并于室温搅拌1小时。补加二碳酸二叔丁酯(672mg)及二异丙基乙胺(998μL)，于室温搅拌15小时。向反应混合物中加入水并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤后，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝85:15～70:30)对残余物进行纯化，得到橙色粘性体形态的化合物3(374mg)。MS(APCI)：m/z 249[M-Boc+H]+

(3)向化合物3(365mg)的甲醇(3.7mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1.0mol/L、1.3mL)，于室温搅拌30分钟。对反应混合物进行冰冷却，加入盐酸水溶液(1.0mol/L、1.3mL)后，加入乙酸乙酯及水并进行搅拌，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩，由此得到淡黄色粉体形态的化合物4(331mg)。MS(APCI)：m/z 333[M-H]-

参考例144

针对相应的原料化合物，与上述参考例33同样地进行处理，由此得到下述表45中记载的化合物。

[表45]

参考例145

(1)向与上述参考例33同样地对相应的原料化合物进行处理而得到的化合物1(1.19g)的四氢呋喃(11.9mL)溶液中加入盐酸水溶液(1.0mol/L、11.9mL)，于室温搅拌16小时15分钟后，于40℃搅拌3小时45分钟。放冷至室温后，向反应混合物中加入氢氧化钠水溶液(1.0mol/L)从而调节为碱性(pH 8)，用乙酸乙酯进行萃取。对得到的有机层进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝99:1～95:5)对残余物进行纯化，得到无色液体形态的化合物2(757mg)。MS(ESI)：m/z 390[M+H]+

(2)向化合物2(376mg)的乙醇(3.76mL)溶液中加入原甲酸三乙酯(715mg)、硼氢化锂(109mg)，于室温搅拌1.5小时后，于80℃搅拌43小时30分钟。放冷至室温后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～80:20)对残余物进行纯化，得到无色液体形态的化合物3(430mg)。MS(APCI)：m/z 464[M+H]+

(3)于-63℃向化合物3(425mg)的二氯甲烷(4.3mL)溶液中加入硼烷-四氢呋喃络合物-四氢呋喃溶液(1mol/L、1.0mL)后，加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(414μL)，于该温度下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入乙醇(1mL)后，在冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌，用二氯甲烷萃取。对得到的有机层进行干燥，并进行减压浓缩。将残余物溶解于甲醇(8.5mL)中，加入10％钯碳(含水约50％，98mg)并进行搅拌后，利用硅藻土进行过滤，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝85:15～60:40)对残余物进行纯化，得到无色液体形态的化合物4(159mg)。MS(ESI)：m/z 420[M+H]+

(4)向化合物4(425mg)的乙醇(1.5mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2.0mol/L、906μL)，于室温搅拌30分钟，并于60℃搅拌1小时。向反应混合物中加入盐酸水溶液(1.0mol/L)而进行中和后，进行减压浓缩，由此，以包含氯化钠的无色固体的形式得到化合物5(246mg)。MS(ESI)：m/z 392[M+H]+

参考例146

针对相应的原料化合物，与上述参考例145同样地进行处理，由此得到下述表46中记载的化合物。

[表46]

参考例147

(1)与文献记载的方法(Tetrahedron,1994,50,7543-7556)同样地对化合物1进行处理，由此得到无色液体形态的化合物2(47.6g)。MS(APCI)：m/z 223[M+H]+

(2)将与文献记载的方法(J.Med.Chem.1996,39,314-322；WO2007/006760；J.Med.Chem.2013,56,10003-10015；WO2004/089307)同样地制备的化合物3(984mg)的二氯甲烷(6mL)溶液滴加到已加热至45℃的化合物2(400mg)、三氟乙酸(42μL)的二氯甲烷(6mL)溶液中，于该温度下搅拌3小时。向经冰冷却的柠檬酸水溶液(柠檬酸10g+水100mL)中注入已放冷至室温的反应液，用二氯甲烷萃取。用饱和碳酸氢钠对得到的有机层进行洗涤后，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝50:50～0:100)对残余物进行纯化，以外消旋体(顺式体)的淡黄色液体(522mg)的形式得到化合物4。MS(APCI)：m/z 392[M+H]+

(3)向化合物4(520mg)的乙醇(10mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、1328μL)，于70℃搅拌20小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入盐酸水溶液(2mol/L、1328μL)并进行搅拌，进行减压浓缩，以包含氯化钠的外消旋体(顺式体)的无色粉体(656mg)的形式得到化合物5。MS(APCI)：m/z 378[M+H]+

参考例148

(1)针对与文献记载的方法(Chemistry Letters,2008,37,809-810)同样地制备的化合物1(565mg)，与参考例1同样地进行处理，由此得到无色粉体形态的化合物2(341mg)。MS(APCI)：m/z 186[M+H]+

(2)与参考例1同样地对化合物2(320mg)和化合物3(310mg)进行处理，由此得到灰色粉体形态的化合物4(529mg)。MS(APCI)：m/z 331[M+H]+

(3)与参考例1同样地对化合物4(520mg)和化合物5(1121mg)进行处理，由此得到淡黄色液体形态的化合物6(439mg)。MS(APCI)：m/z 464[M+H]+

(4)与参考例49同样地对化合物6(435mg)进行处理，由此，以包含氯化锂的无色粉体(307mg)的形式得到化合物7。MS(APCI)：m/z 319[M+H]+

(5)与参考例49同样地对化合物7(75mg)和化合物8(80mg)进行处理，由此得到无色液体形态的化合物9(116mg)。MS(APCI)：m/z 701[M+H]+

(6)与参考例49同样地对化合物9(113mg)进行处理，由此得到无色液体形态的化合物10(85mg)。MS(APCI)：m/z 611[M+H]+

参考例149

针对相应的原料化合物，与上述参考例45同样地进行处理，由此得到下述表47中记载的化合物。

[表47]

参考例150

(1)与上述参考例45同样地对化合物1(108mg)和化合物2(142mg)进行处理，由此得到淡黄色粘性体形态的化合物3(129mg)。MS(ESI)：m/z 718[M+H]+

(2)于室温将化合物3(129mg)与盐酸-甲醇溶液(2mol/L,449μL)的混合物搅拌17小时。对反应混合物进行减压浓缩，由此得到淡黄色粉体形态的化合物4(117mg)。MS(ESI)：m/z 618[M+H]+

参考例151

(1)在冰冷却下向与文献记载的方法(Tetrahedron,2012,68,9578-9582)同样地制备的化合物1(14.34g)的四氢呋喃(80mL)/甲醇(20mL)混合溶液中一点一点地加入硼氢化锂，于该温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液并进行搅拌后，加入氯化钠，用氯仿进行萃取。对得到的有机层进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝40:60～0:100)对残余物纯化。向得到的粗产物(10.69g)的二氯甲烷(166mL)溶液中依次加入三乙胺(20.55mL)、叔丁基二甲基氯硅烷(8.16g)，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液并进行搅拌后，用氯仿进行萃取。使用水及饱和食盐水对有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～60:40)对残余物进行纯化，由此得到无色粘性体形态的化合物3(13.24g)。MS(APCI)：m/z 232[M-Boc+H]+

(2)对化合物3(13.24g)的二氯甲烷(201mL)溶液进行冰冷却后，加入三氯异氰脲酸(9.23g)、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(624mg)，于该温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌后，用氯仿进行萃取。用盐酸水溶液(0.5mol/L)对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝97:3～85:15)对残余物进行纯化，以外消旋体的无色液体(13.22g)的形式得到化合物4。MS(APCI)：m/z 330[M+H]+

(3)将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠-甲苯溶液(1.0mol/L、10mL)的四氢呋喃(30mL)溶液冷却至-78℃，滴加化合物4(3.0g)的四氢呋喃(6mL)溶液，于该温度下搅拌1小时后，滴加N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)(4.89g)的四氢呋喃(12mL)溶液，于室温搅拌18小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤并干燥后，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯100:0～95/5)及NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯98:2～90/10)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物5(3.57g)。MS(APCI)：m/z 462[M+H]+

(4)向化合物5(3.57g)的1,4-二氧杂环己烷(36mL)溶液中加入双(频哪醇合)二硼(2.36g)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(318mg)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(216mg)及乙酸钾(2.28g)，于100℃搅拌1小时。将反应混合物放冷至室温，加入化合物6(3.16g)、碳酸钠水溶液(2mol/L、11.6mL)并于100℃搅拌1.5小时。将反应混合物放冷至室温，加入水并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤后，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～80:20)及NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～80:20)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物7(2.55g)。MS(APCI)：m/z 641[M+H]+

(5)向化合物7(2.54g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(1mol/L、4.36mL)，于室温搅拌15小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤后，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80:20～60:40)及NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80:20～50:50)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物8(2.01g)。MS(APCI)：m/z 527[M+H]+

(6)向化合物8(1.0g)的二氯甲烷(35mL)溶液中加入克拉布特利催化剂(31mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌16小时。对反应混合物进行减压浓缩后，利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝85:15～65:35)对残余物进行纯化，以反式体(外消旋体)的淡黄色粉体的形式得到化合物9(518mg)。MS(APCI)：m/z 529[M+H]+

(7)在冰冷却下向化合物9(511mg)的四氢呋喃(5.1mL)溶液中加入碘甲烷(604μL)及氢化钠(以60％比例分散在油中，46mg)，于室温搅拌4小时。向反应混合物中加入水并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤后，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～80:20)对残余物进行纯化，以反式体(外消旋体)的淡黄色粘性体的形式得到化合物10(433mg)。MS(APCI)：m/z 543[M+H]+

(8)向化合物10(427mg)中加入盐酸-甲醇溶液(2mol/L、8.5mL)并于50℃搅拌3小时。在减压下蒸馏除去溶剂后，用氯仿对残余物进行稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，用氯仿进行萃取。将得到的有机层干燥并进行减压浓缩，以反式体(外消旋体)的淡黄色粘性体的形式得到化合物11(329mg)。MS(APCI)：m/z 401[M+H]+

参考例152

针对相应的原料化合物，与上述参考例101同样地进行处理，由此得到下述表48中记载的化合物。

[表48]

参考例153

参考例152的中间体利用以下方法合成。

(1)对化合物1(15g)的乙醇(150mL)溶液进行冰冷却，加入硼氢化钠(2.0g)，于该温度下搅拌10分钟后，于室温搅拌30分钟。对反应混合物进行冰冷却，加入盐酸水溶液(1.0mol/L)并进行搅拌后，进行减压浓缩。用氯仿进行萃取，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80:20～50:50)对残余物进行纯化，以顺式体(外消旋体)的无色粉体的形式得到化合物2(6.44g)。MS(APCI):m/z 288[M+H]+

(2)向化合物2(6.43g)的四氢呋喃(130mL)溶液中加入二异丙基乙胺后，在冰冷却下滴加甲烷磺酰氯(3.84g)，于室温搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取，进行干燥并减压浓缩。向残余物的四氢呋喃(130mL)溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(5.0mL)，于70℃搅拌30分钟。对反应混合物进行减压浓缩后，加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～80:20)对残余物进行纯化，得到无色液体形态的化合物3(5.59g)。MS(APCI)：m/z 287[M+NH4]+

(3)向化合物3(5.58g)的乙醇(112mL)溶液中加入10％钯碳(含水约50％，560mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌5小时。滤去钯碳后，对滤液进行减压浓缩，以外消旋体的无色液体的形式得到化合物4(5.37g)。MS(APCI):m/z 272[M+H]+

(4)向化合物4(5.36g)的1,4-二氧杂环己烷(15mL)溶液中加入盐酸-1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L,15mL)，于室温搅拌23小时。对反应混合物进行减压浓缩，用乙醚进行粉末化，进行滤取并减压干燥，由此得到无色粉体形态的化合物5。MS(APCI):m/z 172[M+H]+

参考例154

针对相应的原料化合物，与上述参考例115同样地进行处理，由此得到下述表49中记载的化合物。

[表49]

参考例155

(1)向4-碘三氟甲苯(1015mg)、二亚苄基丙酮钯(II)(67mg)、(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(92mg)、叔丁醇钠(565mg)的甲苯(20mL)混悬液中加入化合物1(1000mg)，于85℃搅拌6小时。放冷至室温后，向反应混合物中加入水并进行搅拌，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤后，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～70:30)对残余物进行纯化，得到橙色液体形态的化合物2(644mg)。MS(APCI)：m/z 357[M+H]+

(2)在冰冷却下向化合物2(376mg)的氯仿(5mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(320mg)，于室温搅拌14小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌后，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～75:25)对残余物进行纯化，得到淡黄色液体形态的化合物3(663mg)。MS(APCI)：m/z 435/437[M+H]+

(3)与上述参考例115同样地对化合物3(660mg)进行处理，由此得到无色粉体形态的化合物4(602mg)。MS(APCI)：m/z 491[M+H]+

(4)与上述参考例115同样地对化合物4(590mg)进行处理，由此得到淡黄色液体形态的化合物5(500mg)。MS(APCI)：m/z 391[M+H]+

参考例156

(1)于80℃将化合物1(5.0g)、苄基溴(2.96mL)、碳酸钾(4.3g)的N,N-二甲基甲酰胺(20.7mL)混悬液搅拌90分钟。放冷至室温后，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液并进行搅拌，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤后，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝98:2)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物2(6.34g)。MS(ESI)：m/z 329/331[M-H]-

(2)在氮气氛下，于100℃，将化合物2(1000mg)、化合物3(714μL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(138mg)、(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(188mg)及叔丁醇钠(581mg)的甲苯(10mL)溶液搅拌15小时。放冷至室温后，利用硅藻土对反应混合物进行过滤，向得到的滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤后，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～70:30)对残余物进行纯化，得到无色液体形态的化合物4(1070mg)。MS(ESI)：m/z 451[M+H]+

(3)向化合物4(1070mg)的乙醇(7.9mL)溶液中加入10％钯碳(约50％，214mg)，在氢气氛下(1atm)搅拌6.5小时。滤去钯碳后，对滤液进行浓缩，由此得到黄色粘性体形态的化合物5(798mg)。MS(ESI)：m/z 361[M+H]+

(4)对化合物5(400mg)、吡啶(449μL)的二氯甲烷(5.5mL)溶液进行冰冷却，加入三氟甲磺酸酐(280μL)后，于该温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化铵水溶液及饱和食盐水对有机层进行洗涤后，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～70:30)对残余物进行纯化。向得到的化合物(537mg)的1,4-二氧杂环己烷(3.6mL)/水(364μL)溶液中加入4-甲氧基羰基苯硼酸(294mg)、碳酸钠(347mg)及[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(45mg)，于100℃搅拌19.5小时。将反应混合物放冷至室温，加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～70:30)对残余物进行纯化，得到无色液体形态的化合物6(410mg)。MS(ESI)：m/z 479[M+H]+

(5)于室温将化合物6(101mg)与盐酸-甲醇溶液(2mol/L,1.01mL)的混合物搅拌13.5小时。对反应混合物进行减压浓缩，由此得到无色粉体形态的化合物7(88mg)。MS(ESI)：m/z 379[M+H]+

参考例157

(1)于60℃将化合物1(2.0g)、化合物2(1.8mL)、碳酸钾(2.1g)的乙腈(26mL)混悬液搅拌17小时。放冷至室温后，向反应混合物中加入水并进行搅拌，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤后，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～70:30)对残余物进行纯化，得到无色液体形态的化合物3(2.9g)。MS(APCI)：m/z 381/383[M+H]+

(2)与上述参考例105同样地对化合物3(2.9g)和化合物4(3.3mL)进行处理，由此得到黄色粘性体形态的化合物5(2.8g)。MS(ESI)：m/z 429[M+H]+

(3)与上述参考例101同样地进行处理，由此，由化合物5得到无色粘性体形态的化合物6(48mg)。MS(ESI)：m/z 502[M+H]+

(4)于室温将化合物6(48mg)与盐酸-甲醇溶液(2mol/L,479μL)的混合物搅拌18小时。对反应混合物进行减压浓缩，由此得到无色粘性体形态的化合物7(45mg)。MS(ESI)：m/z 402[M+H]+

参考例158

(1)针对相应的原料化合物，与参考例121同样地进行处理，由此得到无色粘性体形态的化合物1(1108mg)。MS(ESI)：m/z 466[M+H]+

(2)向化合物1(1070mg)的乙醇(7.9mL)溶液中加入10％钯碳(约50％，222mg)，在氢气氛下(1atm)搅拌3小时。滤去钯碳后，对滤液进行浓缩，由此得到无色粘性体形态的化合物2(496mg)。MS(ESI)：m/z 374[M-H]-

(3)于室温将化合物2(200mg)、化合物3(126mg)、偶氮二羧酸二异丙酯(309μL)、三苯基膦(419mg)的四氢呋喃(2.7mL)溶液搅拌24小时。用乙酸乙酯对反应混合物进行稀释，使用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化铵水溶液进行洗涤后，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～70:30)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物4(183mg)。MS(ESI)：m/z 516[M+H]+

(4)于室温将化合物4(180mg)与盐酸-甲醇溶液(2mol/L,873μL)的混合物搅拌6.5小时。对反应混合物进行减压浓缩，由此得到无色粉体形态的化合物5(157mg)。MS(ESI)：m/z 416[M+H]+

参考例159

(1)向硼氢化锂(622mg)的四氢呋喃(25mL)混悬液中加入与文献记载的方法(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,1996,6,963-966)同样地制备的化合物1(2.0g)的四氢呋喃(15mL)溶液，于室温搅拌1小时后，加入甲醇(5mL)并于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入水并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。对得到的有机层进行干燥，并进行减压浓缩，由此得到无色粘性体形态的化合物2(2.09g)。MS(APCI)：m/z 236[M+H]+

(2)在搅拌下向化合物2(2.09g)及二碳酸二叔丁酯(2.03g)的甲醇(42mL)溶液中加入10％钯碳(约50％，625mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌1.5小时。滤去钯碳后，对滤液进行浓缩，由此得到淡黄色粘性体形态的化合物3(2.33g)。MS(APCI)：m/z 232[M+H]+

(3)在冰冷却下向化合物3(2.33g)及叔丁基二甲基氯硅烷(1.67g)的N,N-二甲基甲酰胺(47mL)溶液中加入三乙胺(2.10mL)，于室温搅拌72小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤后，进行干燥，并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝90:10～70:30)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物4(1.99g)。MS(APCI)：m/z 346[M+H]+

(4)对化合物4(1.99g)的二氯甲烷(30mL)溶液进行冰冷却后，加入三氯异氰脲酸(1.34g)、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(90mg)，于该温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌后，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层干燥后，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～80:20)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物5(1.67g)。MS(APCI)：m/z 344[M+H]+

(5)将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠-甲苯溶液(1mol/L、5.3mL)的四氢呋喃(50mL)溶液冷却至-78℃，滴加化合物5(1.67g)的四氢呋喃(10mL)溶液，于该温度下搅拌40分钟后，加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)(2.60g)的四氢呋喃(7mL)溶液，于室温搅拌2小时。在冰冷却下向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤并干燥后，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯98:2～93/7)对残余物进行纯化，以无色粘性体(2.43g)形态得到化合物6与化合物7的混合物。MS(APCI)：m/z 476[M+H]+

(6)向化合物6与化合物7的混合物(2.43g)的1,4-二氧杂环己烷(24mL)溶液中加入双(频哪醇合)二硼(1.55g)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(416mg)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(282mg)及乙酸钾(1.50g)，于100℃搅拌1小时。将反应混合物放冷至室温，加入化合物8(2.08g)、碳酸钠水溶液(2mol/L、7.63mL)，于85℃搅拌17小时。将反应混合物放冷至室温，加入水并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤后，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝98:2～92:8)对残余物进行纯化，以无色粉体(1.50g)的形式得到化合物9与化合物10的混合物。MS(APCI)：m/z 655[M+H]+

(7)向化合物9与化合物10的混合物(1.49g)的四氢呋喃(7.5mL)溶液中加入四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(1mol/L、3.4mL)，于室温搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤后，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80:20～60:40)及NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80:20～60:40)对残余物进行纯化，以无色粉体(1.53g)的形式得到化合物11与化合物12的混合物。MS(APCI)：m/z 541[M+H]+

(8)在搅拌下向化合物11与化合物12的混合物(1.17g)的甲醇(23mL)溶液中加入10％钯碳(约50％，350mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌89小时。滤去钯碳后，对滤液进行浓缩，由此，以非对映异构体混合物的无色粉体(1.15g)的形式得到化合物13。MS(APCI)：m/z 543[M+H]+

(9)向化合物13(1.23g)的N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中加入碘甲烷(1.41mL)后，在冰冷却下加入氢化钠(以60％比例分散在油中，109mg)并于室温搅拌21小时。向反应混合物中加入水并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤后，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～80:20)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物14(683mg)，并得到无色粘性体形态的化合物15(164mg)。MS(APCI)：均为m/z 557[M+H]+

TLC(己烷:乙酸乙酯＝80:20)中，化合物14的Rf值≈0.55，化合物15的Rf值≈0.50(TLC板使用Merck KGaA公司制1.05715.0001TLC硅胶60F₂₅₄)。根据化合物1的立体结构及1D NOESY谱，确认了化合物14为标示的立体结构。

(10)向化合物14(500mg)中加入盐酸-甲醇溶液(2mol/L、5mL)，于50℃搅拌4小时。补加盐酸-甲醇溶液(2mol/L、2mL)，于60℃搅拌2小时。在减压下蒸馏除去溶剂后，用氯仿对残余物进行稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，用氯仿进行萃取。将得到的有机层干燥并进行减压浓缩，得到无色粘性体形态的化合物16(367mg)。MS(APCI)：m/z 415[M+H]+

(11)向化合物15(149mg)中加入盐酸-甲醇溶液(2mol/L、4mL)并于60℃搅拌5小时。补加硫酸(0.15mL)，于60℃搅拌2小时。在减压下蒸馏除去溶剂后，用二氯甲烷对残余物进行稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液从而调节为碱性，用二氯甲烷进行萃取。将得到的有机层干燥并进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～90:10)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物17(80.4mg)。MS(APCI)：m/z 415[M+H]+

参考例160

(1)向化合物1(3.0g)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(8.74g)，于室温搅拌22小时。向反应混合物中加入氢氧化钠水溶液(1.0mol/L)并进行搅拌后，用二氯甲烷萃取。用氢氧化钠水溶液(1.0mol/L)对得到的有机层进行洗涤并干燥后，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝85:15～60:40)对残余物进行纯化，得到无色液体形态的化合物2(2.52g)。MS(APCI)：m/z 130[M-tBu+2H]+

(2)在冰冷却下向化合物3(1.29g)的四氢呋喃(9mL)溶液中加入异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(2mol/L,2.1mL)，于室温搅拌2小时。再次对反应混合物进行冰冷却，加入碘化铜(62mg)及化合物2(600mg)的四氢呋喃(4mL)溶液，于室温搅拌17小时。对反应混合物进行冰冷却，加入盐酸水溶液(1.0mol/L)并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液对得到的有机层进行洗涤后，进行干燥并减压浓缩。利用NH硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝70:30～40:60)对残余物进行纯化，以反式体(外消旋体)的淡黄色粉体的形式得到化合物4(2.52g)。MS(APCI)：m/z 338[M-Boc+H]+

(3)在冰冷却下向化合物4(460mg)的N,N-二甲基甲酰胺(4.6mL)溶液中加入碘甲烷(262μL)及氢化钠(以60％比例分散在油中，50mg)，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入水并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。使用水及饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤并干燥后，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝95:5～80:20)对残余物进行纯化，以反式体(外消旋体)的无色粘性体的形式得到化合物5(362mg)。MS(APCI)：m/z 352[M-Boc+H]+

(4)在搅拌下向化合物5(355mg)的甲醇(4mL)/四氢呋喃(2mL)溶液中加入10％钯碳(约50％，106mg)，在氢气氛下(1atm)于室温搅拌15小时。滤去钯碳后，对滤液进行浓缩，由此，以反式体(外消旋体)的无色粉体的形式得到化合物6(280mg)。MS(APCI)：m/z 262[M-Boc+H]+

(5)与参考例82同样地对化合物6(275mg)及化合物7进行处理，由此，以反式体(外消旋体)的无色粉体的形式得到化合物8(293mg)。MS(APCI)：m/z 380[M-Boc+H]+

(6)与上述参考例115同样地对化合物8(287mg)进行处理，由此，以反式体(外消旋体)的淡黄色液体的形式得到化合物9(215mg)。MS(APCI)：m/z 380[M+H]+

参考例161

(1)向化合物1(150mg)、三苯基膦(186mg)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入四氯化碳(68μL)，于60℃搅拌17小时。将反应混合物放冷至室温，滤去不溶物。对滤液进行减压浓缩后，加入乙腈(3mL)及三甲基氰硅烷(133μL)、四氟铵氟化物(日文：テトラフルオロアンモニウムフロリド)-四氢呋喃溶液(1mol/L,1.06mL)，于80℃搅拌3小时。补加三甲基氰硅烷(44μL)、四氟铵氟化物-四氢呋喃溶液(1mol/L,354μL)，于80℃进一步搅拌2小时。将反应混合物放冷至室温，加入水并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对得到的有机层进行洗涤，进行干燥并减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝80:20～60:40)对残余物进行纯化，得到无色粘性体形态的化合物2(120mg)。MS(APCI)：m/z 333/335[M-Boc+H]+

(2)将化合物2(118mg)的甲苯(3mL)溶液冷却至-78℃，加入二异丁基氢化铝-甲苯溶液(1.01mol/L,674μL)，于该温度下搅拌1小时后，于室温搅拌2小时。对反应混合物进行冰冷却，加入规定的盐酸水溶液并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。将得到的有机层干燥后，进行减压浓缩。在冰冷却下向得到的粗产物的四氢呋喃(4mL)/水(1mL)溶液中加入硼氢化钠(12mg)，于该温度下搅拌10分钟。向反应混合物中加入氯化铵水溶液并进行搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。将得到的有机层干燥后，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝70:30～40:60)对残余物进行纯化，得到无色粉体形态的化合物3(59mg)。MS(APCI)：m/z 338/340[M-Boc+H]+

(3)与上述参考例115同样地对化合物3(87mg)进行处理，由此得到淡黄色粘性体形态的化合物4(71mg)。MS(APCI)：m/z 352/354[M-Boc+H]+

(4)与上述参考例115同样地对化合物4(69mg)进行处理，由此得到淡黄色粘性体形态的化合物5(79mg)。MS(APCI)：m/z 408[M-Boc+H]+

(5)与上述参考例115同样地对化合物5(78mg)进行处理，由此得到淡黄色粘性体形态的化合物6(77mg)。MS(APCI)：m/z 408[M+H]+

实验例

实验例1 MCR激动剂测定(cAMP测定)

(1)细胞的培养方法

人MC1R激动剂活性测定中，使用人黑素瘤细胞株HBL。HBL的培养：使用包含10％FCS、青霉素-链霉素的F-10营养混合物进行培养。

(2)cAMP检测及数据的计算

将各浓度的化合物溶液与cAMP检测缓冲液(assay buffer)(包含10mM HEPES、0.1％BSA的HBSS(Hank’s Balanced Salt Solution，汉克斯平衡盐溶液))混和，注入至96孔板中。将HBL以成为5×10⁴个/mL的方式混悬于包含0.5mM IBMX的cAMP检测缓冲液中，注入至上述96孔板中后进行混合，于37℃静置30分钟后，通过使用了Envision法的荧光法来测定细胞内cAMP浓度(ex.320nm，em.590nm及665nm)。对于得到的数据，根据荧光强度比值(ratio值)(665nm测定值/590nm测定值×10000)，使用Prism 5.02算出cAMP浓度的定量值，算出诱导％值(induction％值)(将背景介质(vehicle)的cAMP浓度平均值作为0％、将αMSH为10^-6M条件下的cAMP浓度平均值作为100％时的各样品的％)，并计算EC₅₀值及内在活性(IA)％值。

[表50]

产业上的可利用性

本发明的目标化合物[I]或其药理学上可容许的盐具有优异的MCR激动剂活性、尤其是MC1R激动剂活性，其可以用于预防或治疗有望通过MC1R的活化来改善病状的各种疾病及/或症状，例如，类风湿性关节炎、痛风性关节炎、骨关节病、炎症性肠病、全身性硬皮病、银屑病、纤维症、原卟啉症、系统性红斑狼疮、黑素瘤、皮肤癌、白斑症、脱发、疼痛、缺血/再灌注损伤、脑的炎症性疾病、肝炎、败血症/败血症性休克、肾炎、移植、HIV疾病的恶化、血管炎、葡萄膜炎、视网膜色素变性症、老年黄斑变性、微生物感染、乳糜泻、肾病综合征、黑素瘤浸润等；或者可以用作这些疾病的预后改善剂。