发明领域
本发明涉及新颖的经取代的三环吡唑并嘧啶化合物，这些化合物具有抗病毒活性，具体而言是对呼吸道合胞病毒(rsv)的复制具有抑制活性。本发明进一步涉及此类新颖化合物的制备、包括这些化合物的组合物、以及这些化合物用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用。
背景
人rsv或呼吸道合胞病毒是一种大的rna病毒，连同牛rsv病毒一起是副粘病毒科肺病毒(pneumoviridae)亚科的成员。人rsv是造成全世界所有年龄的人群中一系列呼吸道疾病的原因。它是婴儿期和幼儿期下呼吸道疾病的主要原因。超过一半的婴儿在他们出生后第一年遭遇rsv，并且几乎所有婴儿在他们出生后头两年内遭遇rsv。在幼儿中的感染可以引起持续多年的肺损害，并且在以后的生活中可以引起慢性肺疾病(慢性气喘、哮喘)。大龄儿童和成人在rsv感染时经常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性再次增加，并且rsv涉及了老年人中许多肺炎的爆发，导致显著的死亡率。
被来自给定亚群的病毒感染并不会在下一个冬季中保护免于随后被来自相同亚群的rsv分离株所感染。因此尽管仅存在两种亚型(a和b)，但是再次感染rsv是常见的。
当今仅有三种药被批准用于对抗rsv感染。第一种是病毒唑(一种核苷类似物)，它提供一种用于住院儿童严重rsv感染的气溶胶治疗。气溶胶给予途径、毒性(致畸性风险)、成本和高度可变的效力限制了它的用途。其他两种药，
迄今为止开发安全并有效的rsv疫苗的其他尝试均遭遇失败。灭活疫苗不能保护免受疾病，并且事实上在一些情况中在后续感染期间增强疾病。已经尝试减毒活疫苗，获得有限的成功。清楚地，存在一种针对rsv复制有效无毒并且易于给予药物的需求。特别优选的是提供对抗rsv复制的、可以经口服给予的药物。
wo-2011/163518、wo2013/096681和wo2013/158776中披露了展示出抗rsv活性的化合物。
发明概述
本发明涉及具有化学式(i-a)和化学式(i-b)的化合物，包括其任何立体化学异构形式，其中
n是整数0、1或2；
x是ch2、o、ch2o或nr4，其中r4是氢、c1-4烷基或苄基；
z是ch2、o或nr4，其中r4是氢、c1-4烷基或苄基；
并且x或z中的至少一个是ch2；
r1是氢、羟基、c1-4烷基、氨基、单或二(c1-4烷基)氨基或杂环基1；
杂环基1是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；其中每个杂环基1任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：c1-4烷基、羟基、卤素、三氟甲基、c1-4烷氧基羰基、氨基、c1-4烷基氨基羰基或c1-4烷基磺酰基；
r2是苯基-(co)-，其中该苯基被一个或两个各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、c1-4烷基、c1-4烷氧基或c1-4烷基磺酰基氨基的取代基取代；
或r2是选自噌啉基、喹唑啉基或喹喔啉基的二环杂环，其中所述二环杂环被一个或两个各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、c1-4烷基、c1-4烷氧基以及c1-4烷基磺酰基氨基的取代基取代；并且
r3是氢、c1-6烷基、羟基或卤素；
或其药学上可接受的酸加成盐。
如在前述的定义中使用的：
-卤素是氟、氯、溴和碘的通称；
-c1-4烷基定义了具有从1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如像，甲基、乙基、丙基、丁基、1甲基乙基、2甲基丙基以及类似物；并且
-(co)或(c＝o)代表羰基。
如在此使用的术语“本发明的化合物”意指包括具有化学式(i-a)和化学式(i-b)的化合物(其均被称为具有化学式(i)的化合物)及其盐和溶剂化物。
如在此使用的，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如r，s)的化学式，考虑每个可能的立体异构体，或者两个或更多个立体异构体的混合物。
在上文和下文中，术语“具有化学式(i)的化合物”和“化学式(i)的合成的中间体”意指包括其立体异构体和其互变异构形式。
在上文或下文中，术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”可互换使用。
本发明包括为纯立体异构体或为两种或更多种立体异构体的混合物的本发明的化合物的所有立体异构体。对映异构体是作为彼此的不可重叠镜像的立体异构体。对映异构体对的1∶1混合物是外消旋体或外消旋混合物。非对映体(diastereomer)(或非对映异构体(diastereoisomer))为不是对映体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。如果化合物包含一个双键，那么这些取代基可以处于e或z构型。二价环状(部分地)饱和基团上的取代基可具有顺式构型或反式构型；例如如果化合物包含二取代的环烷基基团，则这些取代基可以处于顺式构型或反式构型。因此，本发明包括对映异构体、非对映异构体、外消旋体、e异构体、z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物，只要是化学上可能的。
所有那些术语(即对映异构体、非对映异构体、外消旋体、e异构体、z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物)的含义对于技术人员是已知的。
绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(cahn-ingold-prelog)系统指定的。不对称原子处的构型由r或s规定。绝对构型未知的已拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，绝对构型未知的已拆分的对映异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
当鉴别特定立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％、特别是少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关。因此，当具有化学式(i)的化合物例如被规定为(r)时，这意指该化合物基本上不含(s)异构体；当具有化学式(i)的化合物例如被规定为e时，这意指该化合物基本上不含z异构体；当具有化学式(i)的化合物例如被规定为顺式时，这意指该化合物基本上不含反式异构体。
一些根据化学式(i)的化合物还能以它们的互变异构形式存在。尽管在以上化学式(i)中未明确指示，但是此类形式在它们可能存在的情况下旨在包括在本发明的范围内。
由此得出，单一化合物可以按立体异构和互变异构形式存在。
为了避免疑义，具有化学式(i)的化合物可以包含处于任何其天然或非天然同位素形式的阐述的原子。在这方面，可被提及的本发明的实施例包括那些实施例，其中(a)具有化学式(i)的化合物对于该化合物的任何原子不是同位素富集的或不是标记的；和(b)具有化学式(i)的化合物对于该化合物的一个或多个原子是同位素富集的或是标记的。同位素富集的或被一个或多个稳定同位素标记(对于该化合物的一个或多个原子)的具有化学式(i)的化合物包括，例如同位素富集的或被一个或多个原子(如氘、13c、14c、14n、15o或等)标记的具有化学式(i)的化合物。
如上文所提及的药学上可接受的酸加成盐意指包括具有化学式(i)的化合物所能形成的治疗活性的无毒酸加成盐形式。这些药学上可接受的酸加成盐可以方便地通过用这种适当的酸来处理碱形式来获得。适当的酸包括例如，无机酸，如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸。
相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
具有化学式(i)的化合物可以按未溶解形式和溶解形式存在。在此所用的术语“溶剂化物”描述了包括本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子的(如水或乙醇)的分子缔合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。
具有化学式(i)的感兴趣的化合物是适用一个或多个下述限制的具有化学式(i)的那些化合物：
a)n是0；或者
b)n是1；或者
c)n是2；或者
d)r1是氢；或者
e)r1是羟基、c1-4烷基、氨基、单或二(c1-4烷基)氨基或杂环基1；或者
f)r1是或(c1-4烷基)氨基；或者
g)r1是杂环基1；或者
h)r2是苯基-(co)-，其中该苯基被一个或两个各自独立地选自氢、c1-4烷基或c1-4烷基磺酰基氨基的取代基取代；或者
i)r2是二环杂环喹唑啉基，其中所述二环杂环被一个或两个各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、c1-4烷基、c1-4烷氧基和c1-4烷基磺酰基氨基的取代基取代；或者
j)r3是氢；或者
k)x是ch2并且z是ch2；或者
1)x是ch2并且z是o；或者
m)x是ch2o并且z是ch2；或者
n)x是nr4，其中r4是c1-4烷基并且z是ch2；或者
o)杂环基1是吡咯烷基；或者
p)杂环基1是吗啉基。
在一个第一实施例中，本发明涉及具有化学式(i-a)或化学式(i-b)的化合物，包括其任何立体化学异构体形式，其中
n是整数0、1或2；
x是ch2、o、ch2o或nr4，其中r4是c1-4烷基；
z是ch2、o或nr4，其中r4是c1-4烷基；
并且x或z中的至少一个是ch2；
r1是氢、羟基、c1-4烷基、氨基、单或二(c1-4烷基)氨基或杂环基1；
杂环基1是吡咯烷基或吗啉基；
r2是苯基-(co)-，其中该苯基被一个或两个各自独立地选自氢、c1-4烷基或c1-4烷基磺酰基氨基的取代基取代；
或r2是选自噌啉基、喹唑啉基或喹喔啉基的二环杂环，其中所述二环杂环被一个或两个各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、c1-4烷基、c1-4烷氧基以及c1-4烷基磺酰基氨基的取代基取代；并且
r3是氢；
或其药学上可接受的酸加成盐。
第一组化合物是具有化学式(i-a)的那些化合物，其中r1是氢。
第二组化合物是具有化学式(i-a)的那些化合物，其中r1是羟基、c1-4烷基、氨基、单或二(c1-4烷基)氨基或杂环基1。
第三组化合物是具有化学式(i-b)的那些化合物，其中r1是氢。
第4组化合物是具有化学式(i-b)的那些化合物，其中rl是羟基、c1-4烷基、氨基、单或二(c1-4烷基)氨基或杂环基1。
第5组化合物是具有化学式(i-a)的那些化合物，其中r1是杂环基1；n是0；并且x是ch2并且z是ch2。
第6组化合物是具有化学式(i-a)的那些化合物，其中r1是杂环基1；n是1；并且x是ch2并且z是ch2。
第7组化合物是具有化学式(i-a)的那些化合物，其中r1是杂环基1；n是2；并且x是ch2并且z是ch2。
第8组化合物是具有化学式(i-b)的那些化合物，其中r1是杂环基1；n是0；并且x是ch2并且z是ch2。
第9组化合物是具有化学式(i-b)的那些化合物，其中r1是杂环基1；n是1；并且x是ch2并且z是ch2。
第10组化合物是具有化学式(i-b)的那些化合物，其中r1是杂环基1；n是2；并且x是ch2并且z是ch2。
第11组化合物是具有化学式(i-a)的那些化合物，其中r1是杂环基1；n是0；并且x是ch2并且z是o。
第12组化合物是具有化学式(i-a)的那些化合物，其中r1是杂环基1；n是1；并且x是ch2并且z是o。
第13组化合物是具有化学式(i-a)的那些化合物，其中r1是杂环基1；n是0；并且x是ch2o并且z是ch2。
第14组化合物是具有化学式(i-a)的那些化合物，其中r1是二(c1-4烷基)氨基；n是1；并且x是nr4，其中r4是c1-4烷基并且z是ch2。
第15组化合物是具有化学式(i-a)的那些化合物，其中r1是c1-4烷基；n是1；并且x是ch2并且z是ch2。
第16组化合物是具有化学式(i-b)的那些化合物，其中r1是c1-4烷基；n是1；并且x是ch2并且z是ch2。
具有化学式(i-a)和(i-b)的化合物或它们的药学上可接受的盐，可以根据以下在此讨论的反应方案，使用有机化学领域已知的合成方法或本领域普通技术人员熟知的修饰和衍生作用来制备。在此使用的起始材料可商购或可以通过本领域已知的常规方法(如在标准参考书籍中披露的那些方法)来制备。优选的方法包括但不限于以下所描述的那些。
在任何以下合成顺序过程中，必要和/或所希望的是保护位于任何所涉及的分子上的敏感或反应基团。这可以通过本领域技术人员熟知的常规保护基来实现。
除非另外指明，在这些方案中的取代基是如上所定义的。产物的分离和纯化是通过本领域普通化学工作者已知的标准程序完成的。
通用方案1-4描述了用于制备本发明的化合物的方法。这些方案中描述的通用方法还可以用于制备本发明的另外化合物。
起始原料i是在与环氮原子相邻的碳原子上荷有羧基基团的受保护(pg)的哌啶，其优选地具有(s)立体化学。该哌啶还可以被不同的基团取代。哌啶环氮上的保护基优选地为boc或cbz，并且可以在合成期间使用以下描述的方法引入或去除：格林(green)和伍兹(wutts)，有机合成中的保护基团(protectgroupsinorganicsynthesis)，第三版。在方案1中，首先将n-保护的环状氨基杂环i上的羧酸基团用离去基团活化。典型的离去基团是烷基酯(例如甲基酯或乙基酯)，并且它们是通过在非水性或低水性酸性条件下用适当的醇处理羧酸或通过在碱(如碳酸铯或类似物)存在下用甲基碘处理而产生。可替代地，可以将酸使用标准肽偶联程序(例如edci/hobt、hatu、dcc等)活化为weinreb酰胺。一旦酸被活化为酯或weinreb酰胺ii，那么进行乙腈阴离子的添加。由乙腈和强碱(例如六甲基二硅叠氮化锂(lihmds)或六甲基二硅叠氮化钠)或烷基锂碱(例如nbuli)生成的阴离子，并且当与酯或weinreb酰胺反应时，生成氰基酮iii。然后将氰基酮与乙酸肼盐反应生成氨基吡唑中间体iv。这是通过不同缩合反应形成具有不同侧链的三环杂环vi的关键中间体。氨基吡唑iv与环状酮酸酯v的缩合生成三环类似物vi。在升高的温度下，用纯的pocl3处理vi(在一些情况下，有机碱如二异丙基乙胺或三乙胺可改进该反应)，然后得到氯化物vii。在pocl3条件下，酸性不稳定保护基团(例如boc)通常被去除，但如果这是用酸部分进一步处理，例如，可以使用二噁烷中的4nhcl去除剩余的boc保护的材料。如果利用其他保护基团，则可以使用格林和伍兹，有机合成中的保护基团第三版中描述的程序来去除保护基团。与vii上的桥头氮相邻的氯化物的替换可以用亲核试剂viii进行，通常在室温下进行以提供ix。典型的亲核试剂viii将是胺，该胺可以在不存在或存在碱(如三乙胺)的情况下反应(方案1)。
可以根据在此所披露的实施例由具有氨基基团的化合物ix和杂环卤化物化合物x来合成化合物xi。该反应可以在碱和第8-10族过渡金属催化剂的存在下进行。杂环卤化物化合物和胺之间反应以产生n-杂环胺化合物的一个实例可以在方案2中表示。简言之，在碱和包括螯合配体(ll)的第8-10族过渡金属(m)复合物的存在下，将杂环卤化物x化合物与胺化合物ix反应，以形成n-芳基胺化合物。在某些实施例中，第8-10族过渡金属包括钯、铂和镍中的至少一种。在一些实施例中，第8-10族过渡金属是钯。可替代地，该缩合可以在质子溶剂(如醇或，像优选地是甲氧基乙醇)中、在有机碱(如二异丙基乙胺)的存在下进行。
在本发明的方法中使用的杂环化合物可以是具有化学式x的任何杂环化合物：
het-y化学式x
在具有化学式x的化合物中，如针对具有化学式(i)的化合物所定义的优选的杂环基团(任选地取代的)如下：
在化学式x中，y可以是本领域已知的任何卤化物原子(f、cl、br、i)或任何含硫的离去基团(例如三氟甲磺酸酯、磺酸酯、甲苯磺酸酯等)。氯化物在本发明的方法中是特别优选的(方案2)。
使用如下标准程序，将ix上的环氨基烷基环中的未保护的nh进行酰化以提供xiv：使用hatu/二异丙基乙胺进行酸xii的肽偶联，或者使用亚硫酰基或草酰氯生成酰氯xiii，并且然后在碱(如二异丙基乙胺)的存在下添加到化合物ix中(方案3)。
在酸(乙酸)存在下，在升高的温度下，使用β-乙酰基环酮xv(例如，2-乙酰基环己酮)的氨基吡唑iv的可替代的缩合得到中间体xvi和xvii的混合物。如果这一旦是酸性不稳定保护基团，则去除该混合物中的保护基团，例如，通常用tfa或无机酸去除boc，例如，可以使用二噁烷中的4nhcl去除boc保护的材料。如果利用其他保护基团，则可以使用格林和伍兹，有机合成中的保护基团第三版中描述的程序来去除保护基团。如方案2所述，游离胺xviii和xix被各种杂环烷基化，以产生最终化合物xx和xxi(方案4)。
具有化学式(i-a)和(i-b)的化合物可以进一步根据本领域已知的基团转化反应将具有化学式(i-a)和(i-b)的化合物互相转化来制备。
这些起始材料以及一些中间体是已知的化合物并且是可商购的或是可以根据本领域中通常已知的常规反应程序来制备的。
如在上文所述的方法中制备的具有化学式(i-a)和(i-b)的化合物能够以对映异构体的外消旋混合物的形式合成，这些对映异构体可以遵循领域中已知的拆分规程而得以彼此分离。那些以外消旋形式获得的具有化学式(i-a)和(i-b)的化合物可以通过与合适的手性酸发生反应而转化成相应的非对映异构体盐的形式。所述非对映异构盐形式接着例如通过选择性或分步结晶而分离，并且对映异构体通过碱由其释放。分离具有化学式(i-a)和(i-b)的化合物的对映形式的替代方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯的立体化学异构形式还可以衍生自适当的起始材料的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是该反应立体特异性地发生。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，那么所述化合物将通过立体专一的制备方法得以合成。这些方法将有利地使用对映异构纯的起始材料。
具有化学式(i-a)和(i-b)的化合物显示抗病毒特性。使用本发明的化合物和方法可治疗的病毒感染包括那些由正粘病毒和副粘病毒并且特别是由人类和牛呼吸道合胞病毒(rsv)引起的感染。并且本发明的多个化合物针对rsv突变株是有活性的。另外，本发明的许多化合物显示了良好的药物代谢动力学曲线并且在生物可利用度(包括可接受的半衰期、auc和峰值)以及没有不利现象(如作用不够快以及组织保留不充分)方面具有引人注目的特性。
如在说明书实验部分所述的测试中对本发明化合物针对rsv的体外抗病毒活性进行测试，并且还可以在病毒产率减少测定中对其进行证明。如韦德(wyde)等人在抗病毒研究(antiviralresearch)，38，第31-42页(1998)中描述的那样，可以在使用棉鼠的测试模型中证明本发明化合物针对rsv的体内抗病毒活性。
此外，本发明提供了药物组合物，这些药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体以及治疗有效量的具有化学式(i-a)和(i-b)的化合物。
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的处于碱或酸加成盐形式的、作为活性成分的特定化合物与至少一种药学上可接受的载体组合成紧密混合物，其中该载体取决于所希望的用于给予的制剂形式可以采取多种多样的形式。这些药物组合物希望是处于单位剂型，优选适用于口服给予、直肠给予、经皮给予或肠胃外注射。
例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可以使用任何常见液体药物载体，在口服液体制剂(如悬浮液、糖浆剂、酏剂以及溶液)的情况下，例如像水，二醇类、油类、醇类以及类似物；或在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，固体药物载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。片剂和胶囊剂由于其易于给予而代表最有利的口服单位剂型，在该情况下，显然使用固体药物载体。对于肠胃外注射组合物，药物载体将主要包括无菌水，但可以包括其他成分以便改进活性成分的溶解性。可注射溶液可以例如通过使用一种包括盐溶液、葡萄糖溶液或两者的混合物的药物载体来制备。也可通过使用合适的液体载体、助悬剂等制备可注射悬浮液。在适用于经皮给予的组合物中，药物载体可以任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与小比例的不会对皮肤造成显著有害影响的合适的添加剂组合。可以选择所述添加剂以便促进对皮肤给予该活性成分和/或有助于制备所希望的组合物。这些局部用组合物可以按多种方式给予，例如作为透皮贴剂、点涂剂或软膏。由于具有化学式(i-a)和(i-b)的化合物的加成盐与相应的碱形式相比有增加的水溶性，显然更适合用在水性组合物的制备中。
为了便于给予和剂量的一致性，尤其有利的将本发明的药物组合物配制为单位剂型。如在此所用的“剂量单位形式”是指适用于作为单位剂量的物理离散单位，每个单位包含经计算可以与所需的药物载体结合来产生希望的治疗效果的预定量的活性成分。此类剂量单位形式的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂、汤匙剂等以及其分离多倍剂。
对于口服给予，本发明的药物组合物可以采取固体剂型的形式，例如片剂(可吞咽及可咀嚼的形式)、胶囊或软胶囊，它们是由常规手段采用药学上可接受的赋形剂和载体制得的，这些赋形剂和载体如结合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等)、填料(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸钙等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等)、崩解剂(例如马铃著淀粉、淀粉乙醇酸钠等)、润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)等。此类片剂还可通过本领域熟知的方法来进行包衣。
用于口服给予的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或其可以被配制成一种在使用前与水和/或其他合适的液体载体混合的干产品。这些液体制剂可以通过常规手段，任选地与其他药学上可接受的添加剂如悬浮剂(例如山梨糖醇浆液、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性载体(例如杏仁油、油性酯或乙醇)、甜味剂、香料、掩蔽剂以及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲丙酯或山梨酸)进行制备。
有用于本发明的药物组合物的药学上可接受的甜味剂优选地包括至少一种强效甜味剂(如阿斯巴甜、安赛蜜、环己基氨基磺酸钠、阿力甜(alitame)、二氢查耳酮甜味剂、莫内林(monellin)、甜菊苷三氯蔗糖(4，1′，6′-三氯-4，1′，6’-三脱氧半乳糖蔗糖)或优选地是糖精、糖精钠或糖精钙)以及任选地至少一种填充型甜味剂(如山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、葡萄糖、氢化葡萄糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜)。强力甜味剂方便地以低浓度使用。例如，在糖精钠的情况下，所述浓度的范围可以是从最终配制品的约0.04％至0.1％(重量/体积)。该填充型甜味剂可以在较大的以下浓度范围内有效地使用：从约10％至约35％，优选从约10％至15％(重量/体积)。
可以掩盖在低剂量配制品中的苦味成分的药学上可接受的调味剂优选是果味调味剂，如樱桃、覆盆子、黑醋栗或草莓调味剂。两种调味剂的组合可以产生非常好的效果。在高剂量配制品中，可以需要较强的药学上可接受的调味剂，如焦糖巧克力、冰薄荷、迷幻剂(fantasy)等等。每种调味剂可以按范围为从约0.05％至1％(重量/体积)的浓度存在于最终组合物中。可有利地使用所述强调味剂的组合。优选地，使用在配制品的环境下不会出现任何味道和/或颜色的改变或丢失的调味剂。
可以将具有化学式(i-a)和(i-b)的化合物配制成用于通过注射(方便地在静脉内、肌内或皮下注射)肠胃外给予，例如通过静脉快速推注或连续静脉滴注。用于注射的配制品可以以单位剂型呈现，例如在安瓿或多剂量容器中，包括添加的防腐剂。它们可采用在油性或水性媒介中的悬浮液、溶液或乳液形式，并可包含配制剂如等渗剂、助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可替代地，该活性成分可以按粉末形式存在，以在使用前与适合的载体(例如，无菌无热原水)混合。
这些具有化学式(i-a)和(i-b)的化合物还可以配制成直肠组合物，例如包含常规的栓剂基质的栓剂或保留灌肠剂，如可可油和/或其他甘油酯。
大体上，应考虑到抗病毒有效的日量将是从0.01mg/kg至500mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至50mg/kg体重。可适当地在全天以适宜间隔以两个、三个、四个或更多个子剂量给予所需剂量。所述子剂量可配制成单位剂型，例如每单位剂型包含1mg至1000mg，且具体来说5mg至200mg活性成分。
如本领域的技术人员所熟知的，给予的精确的剂量以及频率取决于具体使用的具有化学式(i-a)和(i-b)的化合物、进行治疗的具体病症、进行治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、疾病程度以及总体身体健康状况，连同个体可以服用的其他药物。此外，显然所述有效每日量可以取决于所治疗的受试者的反应和/或取决于对本发明的化合物开处方的医师的评估而降低或增加。因此，上文提及的有效日剂量范围仅具有指导意义。
还有，另一种抗病毒剂和具有化学式(i-a)和(i-b)的化合物的组合可以用作药物。因此，本发明还涉及包含(a)具有化学式(i-a)和(i-b)的化合物，以及(b)另一种抗病毒化合物的产品，该产品作为组合的制剂用于在抗病毒治疗中同时、分开或顺序的使用。不同的药物可以连同药学上可接受的载体组合为单个制剂。例如，本发明的化合物可以与干扰素-β或肿瘤坏死因子-α组合以治疗或预防rsv感染。
在下文中本发明将参照以下非限制性实例进行说明。
实验部分
缩写
nmr
对于多种化合物，1hnmr谱被记录于使用氯仿-d(氘化的氯仿，cdcl3)或dmso-d6(氘化的dmso，二甲基-d6亚砜)作为溶剂的在400mhz下运行的bmkerdpx-400光谱仪上或者在360mhz下运行的bmkerdpx-360上。化学位移(δ)以相对于四甲基硅烷(tms)的百万分之一(ppm)进行报告，将其用作内标准。
a.中间体和具有化学式(i-a)或(i-b)的化合物的化学合成
n-(4-甲基-2-(2-(9-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺酰胺p1
步骤1：(s)-1-叔丁基2-甲基哌啶-1，2-二甲酸酯2的合成
将碳酸钾(108.50g，785.09mmol)添加到(s)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸1(90g，392.55mmol)在dmf(900ml)中的溶液中。将碘代甲烷(83.58g，588.82mmol)添加到该混合物中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯添加到该反应混合物中。将所得混合物用水和盐水洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩，以给出中间体2(90g，产率：85％)。
m/z＝244(m+h)+。
步骤2：叔丁基2-(2-氰基乙酰基)哌啶-1-甲酸酯3的合成
在-78℃下，向ch3cn(1.30ml，24.66mmol)在干thf(40ml)中的溶液中滴加lihmds(22.61ml，22.61mmol)。将该溶液在-78℃下搅拌20分钟。将2(5g，22.55mmol)在干thf(10ml)中的溶液滴加到该混合物中。将所得混合物搅拌2小时。然后将该混合物冷却至-78℃，并将hoac(5ml，76.67mmol)在thf(50ml)中的溶液滴加到该混合物中。将溶液加温至室温。在真空下将溶剂去除。将残余物溶解于乙酸乙酯中，并用盐水洗涤，na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩，以给出粗中间体3(4g，产率：69％)。
m/z＝253(m+h)+。
步骤3：叔丁基2-(5-氨基-1h-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸酯4
向中间体3(80g，317.70mmol)中添加水合肼(100ml)和乙醇(500ml)。将该混合物在室温下搅拌过夜。在真空下将溶剂去除。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用盐水洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩，以给出中间体4(80g，产率：76％)。
m/z＝267(m+h)+。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.41(s，14h)1.99-2.16(m，1h)2.67-2.85(m，1h)3.76-3.91(m，1h)4.30-4.93(m，2h)4.95-5.22(m，2h)10.86-11.42(m，1h)。
步骤4：叔丁基2-(9-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯5
将氨基-吡唑并-嘧啶-boc-哌啶4(3g，11.26mmol)溶解于etoh(225ml)中。然后添加甲基2-氧代环己烷甲酸酯(3.2ml，22.56mmol)和acoh(6.45ml，112.6mmol)。将所得混合物在回流下搅拌3小时。将该反应混合物在冰浴中冷却并搅拌3小时。将所得白色沉淀物过滤。将滤液蒸发并在dipe(60ml)中研磨，以给出白色粉末，将其与白色沉淀物一起收集，以给出纯的5(3.82g，100％纯，91％产率)。
lcms(m+1)＝373。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.32-1.48(m，11h)1.55(br.s，2h)1.64-1.80(m，5h)2.31(d，j＝13.64hz，1h)2.40(t，j＝6.16hz，2h)2.60(t，j＝5.28hz，2h)2.77(br.s，1h)3.91(d，j＝13.20hz，1h)5.31(br.s，1h)5.69(s，1h)。
步骤5：叔丁基2-(9-氯-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯6
在惰性气氛下，将氧代-吡唑并-嘧啶-boc-哌啶5(800mg，2.15mmol)溶解于干的acn(15ml)中。然后添加dipea(1.85ml，10.74mmol)和pocl3(0.6ml，6.4mmol)。将该混合物在70℃下搅拌。6小时后，将挥发物与甲苯共蒸发。将粗品溶解于最少量的acn中，并小心地倒入冰水(约250ml)中。将所得沉淀物过滤。
将固体溶解于dcm中，在真空中蒸发，并用et2o研磨，以给出粘性棕色固体6(3.1g，90％纯，80％产率)。
lcms：(m+1)＝391。
步骤6：叔丁基2-[9-(吗啉-4-基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基]哌啶-1-甲酸酯7
将氯-吡唑并-嘧啶-boc-哌啶6(6.5g，16.62mmol)溶解于干thf(90ml)中。在惰性气氛下添加吗啉(7.32ml，83.14mmol)。将该混合物在50℃下搅拌3天。将挥发物在减压下去除。将粗品溶解于水中，用etoac萃取并用盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并蒸发，以给出浅棕色色粉末7(5.5g，93％纯，80％产率)。
lcms：(m+1)＝442。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.35(br.s.，2h)1.40(br.s.，9h)1.51-1.59(m，2h)1.69-1.82(m，5h)2.29(d，j＝12.98hz，1h)2.71(t，j＝6.16hz，2h)2.80(t，j＝6.60hz，2h)2.86-2.96(m，1h)3.43-3.51(m，4h)3.72-3.79(m，4h)3.90(d，j＝12.54hz，1h)5.40(br.s.，1h)6.11(s，1h)。
步骤7：9-(吗啉-4-基)-2-(哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉8
将吗啉代-吡唑并-嘧啶-boc-哌啶7(4g，9.06mmol)溶解于dcm(100ml)中。在惰性气氛下，添加tfa(3.9ml，50.95mmol，5.6当量)。在室温下将该混合物搅拌3天。将挥发物在减压下在40℃下去除。然后将粗品溶解于水中，并相继地用na2co3的饱和水性溶液碱化，用dcm萃取，并用水洗涤。
将有机层经硫酸镁干燥并蒸发。将粗品在et2o中研磨，以产出呈浅黄色固体的中间体8(2.6g，100％纯，84％产率)。
lcms：(m+1)＝342。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.46-1.54(m，2h)1.60(dd，j＝12.87，9.79hz，2h)1.70-1.77(m，2h)1.78-1.85(m，3h)1.95-2.01(m，1h)2.73(t，j＝6.16hz，2h)2.75-2.79(m，1h)2.81(t，j＝6.38hz，2h)3.10(d，j＝11.66hz，1h)3.47(t，j＝4.40hz，4h)3.77(t，j＝4.40hz，4h)3.88-3.94(m，1h)6.31(s，1h)。
步骤8：n-(4-甲基-2-(2-(9-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺酰胺p1
a)5-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰氯9的合成
在惰性气氛下，向甲基砜甲酰胺苯甲酸9-a(500mg，2.2mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.8ml，11mmol，5当量)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，并在50℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将该反应混合物在真空中与甲苯共蒸发两次。将粗中间体9(500mg，92％产率)按原样用于下一步骤。
b)将吗啉代-吡唑并-嘧啶-哌啶8(345mg，1mmol)溶解于dcm(4ml)中。然后添加三乙胺(0.280ml，2mmol)和5-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰氯9(500mg，2mmol，2当量)在dcm(2ml)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜。
然后将该反应混合物在减压下蒸发并通过反相hplc纯化，以给出呈白色粉末的化合物p1(35mg，97％纯，6％产率)。
lcms(m+1)＝553。
1hnmr(380k，400mhz，dmso-d6)δppm1.53-1.71(m，4h)1.78(s，4h)1.94-2.06(m，1h)2.27(s，3h)2.30-2.38(m，1h)2.77(t，j＝6.40hz，2h)2.84(t，j＝6.60hz，3h)3.01(s，3h)3.13-3.24(m，1h)3.51(t，j＝4.40hz，4h)3.80(t，j＝4.20hz，4h)3.92(br.s，1h)5.63(br.s，1h)6.31(s，1h)7.18-7.25(m，2h)7.34(d，j＝8.14hz，1h)。
将另一批该化合物(333mg)通过sfc进行纯化，以给出这两种对映异构体(r)-n-(4-甲基-2-(2-(9-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺酰胺p2和(s)-n-(4-甲基-2-(2-(9吗啉代-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺酰胺p3
4-(2-(1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)吗啉p4的合成
6-甲基喹唑啉-4-醇10-b的合成
步骤1：将2-氨基-5-甲基苯甲酸10-a(5g，33.08mmol)添加到甲酰胺(30ml)中。将该反应混合物加热至100℃持续6小时。通过过滤收集固体并用乙醇洗涤若干次，以给出中间体10-b(4.5g，76％)。
m/z＝161(m+h)+。
步骤2：4-氯-6-甲基喹唑啉10的合成
将中间体10-b(2.1g，13.11mmol)溶解于chcl3(30ml)中。添加草酰氯(1.97g，23.26mmol)和dmf(0.1ml)。将该混合物加热至100℃持续3小时。蒸发溶剂以得到中间体10(1.5g，58％)。
m/z＝179(m+h)+。
步骤3：4-(2-(1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)吗啉p4的合成
将中间体8(100mg，0.30mmol)溶解于2-甲氧基乙醇(3ml)中。然后添加4-氯-6-甲基喹唑啉10(78.47mg，0.44mmol，1.5当量)和dipea(0.150ml，0.88mmol，3当量)。将该反应混合物在80℃下搅拌1夜。将该反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发。将粗品通过反相hplc进行纯化，以给出化合物p4(21mg，100％纯，15％产率)。
lcms(m+1)＝484。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.60-1.85(m，8h)2.00-2.14(m，1h)2.43(s，3h)2.46(br.s.，1h)2.71(t，j＝6.16hz，2h)2.80(t，j＝6.60hz，2h)3.39-3.46(m，5h)3.66(t，j＝4.18hz，4h)4.20(d，j＝12.76hz，1h)5.92(d，j＝2.64hz，1h)6.31(s，1h)7.63(dd，j＝8.58，1.54hz，1h)7.71(d，j＝8.58hz，1h)7.87(s，1h)8.55(s，1h)。
4-(2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)吗啉p5的合成
将中间体8(200mg，0.59mmol)溶解于2-甲氧基乙醇(6ml)中。然后添加4-氯-5-甲基喹唑啉11(165mg，0.88mmol，1.5当量)和dipea(0.30ml，1.75mmol，3当量)。将该反应混合物在80℃下搅拌1天，冷却至室温并在减压下蒸发。将粗品溶解于dcm中并用碳酸钠的饱和溶液洗涤。将有机层经硫酸镁干燥并蒸发。将残余物通过反相hplc进行纯化，以给出呈白色粉末的化合物p5(101mg，100％纯，36％产率)。
lcms(m+1)＝484。
1hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)δppm1.67-1.96(m，8h)2.23-2.36(m，2h)2.74-2.76(m，2h)2.80(t，j＝6.60hz，2h)2.89(s，3h)3.34-3.40(m，4h)3.56(d，j＝12.32hz，2h)3.73(t，j＝4.62hz，4h)5.63(br.s.，1h)6.05(br.s.，1h)7.31-7.37(m，1h)7.60-7.65(m，2h)8.50(s，1h)。
n-(5-甲.基-4-(2-(9-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺p7的合成
步骤1：4-(2-(1-(2-氯-5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)吗啉p6的合成
中间体2，4-二氯-5-甲基喹唑啉12的合成
5-甲基喹唑啉-2，4(1h，3h)-二酮12-b的合成
将2-氨基-6-甲基苯甲酸12-a(10g，66.15mmol)和尿素(39.73g，661.54mmol)加热至160℃并搅拌6小时，将该反应混合物冷却至100℃，并添加40ml的h2o。将所获得的悬浮液搅拌10分钟并冷却至室温。将沉淀物滤出并溶解于0.2m水性氢氧化钠水溶液(100ml)中。将溶液加热至100℃持续5分钟，导致形成白色沉淀物。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，将溶液用浓hcl中和至ph＝7并滤出白色固体。将所获得的固体用水洗涤，用热乙酸乙酯(100ml)研磨，并冷却至室温。收集滤液并在真空下干燥，以产出中间体12-b(6.4g，产率：49％)。
m/z＝177(m+h)+。
2，4-二氯-5-甲基喹唑啉12的合成
将中间体12-b(1g，5.68mmol)、二乙基苯胺(2.267ml，14.19mmol)在pocl3(5ml)中的混合物回流2小时。将该混合物小心地倒在碎冰上。用饱和nahco3将该混合物中和至ph＝7。将所得混合物用ch2cl2(2x15ml)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，以产出中间体12(950mg，产率：68％)。
m/z＝214(m+h)+。
步骤1：4-(2-(1-(2-氯-5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)吗啉p6的合成
将中间体8(300mg，0.88mmol)溶解于2-甲氧基乙醇(6ml)中。然后添加2，4-二氯-5-甲基喹唑啉(281mg，1.32mmol，1.5当量)和dipea(0.45ml，2.63mmol，3当量)。将该反应混合物在50℃下搅拌16小时，然后在减压下蒸发。将粗品溶解于dcm中，用碳酸钠的饱和溶液洗涤两次。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相hplc进行纯化，以给出化合物p6(110mg，100％纯，24％产率)。
lcms(m+1)＝518。
1hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)δppm1.62(br.s.，1h)1.67-1.95(m，7h)2.19-2.31(m，1h)2.33-2.42(m，1h)2.74(br.s.，4h)2.80-2.84(m，4h)3.38(br.s.，4h)3.60(t，j＝11.40hz，1h)3.70-3.78(m，4h)5.69(br.s.，1h)6.14(br.s.，1h)7.35(d，j＝7.26hz，1h)7.52(d，j＝8.36hz，1h)7.61-7.70(m，1h)。
步骤2：n-(5-甲基-4-(2-(9-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺p7的合成
将化合物p6(150mg，0.18mmol)溶解于密封管中的1，4-二噁烷(5ml)中。然后添加甲烷磺酰胺(34.7mg，0.37mmol，2当量)、cs2co3(149mg，0.47mmol，2.5当量)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(32mg，0.057mmol，0.3当量)以及乙酸钯(12.3mg，0.057mmol，0.3当量)。将该反应混合物在微波中在10分钟内加热至120℃。然后经硅藻土过滤，用dcm漂洗。将溶液在减压下蒸发。将粗品通过反相hplc进行纯化，给出化合物p7(30mg，100％纯，29％产率)。
lcms(m+1)＝577。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.44-1.92(m，8h)2.14-2.27(m，1h)2.35-2.42(m，1h)2.66(s，3h)2.74(t，j＝6.60hz，2h)2.80(t，j＝6.65hz，2h)2.92(s，3h)3.32-3.46(m，4h)3.56(m，j＝12.40，12.40hz，1h)3.73(t，j＝4.67hz，4h)3.82(d，j＝14.72hz，1h)5.97(s，1h)6.18(s，1h)7.07(d，j＝7.32hz，1h)7.23(d，j＝8.21hz，1h)7.48(t，j＝7.79hz，1h)10.55(s，1h)。
n-(6-甲基-4-(2-(9-吗啉代-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺p9的合成
步骤1：4-(2-(1-(2-氯-6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)吗啉p8的合成
将中间体8(100mg，0.29mmol)溶解于2-甲氧基乙醇(3ml)中。然后添加2，4-二氯-6-甲基喹唑啉13(93.6mg，0.44mmol，1.56当量)和dipea(0.150ml，0.88mmol，3.1当量)。将该反应混合物在40℃下搅拌1夜，冷却至室温并在减压下蒸发。
将粗品溶解于dcm中并用水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥并蒸发。将粗品在dipe和acn的混合物中重结晶，以给出白色沉淀物，将其过滤以给出化合物p8(60mg，100％纯，41％产率)。
lcms(m+1)：518。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.66-1.77(m，6h)1.77-1.85(m，2h)2.02-2.11(m，1h)2.41(s，3h)2.43-2.47(m，1h)2.71(s，2h)2.79-2.85(m，2h)3.37-3.48(m，5h)3.61-3.67(m，4h)4.23-4.32(m，1h)5.99-6.03(m，1h)6.38(s，1h)7.64(s，1h)7.66(d，j＝1.32hz，1h)7.89(s，1h)。
步骤2：p9的合成
将化合物p8(110mg，0.21mmol)溶解于密封管中的1，4-二噁烷(5ml)中。添加甲烷磺酰胺(40.4mg，0.43mmol，2当量)、cs2co3(173mg，0.53mmol，2.5当量)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(37mg，0.064mmol，0.3当量)以及乙酸钯(14.3mg，0.064mmol，0.3当量)。将该反应混合物在微波中在20分钟内加热至100℃，然后经硅藻土过滤，用dcm漂洗。将溶液在减压下蒸发并通过反相hplc进行纯化。
将产物级分蒸发并在et2o中研磨，给出呈白色粉末的化合物p9(20mg，100％纯度，16％产率)。
lcms(m+1)＝577。
1hnmr(360k，400mhz，dmso-d6)δppm1.72-1.82(m，6h)1.82-1.89(m，2h)2.12(dd，j＝13.53，5.17hz，1h)2.35(s，3h)2.46-2.50(m，1h)2.76(t，j＝6.27hz，2h)2.85(t，j＝6.60hz，2h)2.96(s，3h)3.43-3.50(m，5h)3.71(t，j＝4.18hz，4h)4.48(d，j＝12.76hz，1h)6.20(d，j＝3.52hz，1h)6.42(s，1h)7.37(d，j＝8.58hz，1h)7.53(dd，j＝8.47，1.43hz，1h)7.78(s，1h)。
4-(2-(1-(5-氟喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)吗啉p10的合成
将中间体8(200mg，0.59mmol)溶解于2-甲氧基乙醇(6ml)中。添加4-氯-5氟喹唑啉(160mg，0.88mmol，1.5当量)和dipea(0.30ml，1.76mmol，3当量)。将该反应混合物在50℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并倒入冰/水中。将水层用dcm(2x50ml)萃取。将合并的有机物用水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。在从纯dcm至dcm/meoh(9/1)的梯度下，将残余物在二氧化硅柱上纯化。将产物级分在减压下蒸发，并且将残余物在et2o中研磨，以给出化合物18(230mg，100％纯，81％产率)。
lcms(m+1)＝488。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.56-1.86(m，8h)2.01-2.17(m，1h)2.48(br.s.，1h)2.68(t，j＝6.16hz，2h)2.79(t，j＝6.60hz，2h)3.34-3.44(m，5h)3.60-3.68(m，4h)3.83-3.97(m，1h)5.81-5.93(m，1h)6.17(s，1h)7.28-7.38(m，1h)7.63(dd，j＝8.36，0.88hz，1h)7.75-7.84(m，1h)8.53(s，1h)。
4-(2-(1-(5-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)吗啉p11的合成
4-氯-5-(三氟甲基)喹唑啉14的合成
步骤1：5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3h)-酮14-b的合成
将2-氨基-6-(三氟甲基)苯甲酸14-a(9.00g，43.9mmol)和乙酸甲脒(22.84g，219.4mmol)在正丁醇(180ml)中的混合物在100℃下搅拌5小时。将溶剂在真空下蒸发。将残余物用乙醇(2x50ml)洗涤，并且然后在45℃下在真空中干燥1小时，以给出中间体14-b(9g，产率：91％)。
步骤2：4-氯-5-(三氟甲基)喹唑啉14的合成
在0℃下，将三乙胺(29.3ml，210mmol)添加到中间体14-b(8.00g，37.4mmol)在三氯氧磷(331g，2.16mol)中的混合物中。将混合物回流2小时。将溶剂在真空下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(200ml)中，并将混合物添加到冰(200g)中。将分离的有机层相继地用水(1x100ml)、10％碳酸氢钠水性溶液(2x100ml)、水(1x100ml)和盐水(1x100ml)洗涤。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上进行纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯1/0至1/1)，以给出中间体14(7.97g，91.38％)。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm7.89-8.06(m，1h)8.22(d，j＝7.50hz，1h)8.31(d，j＝8.38hz，1h)9.11(s，1h)
4-(2-(1-(5-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)吗啉p11的合成
向中间体8(150mg，0.44mmol)在2-甲氧基乙醇(5ml)中的溶液中添加4-氯-5-(三氟甲基)喹唑啉14(123mg，0.53mmol，1.2当量)和dipea(0.30ml，1.8mmol，4当量)。将所得混合物在50℃下搅拌17小时。然后将该反应混合物冷却至室温并倒入冰水溶液中。搅拌所得混合物直到冰融化，然后用dcm萃取一次并用etoac萃取一次。将合并的有机物经硫酸镁干燥并在真空中蒸发。在从纯dcm至dcm/meoh(95/5)的梯度下，将粗品在硅胶上直接纯化。将产物级分蒸发，以给出呈浅黄色粉末的化合物p11(122mg，100％纯，51％产率)。
lcms(m+1)＝538。
1hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)δppm1.61-1.95(m，8h)2.13-2.25(m，1h)2.28-2.38(m，1h)2.66-2.73(m，2h)2.77-2.84(m，2h)3.29-3.40(m，4h)3.40-3.57(m，2h)3.69-3.78(m，4h)5.74(br.s.，1h)5.95(br.s.，1h)7.79-7.92(m，2h)7.99(d，j＝7.70hz，1h)8.51(br.s.，1h)。
4-(2-(1-(5-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)吗啉p12的合成
向中间体8(150mg，0.44mmol)在2-甲氧基乙醇(5ml)中的溶液中添加4-氯-5-甲氧基喹唑啉(123mg，0.53mmol，1.2当量)和dipea(0.23ml，1.31mmol，3当量)。将该混合物在50℃下搅拌17小时。将该反应混合物冷却至室温并倒入由冰冷却的水中。将所得的乳状溶液用etoac萃取。将合并的有机物经硫酸镁干燥并在真空中蒸发。在从纯dcm至dcm/meoh(95/5)的梯度下，将粗品在硅胶上进行纯化。将产物级分蒸发，以给出呈浅黄色固体的化合物p12粉末(110mg，100％纯，50％产率)。
lcms(m+1)＝500。
1hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)dppm1.65-1.86(m，8h)2.05-2.23(m，1h)2.46(br.s.，1h)2.72-2.76(m，2h)2.81(t，j＝6.16hz，2h)3.41(d，j＝3.74hz，4h)3.44(br.s.，1h)3.74(br.s.，4h)3.92-3.95(m，1h)3.96(s，3h)5.90(br.s.，1h)6.09(s，1h)7.00(d，j＝7.92hz，1h)7.33(d，j＝8.14hz，1h)7.64(t，j＝8.03hz，1h)8.39(s，1h)。
4-(2-(1-(6-乙基-5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)吗啉p13的合成
4-氯-6-乙基-5-甲基喹唑啉15的合成
步骤1：6-碘-5-甲基喹唑啉-4-醇15-b的合成
将6-氨基-3-碘-2-甲基苯甲酸15-a(35.0g，126mmol)和乙酸甲脒(59.0g，567mmol)在etoh(500ml)中的溶液回流过夜。将沉淀物滤出并用乙醇洗涤，以得到中间体79-b(21g，产率52％)。
步骤2：5-甲基-6-乙烯基喹唑啉-4-醇15-c的合成
将中间体15-b(15.0g，52.4mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(10.6g，79.0mmol)、pd(dppf)2cl2(1.7g，2.6mmol)和k2co3(21.74g，157.3mmol)在etoh(150ml)中的溶液回流过夜。将溶剂在真空下蒸发。将残余物用h2o和ch2cl2进行处理。将分离的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物通过高效液相色谱在synergi上进行纯化(洗脱液：tfa水/乙腈30/70v/v)。收集产物级分并且蒸发有机溶剂。用饱和nahco3将ph调节至7。将水性浓缩物用ch2cl2进行萃取。将分离的有机层在真空下浓缩，以得到中间体15-c(3g，产率29％)。
步骤3：6-乙基-5-甲基喹唑啉-4-醇15-d的合成
将中间体15-c(3.0g，16mmol)和hcl(11.5ml)在meoh(30ml)中的溶液在室温(50psi)下用pd/c(0.6g)作为催化剂氢化15小时。吸收h2(32.50mg，16.11mmol)后，滤出催化剂并用甲醇洗涤。将溶剂在真空中蒸发，以得到中间体15-d(2.1g，产率66％)。
步骤4：4-氯-6-乙基-5-甲基喹唑啉15的合成
将中间体15-d(1.80g，9.56mmol)、三乙胺(2.220ml，15.95mmol)和三氯氧磷(60ml)的混合物回流2小时。将溶剂在真空下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(200ml)中，并且将混合物逐滴添加至冰(200g)中。将分离的有机层相继地用水(1x100ml)、10％碳酸氢钠水性溶液(2x100ml)、水(1x100ml)和盐水(1x100ml)洗涤。将有机层干燥(mgso4)，过滤并将滤液在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上进行纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯1/0至5/1)，以给出中间体15(1.434g，68.94％)。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm1.27(t，j＝7.65hz，3h)2.88(q，j＝7.53hz，2h)2.94(s，3h)7.75(d，j＝8.53hz，1h)7.87(d，j＝8.53hz，1h)8.89(s，1h)
步骤5：4-(2-(1-(6-乙基-5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)吗啉p13的合成
向中间体8(150mg，0.44mmol)在2-甲氧基乙醇(5ml)中的溶液中添加4-氯-6-乙基-5-甲基喹唑啉15(131mg，0.53mmol，1.2当量)和dipea(0.23ml，1.31mmol，3当量)。将该混合物在50℃下搅拌6天。将该反应混合物冷却至室温并且倒入冰/水中。将所得的乳状溶液用etoac萃取两次。将合并的有机层相继地用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。在从纯dcm至dcm/meoh(95/5)的梯度下，将粗品在柱上进行纯化。将产物级分蒸发，以给出呈白色粉末的化合物p13(70mg，100％纯，31％产率)。
lcms(m+1)＝512。
1hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)δppm1.19-1.33(m，3h)1.63-1.94(m，8h)2.16-2.41(m，2h)2.80(br.s.，9h)3.37(br.s.，4h)3.50(br.s.，1h)3.73(d，j＝3.52hz，5h)5.32-6.47(m，2h)7.54-7.60(m，2h)8.41(br.s.，1h)。
n-(2-(2-(9-羟基-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺p14的合成
步骤1：2-(哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-醇16的合成
向中间体5(500mg，1.34mmol)在dcm(15ml)中的溶液中添加tfa(0.51ml，6.7mmol，5当量)，并且将反应物搅拌5天。然后将该反应混合物在真空中蒸发并在dipe中研磨。将所得沉淀物过滤，以给出纯的目标中间体16(300mg，100％纯，82％产率)。
lcms(m+1)＝273。
步骤2：n-(2-(2-(9-羟基-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺p14的合成
向中间体16(300mg，1.1mmol)在dmf(8ml)中的溶液中添加2-(甲烷磺酰胺基)-5-甲基-苯甲酸9-a(303mg，1.32mmol，1.2当量)、dipea(0.38ml，2.2mmol，2当量)和hatu(628mg，1.65mmol，1.5当量)。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后用水淬灭。将所得混合物用etoac萃取两次。将合并的有机层经硫酸镁干燥并且蒸发。将粗品通过制备型hplc进行纯化，以给出纯的目标化合物p14(70mg，100％纯，13％产率)。
lcms(m+1)＝484。
1hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)δppm1.54-1.80(m，8h)1.88-2.00(m，1h)2.21-2.31(m，4h)2.45(t，j＝6.80hz，2h)2.60(t，j＝6.23hz，2h)3.04(s，3h)3.11-3.23(m，1h)3.84(d，j＝13.35hz，1h)5.54(d，j＝5.21hz，1h)5.86(s，1h)7.14-7.23(m，2h)7.33(d，j＝8.07hz，1h)8.22(s，1h)11.23(s，1h)。
n-(2-(2-(9-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺p15的合成
步骤1：叔丁基2-(9-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯17的合成
向中间体6(800mg，2.05mmol)在thf(20ml)中的溶液中添加二甲胺(5.1ml，10.23mmol，5当量)。将该反应混合物在50℃下搅拌1周，然后冷却至室温并在真空中蒸发。将残余物溶解于etoac中，并且用水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥并蒸发。将粗品在et2o中研磨并在真空中蒸发，以给出呈淡棕色粉末的中间体17(700mg，100％纯，85％产率)。
lcms(m+1)＝400。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.34-1.44(m，11h)1.55(br.s.，2h)1.69-1.84(m，5h)2.27-2.35(m，1h)2.69(t，j＝6.16hz，2h)2.80(t，j＝6.60hz，2h)2.84-2.93(m，1h)3.08(s，6h)3.83-3.93(m，1h)5.34-5.43(m，1h)6.06(s，1h)。
步骤2：n，n-二甲基-2-(哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-胺18的合成
在惰性气氛下，向中间体17(100mg，0.25mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加tfa(0.115ml，1.5mmol，6当量)。将该反应混合物在室温下搅拌2天，然后在真空中蒸发。将残余物溶解于水中，用碳酸钠碱化并用dcm萃取3次。
将合并的有机层经硫酸镁干燥并在真空中蒸发，以给出中间体18(55mg，91％纯，75％产率)。
lcms(m+1)＝300。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.44-1.62(m，4h)1.67-1.75(m，2h)1.76-1.84(m，3h)1.88-1.99(m，1h)2.69(t，j＝6.27hz，2h)2.73-2.77(m，1h)2.80(t，j＝6.60hz，2h)3.03-3.07(m，1h)3.09(s，6h)3.79-3.91(m，1h)6.26(s，1h)。
步骤3：n-(2-(2-(9-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺p15的合成
向中间体18(180mg，0.60mmol)在干dmf(4ml)中的溶液中添加2-(甲烷磺酰胺基)-5-甲基-苯甲酸9-a(165.4mg，0.721mmol，1.2当量)、dipea(0.210ml，1.2mmol，2当量)和hatu(343mg，0.90mmol，1.5当量)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水淬灭。将该反应混合物进一步用etoac萃取并且用盐水(3x20ml)洗涤。将合并的有机物经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。在从纯dcm至dcm/meoh(9/1)的梯度下，将粗品在二氧化硅柱上进行纯化，给出化合物p15(260mg，100％纯，84％产率)。
lcms(m+1)＝511。
1hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)δppm1.50-1.71(m，4h)1.71-1.89(m，4h)1.91-2.06(m，1h)2.26(s，3h)2.27-2.36(m，1h)2.74(t，j＝6.34hz，2h)2.82(t，j＝6.63hz，2h)2.98(s，3h)3.11(s，6h)3.23(m，j＝13.30，7.80，7.80hz，1h)3.92(d，j＝13.39hz，1h)5.62(d，j＝5.59hz，1h)6.25(s，1h)7.10-7.25(m，2h)7.28-7.47(m，1h)8.07(br.s，1h)。
n，n-二甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-胺p16的合成
向中间体18(369mg，1.23mmol)在2-甲氧基乙醇(10ml)中的溶液中添加4-氯-5-甲基喹唑啉11(264mg，1.48mmol，1.2当量)和dipea(3当量，0.637ml，3.7mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌3天，冷却至室温并倒入冰水中。将所得沉淀物过滤，并在从纯dcm至dcm/meoh(9/1)的梯度下，将固体在硅胶上纯化。将级分在真空中蒸发，在et2o中研磨并蒸发至干，以给出化合物p16(230mg，100％纯，42％产率)。
lcms(m+1)＝442。
1hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)δppm1.54-1.94(m，8h)2.27(br.s.，2h)2.68(br.s.，4h)2.85(br.s.，3h)2.96(br.s.，6h)3.50(br.s.，2h)5.60-5.68(m，1h)6.01(br.s.，1h)7.30(d，j＝6.16hz，1h)7.52-7.65(m，2h)8.46(br.s.，1h)。
n-(4-甲基-2-(2-(5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺酰胺p17的合成
步骤1：叔丁基2-(5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯19的合成
在密封管中，向中间体6(1g，1.54mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加甲酸钠(208mg，3mmol，12当量)和四合钯(117mg，0.15mmol，0.1当量)。将该混合物在微波下在50分钟期间加热至140℃，然后在用etoac冲洗的硅藻土上过滤。将有机层用nahco3的饱和溶液洗涤，然后用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并在真空中蒸发。在从纯dcm至dcm/meoh(95/5)的梯度下，将粗品在二氧化硅柱上纯化，收集产物级分并蒸发至干，给出作为所需中间体19的白色粉末(438mg，100％纯，80％产率)。
lcms(m+1)＝357
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.32-1.45(m，11h)1.51-1.60(m，2h)1.71-1.89(m，5h)2.31(d，j＝13.20hz，1h)2.76(t，j＝6.16hz，2h)2.84(t，j＝6.49hz，3h)3.91(d，j＝12.76hz，1h)5.43(br.s.，1h)6.18(s，1h)8.77(s，1h)。
步骤2：2-(哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉20的合成
将中间体19(438mg，1.23mmol)溶解于在1，4-二噁烷(10ml)中的hcl(4m)溶液中，并且将混合物在室温下搅拌1小时。然后将该反应混合物倒入冰冷的na2co3饱和溶液中并用dcm(3x50ml)萃取。将合并的有机物经硫酸镁干燥并在真空中蒸发，给出中间体20(300mg，100％纯，95％产率)。将粗品按原样用于下一步中。
lcms(m+1)＝257。
步骤3：n-(4-甲基-2-(2-(5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺酰胺p17的合成
向中间体20(150mg，0.59mmol)在dmf(5ml)中的溶液中添加2-(甲烷-磺酰胺基)-5-甲基-苯甲酸9-a(161mg，0.7mmol，1.2当量)、dipea(0.20ml，1.17mmol，2当量)和hatu(334mg，0.89mmol，1.5当量)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用水淬灭并用etoac(2x50ml)萃取。将合并的有机物用盐水(3x50ml)洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中蒸发。在从纯dcm至dcm/meoh(95/5)的梯度下，将粗品在柱上进行纯化。将级分在真空中蒸发，以产出呈淡黄色粉末的化合物p17(194mg，100％纯，70％产率)。
lcms(m+1)＝468。
1hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)δppm1.51-2.06(m，9h)2.33(s，4h)2.81(d，j＝5.94hz，2h)2.86-2.93(m，2h)3.01(s，3h)3.09(br.s.，1h)3.76(br.s.，1h)5.75(br.s.，1h)6.43(s，1h)7.08-7.27(m，2h)7.31-7.46(m，1h)8.54(br.s.，1h)8.68(s，1h)。
2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉p18的合成
向中间体20(150mg，0.59mmol)在2-甲氧基乙醇(5ml)中的溶液中添加4-氯-5-甲基喹唑啉11(170mg，0.89mmol，1.5当量)和dipea(0.300ml，1.76mmol，3当量)。将该混合物在50。c下搅拌1天，然后冷却至室温，并倒入冰冷的nahco3饱和溶液中。将所得混合物进一步用dcm(2x50ml)萃取。将合并的有机物经硫酸镁干燥并在真空中蒸发。在从纯dcm至dcm/meoh(95/5)的梯度下，将粗品在柱上进行纯化。将产物级分在真空中蒸发，给出呈浅黄色粉末的目标化合物p18(194mg，100％纯，84％产率)。
lcms(m+1)＝399。
1hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)δppm1.49-1.89(m，8h)2.15-2.32(m，2h)2.71-2.76(m，2h)2.80(t，j＝6.60hz，2h)2.84(s，3h)3.45-3.55(m，2h)5.56-5.70(m，1h)6.08(br.s.，1h)7.23-7.36(m，1h)7.55-7.64(m，2h)8.40-8.52(m，2h)。
n-(2-(2-(9-氨基-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺p19的合成
步骤1：叔丁基2-(9-氨基-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1甲酸酯21
在密封管中，将中间体6(500mg，1.13mmol)溶解于在meoh(10ml)中的氨气(7m)中。将所得混合物在100℃下加热18小时。然后将该反应混合物冷却至室温并在真空中蒸发。在从纯dcm至dcm/meoh(95/5)的梯度下，将粗品在柱上直接纯化。将产物级分蒸发，以给出呈白色粉末的纯中间体21(120mg，100％纯，28％产率)。
lcms(m+1)＝372。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.35-1.44(m，11h)1.56(d，j＝8.80hz，2h)1.77(d，j＝2.86hz，5h)2.31-2.44(m，1h)2.51-2.53(m，2h)2.62-2.74(m，2h)2.77-3.00(m，1h)3.85-3.96(m，1h)5.38(br.s.，1h)5.85(s，1h)7.26(br.s.，2h)
步骤2：2-(哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-胺22的合成
将中间体21(120mg，0.32mmol)溶解于在1，4-二噁烷(5ml)中的hcl(4m)溶液中，并在室温下搅拌30分钟。然后将该反应混合物倒入冰冷的na2co3饱和溶液中并用dcm(3x15ml)萃取。将合并的有机物经硫酸镁干燥并在真空中蒸发，以给出呈粘性固体的所希望的中间体22(80mg，100％纯，91％产率)。
lcms(m+1)＝272。
步骤3：n-(2-(2-(9-氨基-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺p19的合成
向中间体22(80mg，0.3mmol)在dmf(3ml)中的溶液中添加2-(甲烷磺酰胺基)-5-甲基-苯甲酸9-a(81mg，0.35mmol，1.2当量)、dipea(0.102ml，0.59mmol，2当量)和hatu(168mg，0.44mmol，1.5当量)。将该混合物在室温下搅拌1小时并用水淬灭。将所得混合物用etoac萃取，并且将合并的有机物用盐水(3x15ml)洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中蒸发。在从纯dcm至dcm/meoh(95/5)的梯度下，将粗品在柱上进行纯化。将产物级分蒸发，以给出呈白色粉末的目标化合物p19(62mg，100％纯，43％产率)。
lcms(m+1)＝483。
1hnmr(405k，400mhz，dmso-d6)δppm1.58-1.72(m，4h)1.82-1.86(m，4h)1.93-2.02(m，1h)2.31(s，3h)2.37(br.s.，1h)2.58-2.64(m，2h)2.74-2.77(m，2h)3.02(s，3h)3.12-3.21(m，1h)3.93(br.s.，1h)5.59(br.s.，1h)6.10-6.17(m，1h)6.81(br.s.，2h)7.21-7.26(m，2h)7.36(d，j＝8.14hz，1h)7.87-8.97(m，1h)。
n-(4-甲基-2-(2-(8-吗啉代-6，7-二氢-5h-环戊[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺酰胺p20的合成
步骤1：叔丁基2-(8-羟基-6，7-二氢-5h-环戊[d]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯23的合成
在室温下，向中间体4(2g，7.2mmol)在乙醇(100ml)中的溶液中添加乙基-2-氧代环戊烷甲酸酯(2当量，2.14ml，14.5mmol)和乙酸(10当量，4.2ml，72mmol)。将溶液在回流下加热16小时。然后将该溶液冷却至环境温度并且在真空中浓缩。将粗品溶于二异丙醚(50ml)中，并在室温下搅拌1小时。将固体滤出并在烘箱中干燥，以给出呈白色固体的中间体23(2.45g，94％)。
lcmsm/z＝359(m+h)+
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.31-1.48(m，11h)1.49-1.63(m，2h)1.63-1.77(m，1h)2.00-2.13(m，2h)2.31(d，j＝13.42hz，1h)2.67(t，j＝7.26hz，2h)2.73-2.84(m，1h)2.90(t，j＝7.70hz，2h)3.89(d，j＝13.42hz，1h)5.18-5.39(m，1h)5.77(s，1h)
步骤2：叔丁基2-(8-氯-6，7-二氢-5h-环戊[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯24的合成
向中间体23(2.03g，5.6mmol)在乙腈(50ml)中的溶液中添加dipea(5当量，4.8ml，28.3mmol)，并将该溶液在70℃下惰性气氛下搅拌10分钟。然后将pocl3(3当量，1.6ml，17mmol)滴加到该溶液中，并且将该反应混合物在70℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将粗品与甲苯共蒸发两次。然后将粗品用nahco3的冷却的饱和水性溶液进行溶解。将所得混合物搅拌10分钟。将溶液进一步用二氯甲烷萃取，并且将合并的有机物经mgso4干燥并浓缩，以产出中间体24(2.1g，98％产率)。
lcmsm/z＝377(m+h)+
步骤3：叔丁基2-(8-吗啉代-6，7-二氢-5h-环戊[d]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯25的合成
向中间体24(1.3g，3.45mmol)在thf(60ml)中的溶液中添加吗啉(5当量，1.5ml，17.24mmol)，并且将该溶液在50℃下加热。3小时后，将溶液在真空中浓缩并用乙酸乙酯稀释并用nahco3(水性)溶液洗涤。将合并的有机物经mgso4干燥，滤出并在真空中浓缩。在从0％起始至10％meoh和dcm的梯度下洗脱，将粗品通过柱色谱法进行纯化，给出呈深色油状物的中间体25(1.06g，70％)，将其按原样用于下一步骤。
lcmsm/z＝428(m+h)+
步骤4：4-(2-(哌啶-2-基)-6，7-二氢-5h-环戊并[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)吗啉26的合成
在室温下，向中间体25(1.06g，2.47mmol)在dcm(25ml)中的溶液中添加tfa(3当量，0.57ml，7.4mmol)。将该溶液在室温下搅拌16小时。在真空中浓缩后，将粗品用na2co3冷却的饱和水性溶液稀释，并用dcm萃取3次。将合并的有机物用mgso4干燥并在真空中浓缩，以给出中间体26(740mg，82％，90％纯)，将其按原样用于下一步骤。
lcmsm/z＝328(m+h)+
步骤5：n-(4-甲基-2-(2-(8-吗啉代-6，7-二氢-5h-环戊[d]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺酰胺p20的合成
在室温下，向中间体26(124mg，0.37mmol)在dmf(4ml)中的溶液中添加dipea(1.5当量，0.1ml，0.57mmol)、5-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸9-a(1.2当量，104mg，0.45mmol)和hatu(2当量，288mg，0.76mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。添加水并且将固体滤出且用水洗涤。将固体溶解于meoh中，并在hplc上进一步纯化，以给出化合物p20(53mg，26％)。
lcmsm/z＝539(m+h)+
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.54-1.70(m，4h)1.98(td，j＝14.43，6.83hz，1h)2.09(quin，j＝7.47hz，2h)2.23-2.32(m，4h)2.83(t，j＝7.73hz，2h)2.96(s，3h)3.06(t，j＝7.24hz，2h)3.17-3.31(m，1h)3.61-3.71(m，4h)3.77-3.82(m，4h)3.91(d，j＝14.13hz，1h)5.61(m，j＝4.04hz，1h)6.23(s，1h)7.14(d，j＝2.13hz，1h)7.19(dd，j＝7.94，1.55hz，1h)7.34(d，j＝8.07hz，1h)8.07(br.s.，1h)
4-(2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6，7-二氢-5h-环戊[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)吗啉p21的合成
向中间体26(190mg，0.52mmol)在2-甲氧基乙醇(10ml)中的溶液中添加4-氯-5-甲基-喹唑啉11(1.31当量，128.5mg，0.68mmol)和dipea(3当量，0.27ml，1.56mmol)。将该溶液在80℃下加热48小时。在真空中浓缩后，将粗品在hplc上纯化，以给出呈白色固体的化合物p21(56mg，23％)。
lcmsm/z＝470(m+h)+
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.52-1.65(m，1h)1.66-1.76(m，2h)1.83-1.96(m，1h)2.01-2.13(m，2h)2.20-2.33(m，2h)2.80(t，j＝7.70hz，2h)2.87(s，3h)3.04(t，j＝7.15hz，2h)3.48-3.62(m，6h)3.67-3.75(m，4h)5.46-5.64(m，1h)6.00(br.s，1h)7.28-7.38(m，1h)7.56-7.67(m，2h)8.48(s，1h)
2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-8-(吡咯烷-1-基)-6，7-二氢-5h-环戊[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶p22的合成
步骤1：叔丁基2-(8-(吡咯烷-1-基)-6，7-二氢-5h-环戊[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯27的合成
向中间体24(800g，2.1mmol)在thf(60ml)中的溶液中添加吡咯烷(5当量，0.87ml，10.6mmol)。将该溶液在室温下搅拌3小时。蒸发后，将粗品用etoac萃取并用饱和nahco3溶液洗涤。将合并的有机物用mgso4干燥，滤出并且在真空中浓缩。在从0％起始至10％meoh和dcm的梯度下洗脱，将粗品通过柱色谱法进行纯化，以给出呈深色油状物的中间体27(550mg，61％)，将其按原样用于下一步骤。
lcmsm/z＝412(m+h)+
步骤2：2-(哌啶-2-基)-8-(吡咯烷-1-基)-6，7-二氢-5h-环戊[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶28的合成
向中间体27(520mg，1.22mmol)在dcm(20ml)中的溶液中添加tfa(6当量，0.56ml，7.35mmol)。将该溶液在室温下搅拌16小时。将该反应混合物在真空中浓缩。向所得残余物中添加nahco3的饱和水性溶液。将所得混合物用dcm萃取。收集合并的有机物，用mgso4干燥并蒸发，以给出中间体28(260mg，68％，86％纯)，将其按原样用于下一步骤。
lcmsm/z＝312(m+h)+
步骤3：2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-8-(吡咯烷-1-基)-6，7-二氢-5h-环戊[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶p22的合成
向中间体28(250mg，0.80mmol)在2-甲氧基乙醇(40ml)中的溶液中添加中间体11(1.5当量，226mg，1.20mmol)和dipea(3当量，0.415ml，2.4mmol)。将该溶液在50℃下搅拌48小时。然后将该混合物在真空中浓缩，用dcm萃取，并用nahco3的饱和水性溶液洗涤。将合并的有机物经mgso4干燥，滤出并在真空中浓缩。将粗品通过hplc进行纯化，以产出化合物p22(170mg，45％)。
lcmsm/z＝454(m+h)+
1hnmr(400mhz，氯仿-d)δppm1.24-1.37(m，1h)1.41-1.55(m，1h)1.60-1.67(m，1h)1.85-1.97(m，5h)1.97-2.15(m，2h)2.15-2.48(m，2h)2.70-3.44(m，8h)3.53-4.23(m，5h)5.22-6.39(m，2h)7.21-7.26(m，1h)7.52-7.73(m，2h)8.51-8.64(m，1h)
n-(4-甲基-2-(2-(10-吗啉代-6，7，8，9-四氢-5h-环庚[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)-甲烷磺酰胺p23的合成
步骤1：叔丁基2-(10-羟基-6，7，8，9-四氯-5h-环庚[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯29的合成
向中间体4(500mg，1.87mmol)在etoh(25ml)中的溶液中添加乙基2-氧代环庚烷甲酸酯(0.66ml，3.74mmol，2当量)和acoh(1ml，18.70mmol，10当量)。将所得混合物在回流下搅拌3小时。然后将该反应混合物在真空中蒸发并在dipe中研磨。将所得沉淀物过滤，以给出呈白色粉末的中间体29(650mg，100％纯，90％产率)。
lcms(m+1)＝387。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.35-1.45(m，11h)1.46-1.52(m，2h)1.52-1.60(m，2h)1.61-1.83(m，5h)2.32(d，j＝12.32hz，1h)2.62-2.86(m，5h)3.90(d，j＝12.76hz，1h)5.31(br.s.，1h)5.74(s，1h)11.80-12.12(m，1h)。
步骤2：叔丁基2-(10-氯-6，7，8，9-四氢-5h-环庚[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯30的合成
向中间体29(550mg，1.42mmol)在acn(15ml)中的溶液中添加dipea(1.23ml，7.12mmol，5当量)和pocl3(4ml，4.27mmol，3当量)。将该反应混合物在70℃下搅拌1天，然后冷却至室温并且与甲苯共蒸发两次。将残余物溶解在最少量的acn中并倒入冰的nahco3饱和溶液中。将该产物用dcm(2x20ml)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥并在真空中蒸发，以给出中间体30(570mg，100％纯，98％产率)。
lcms(m+1)＝405。
步骤3：叔丁基2-(10-吗啉代-6，7，8，9-四氢-5h-环庚[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯31的合成
向中间体30(570g，1.41mmol)在thf(15ml)中的溶液中添加吗啉(5当量，0.62ml，7.04mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌5天，然后冷却至室温。将残余物在水中研磨并搅拌2小时。将沉淀物过滤，以给出呈浅棕色粉末的中间体31(600mg，91％纯，94％产率)。
lcms(m+1)＝456。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.34-1.46(m，11h)1.56(d，j＝7.92hz，2h)1.66(br.s.，4h)1.78(d，j＝5.06hz，3h)2.25-2.35(m，1h)2.79-2.88(m，3h)2.90-2.97(m，2h)3.42(br.s.，4h)3.70-3.80(m，4h)3.87-3.95(m，1h)5.42(br.s，1h)6.19(s，1h)。
步骤4：4-(2-(哌啶-2-基)-6，7，8，9-四氢-5h-环庚[d]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-10-基)吗啉32的合成
将中间体31(500mg，1.1mmol)溶解于hcl(4m)在1，4-二噁烷(25ml)中的溶液中，并且将混合物在室温下搅拌1小时。然后将该反应混合物倒入na2co3的饱和溶液中，并用dcm(3x20ml)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥并在真空中蒸发，给出中间体32(290mg，84％纯，62％产率)。将粗品按原样用于下一步中。
lcms(m＝1)356。
步骤5：n-(4-甲基-2-(2-(10-吗啉代-6，7，8，9-四氢-5h-环庚[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)-甲烷磺酰胺p23的合成
向中间体32(120mg，0.34mmol)在dmf(3ml)中的溶液中添加2-(甲烷磺酰胺基)-5-甲基-苯甲酸9-a(93mg，0.41mmol，1.2当量)、dipea(0.12ml，0.68mmol，2当量)和hatu(193mg，0.51mmol，1.5当量)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并且然后用水淬灭。将所得沉淀物搅拌1夜，然后过滤。将滤液用etoac萃取，并且将有机层经硫酸镁干燥并蒸发。收集固体并在从纯dcm至dcm/meoh(9/1)的梯度下，在柱上进行纯化，以给出所希望的化合物p23(88mg，100％纯，46％产率)。
lcms(m+1)＝567。
1hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)δppm1.52-1.90(m，10h)1.93-2.12(m，1h)2.21-2.41(m，4h)2.86-3.09(m，7h)3.15-3.37(m，1h)3.38-3.55(m，4h)3.77-3.87(m，4h)3.93(d，j＝13.71hz，1h)5.69(s，1h)6.36(s，1h)7.14-7.28(m，2h)7.30-7.48(m，1h)8.17(br.s，1h)。
4-(2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6，7，8，9-四氢-5h-环庚[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-10-基)吗啉p24的合成
向中间体32(290mg，0.65mmol)在2-甲氧基乙醇(15ml)中的溶液中添加4-氯-5-甲基喹唑啉11(153mg，0.78mmol，1.2当量)和dipea(0.34ml，1.96mmol，3当量)。将该反应混合物在50℃下搅拌5天，然后冷却至室温并倒入冰/水中。将该混合物用dcm和etoac萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥并且蒸发。然后将残余物在acn中重结晶，以给出化合物p24(80mg，100％纯，24％产率)。
lcms(m+1)＝498。
1hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)δppm1.65-1.93(m，10h)2.24-2.37(m，2h)2.88-2.90(m，4h)2.93-2.97(m，2h)3.26-3.36(m，4h)3.48-3.63(m，2h)3.68-3.77(m，5h)5.55-5.70(m，1h)6.11(br.s，1h)7.27-7.39(m，1h)7.56-7.70(m，2h)8.50(s，1h)。
n-(4-甲基-2-(2-(8-吗啉代-5，7-二氢呋喃并[3，4-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺酰胺p25的合成
步骤1：(e)-叔丁基2-(5-((4-(甲氧基羰基)二氢呋喃-3(2h)-亚基)氨基)-1h-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸酯33的合成
向中间体4(500mg，1.87mmol)在etoh(25ml)中的溶液中添加甲基4-氧代四氢呋喃-3-甲酸酯(0.54mg，3.74mmol，2当量)和acoh(1.07ml，18.7mmol，10当量)。将该混合物在回流下搅拌2小时，然后冷却至室温。将该反应混合物在真空中蒸发，并且将残余物倒入nahco3的饱和溶液中。将所得混合物用etoac(3x50ml)萃取。将合并的有机物经硫酸镁干燥并在真空中蒸发，给出目标中间体33(700mg，100％纯，95％产率)。
lcms(m+1)＝393。
步骤2：叔丁基2-(8-羟基-5，7-二氢呋喃并[3，4-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯34的合成
向中间体33(700mg，1.78mmol)在etoh(15ml)中的溶液中添加在meoh(1ml)中的naome(30％)溶液。将混合物在室温下搅拌1时。然后将该反应混合物在真空中蒸发并在dipe中研磨。将所得的沉淀物过滤，以给出呈白色粉末的纯的目标中间体34(640mg，100％纯，99％产率)。
lcms(m+1)＝361。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.33-1.39(m，2h)1.41(s，9h)1.55(br.s.，2h)1.71(d，j＝5.28hz，1h)2.31(d，j＝12.98hz，1h)2.72-2.87(m，1h)3.90(d，j＝13.20hz，1h)4.88-4.93(m，2h)4.95-5.00(m，2h)5.33(d，j＝2.86hz，1h)5.90(s，1h)12.40-12.99(m，1h)
步骤3：叔丁基2-(8-氯-5，7-二氢呋喃并[3，4.d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯35的合成
向中间体34(700mg，1.9mmol)在干acn(15ml)中的溶液中添加dipea(1.7ml，9.7mmol，5当量)和pocl3(0.54ml，5.8mmol，3当量)。将该反应混合物在70℃下搅拌2天，然后冷却至室温，并在减压下与甲苯共蒸发(3次)。将残余物倒入用冰冷却的na2co3饱和溶液中，并用dcm(2x30ml)萃取两次。将合并的有机物经硫酸镁干燥并在真空中蒸发，给出目标中间体35(700mg，85％纯，95％产率)。将粗品按原样用于下一步中。
lcms(m+1)＝379。
步骤4：叔丁基2-(8-吗啉代-5，7-二氢呋喃并[3，4-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯36的合成
向中间体35(700g，1.84mmol)在thf(20ml)中的溶液中添加吗啉(0.5ml，5.5mmol，3当量)。将所得混合物在50℃下搅拌65小时。然后将该反应混合物冷却至室温并在真空中蒸发。将残余物溶解于etoac中，并且用水然后盐水洗涤。将有机层将硫酸镁干燥并在真空中蒸发，以给出呈粘性固体的中间体36(250mg，83％纯，31％产率)。
lcms(m+1)＝430。
步骤5：8-吗啉代-2-(哌啶-2-基)-5，7-二氢呋喃并[3，4-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶37的合成
将中间体36(250mg，0.58mmol)溶解于在二噁烷(5ml)中的hcl(4m)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后将该反应混合物倒入由冰冷却的na2co3饱和水性溶液中。将该反应混合物用dcm(3x15ml)萃取。将合并的有机物经硫酸镁干燥并在真空中蒸发，以给出呈粘性固体的中间体37(130mg，67％产率)。
将粗品按原样用于下一步中。
lcms(m+1)＝330。
步骤6：n-(4-甲基-2-(2-(8-吗啉代-5，7-二氢呋喃并[3，4-d]吡唑并-[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺酰胺p25的合成
向中间体37(130mg，0.4mmol)在dmf(3ml)中的溶液中添加2-(甲烷磺酰胺基)-5-甲基-苯甲酸9-a(109mg，0.47mmol，1.2当量)、dipea(0.204ml，1.18mmol，3当量)和hatu(225mg，0.59mmol，1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将该反应混合物用水淬灭并用etoac(2x20ml)萃取。将合并的有机物用盐水(3x15ml)洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中蒸发。使用从纯dcm至dcm/meoh(95/5)的梯度，将粗品通过柱色谱进行纯化。蒸发级分并通过制备型hplc进行纯化，以给出呈白色固体的化合物p25(40mg，100％纯，18％产率)。
lcms(m+1)＝541。
1hnmr(370k，400mhz，dmso-d6)dppm1.51-1.72(m，4h)1.99(br.s.，1h)2.27(s，3h)2.31(br.s.，1h)2.98(s，3h)3.10-3.21(m，1h)3.67-3.72(m，4h)3.76-3.81(m，4h)3.83-3.95(m，1h)4.79(s，2h)5.27(s，2h)5.51-5.77(m，1h)6.36(s，1h)7.15(d，j＝1.98hz，1h)7.22(dd，j＝8.25，1.43hz，1h)7.33(d，j＝8.36hz，1h)8.05-8.46(m，1h)。
n-(2-(2-(9-(二甲基氨基)-5-甲基-5，6，7，8-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基苯基)-甲烷磺酰胺p26和n-(2-(2-(5-(二甲基氨基)-9-甲基-6，7，8，9-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺p27的合成
步骤1：叔丁基2-(9-(二甲基氨基)-5-甲基-5，6，7，8-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯40和叔丁基2-(5(二甲基氨基)-9-甲基-6，7，8，9-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯41的合成
在惰性气氛下，向维氏盐(viehe’ssalt)38(364mg，2.24mmol，3当量)在脱气甲苯中的溶液中添加1-甲基-2-哌啶酮(0.17ml，1.5mmol，2当量)。将所得混合物加热至回流持续30分钟。然后添加溶解于thf(4ml)和dipea(0.39ml，2.25mmol，3当量)中的吡唑并-嘧啶-boc-哌啶4(200mg，0.75mmol)。将所得混合物加热至80℃持续30分钟。允许将该反应混合物冷却至室温并用etoac萃取。然后将有机层经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。使用从纯dcm至dcm/meoh(9/1)的梯度，将粗品通过柱色谱法进行纯化，给出两种异构体的混合物。通过sfc分离该混合物，产出中间体40(45mg，100％纯，15％产率)和中间体41(40mg，100％纯，12％产率)。
lcms(m+1)＝415。
40：1hnmr(600mhz，dmso-d6)δppm1.33-1.46(m，11h)1.55(br.s.，2h)1.70-1.77(m，1h)1.77-1.84(m，2h)2.26(d，j＝12.76hz，1h)2.61(t，j＝6.02hz，2h)2.80(s，6h)3.30-3.34(m，2h)3.47(s，3h)3.83-3.94(m，1h)5.34(br.s.，1h)5.81(s，1h)。
41：1hnmr(600mhz，dmso-d6)δppm1.33-1.46(m，11h)1.54(d，j＝9.10hz，2h)1.66-1.74(m，1h)1.78-1.85(m，2h)2.25(d，j＝13.06hz，1h)2.66-2.72(m，2h)2.97(s，6h)3.06(s，3h)3.36-3.39(m，2h)3.86(d，j＝12.91hz，1h)5.29(br.s.，1h)5.65(s，1h)。
将该反应以更大规模进行(1g的中间体4)，并且将该混合物按原样用于下一步骤。
步骤2：n，n，5-三甲基-2-(哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶并[2，3-d]嘧啶-9-胺42和n，n，9-三甲基-2-(哌啶-2-基)-6，7，8，9-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]嘧啶-5-胺43的合成
将中间体40和中间体41(730mg，1.76mmol)的混合物溶解于在1，4-二噁烷(15ml)中的hcl(4m)溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后将该反应混合物倒入na2co3的冰冷的饱和溶液中，并用dcm萃取三次。将合并的有机层经硫酸镁干燥并在真空中蒸发，以给出中间体42和中间体43的混合物(423mg，76％产率)。
将粗品按原样用于下一步中。
lcms(m+1)＝315。
步骤3：n-(2-(2-(9-(二甲基氨基)-5-甲基-5，6，7，8-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺p26和n-(2-(2-(5-(二甲基氨基)-9-甲基-6，7，8，9-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶并[3，2e]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺p27的合成
向中间体42和中间体43(423mg，1.345mmol)在dmf(12ml)中的溶液中添加2-(甲烷磺酰胺基)-5-甲基-苯甲酸9-a(370mg，1.61mmol，1.2当量)、dipea(0.46ml，2.7mmol，2当量)和hatu(767mg，2mmol，1.5当量)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将该反应混合物用水淬灭并用etoac(2x20ml)萃取。将合并的有机物用盐水(3x50ml)洗涤，然后经硫酸镁干燥并在真空中蒸发。使用从纯dcm至dcm/meoh(95/5)的梯度，将粗品通过柱色谱进行纯化，以给出这两种产物的混合物。通过sfc分离该混合物，以给出呈白色粉末的化合物p26(110mg，100％纯，15％产率)和化合物p27(250mg，100％纯，35％产率)。
lcms(m+1)＝526。
p26：1hnmr(600mhz，dmso-d6)δppm1.52-1.64(m，4h)1.80-1.88(m，2h)1.88-1.95(m，1h)2.21-2.28(m，4h)2.72(t，j＝6.46hz，2h)2.99(s，3h)3.01(s，6h)3.08(s，3h)3.10-3.24(m，1h)3.38(t，j＝5.65hz，2h)3.66-4.14(m，1h)5.17-5.66(m，1h)5.83(s，1h)7.19-7.23(m，2h)7.33(d，j＝8.51hz，1h)8.37(br.s.，1h)。
p27：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.51-1.68(m，4h)1.83(quin，j＝5.75hz，2h)1.88-1.99(m，1h)2.21-2.31(m，1h)2.27(s，2h)2.64(t，j＝6.06hz，2h)2.84(s，6h)2.99(s，3h)3.09-3.20(m，1h)3.34(dd，j＝9.28，4.44hz，2h)3.49(s，3h)3.89(br.s.，1h)5.51(br.s.，1h)5.97(s，1h)7.17(s，1h)7.20(d，j＝8.01hz，1h)7.33(d，j＝8.07hz，1h)8.34(br.s.，1h)。
n-(4-甲基-2-(2-(9-吗啉代-7，8-二氢-5h-吡喃并[3，4-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷-磺酰胺p28的合成
步骤1：叔丁基2-(9-羟基-7，8-二氢-5h-吡喃并[3，4-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯44的合成
向中间体4(500mg，1.87mmol)在etoh(50ml)中的溶液中添加乙基3-氧代四氢-2h-吡喃-4-甲酸酯(0.55ml，3.74mmol，2当量)和acoh(1.07ml，18.69mmol，10当量)。将该反应混合物在回流下搅拌2小时，然后冷却至室温并在减压下蒸发。将残余物在dipe中进行研磨。将沉淀物过滤，以给出中间体44(675mg，100％纯，96％产率)。
lcms(m+1)＝375。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.31-1.47(m，11h)1.56(br.s.，2h)1.70(d，j＝5.06hz，1h)2.32(d，j＝12.98hz，1h)2.44-2.48(m，2h)2.70-2.88(m，1h)3.81-3.96(m，3h)4.51(s，2h)5.32(br.s.，1h)5.77(s，1h)12.08(br.s.，1h)。
步骤2：叔丁基2-(9-氯-7，8-二氢-5h-吡喃并[3，4-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯45的合成
在惰性气氛下，向在acn(50ml)中的中间体44(675mg，1.80mmol)中添加dipea(1.55ml，9.03mmol，5当量)和pocl3(0.5ml，5.41mmol，3当量)。将该反应混合物在70℃下搅拌8小时并在室温下搅拌2天。
将该反应混合物与甲苯共蒸发两次，并溶解在最少量的acn中，然后倒入用冰冷却的nahco3饱和溶液中。将所得沉淀物搅拌30分钟并过滤。
将该混合物溶解于二氯甲烷中并在减压下蒸发，以给出棕色粘性粗品，作为中间体45(741mg，89％纯，93％产率)。将粗品按原样用于下一步中。
lcms(m+1)＝393。
步骤3：叔丁基2-(9-吗啉代-7，8-二氢-5h-吡喃并[3，4-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯46的合成
将中间体45(741mg，89％纯，1.68mmol)溶解在thf(15ml)中。添加吗啉(5当量，0.74ml，8.4mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌1天，然后冷却至室温并在减压下蒸发。将残余物溶解于etoac中，并且用水(3x50ml)洗涤并用盐水洗涤一次。将有机层在减压下蒸发。然后将粗品在水中研磨并过滤，以给出呈绿色粉末的中间体46(450mg，92％纯，60％产率)。
lcms(m+1)＝444。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.32-1.45(m，11h)1.49-1.62(m，2h)1.70-1.85(m，1h)2.29(d，j＝11.22hz，1h)2.75-3.03(m，3h)3.57(br.s.，4h)3.69-3.81(m，4h)3.82-3.98(m，3h)4.63(s，2h)5.42(br.s，1h)6.15(s，1h)。
步骤4：9-吗啉代-2-(哌啶-2-基)-78-二氢-5h-吡喃并[3，4-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶47的合成
向中间体46(100mg，0.23mmol)在dcm(2ml)中的溶液中添加tfa(0.09ml，1.13mmol，5当量)。将该反应混合物在室温下搅拌1天，然后在减压下蒸发并溶解于水中。将水层用na2co3的饱和溶液进行碱化并用dcm(2x50ml)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥并在真空中浓缩，给出呈浅棕色粉末的中间体47(60mg，85％纯，77％产率)。
lcms(m+1)＝344。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.62-1.75(m，2h)1.75-1.89(m，3h)2.18-2.26(m，1h)2.85(t，j＝5.72hz，2h)3.04-3.10(m，1h)3.35-3.39(m，1h)3.56-3.62(m，4h)3.80(t，j＝4.62hz，4h)3.84-3.91(m，2h)4.44-4.51(m，1h)4.65(s，2h)6.51(s，1h)。
步骤5：n-(4-甲基-2-(2-(9-吗啉代-7，8-二氧-5h-吡喃并[3，4-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺酰胺p28的合成
向中间体47(150mg，0.437mmol)在干dmf(4ml)中的溶液中添加2-(甲烷磺酰胺基)-5-甲基-苯甲酸(120.2mg，0.524mmol，1.2当量)、dipea(0.151ml，0.874mmol，2当量)和hatu(249mg，0.66mmol，1.5当量)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用水淬灭，用etoac萃取，用盐水(3x20ml)洗涤。将合并的有机物经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。在从纯dcm至dcm/meoh(9/1)的梯度下，将粗品在二氧化硅柱上进行纯化。
将产物级分浓缩并在dipe/acn(3/1)中重结晶，给出呈白色晶体的化合物p28(35mg，100％纯，14％产率)。
lcms(m+1)＝555。
1hnmr(320k，400mhz，dmso-d6)δppm0.01(s，1h)1.46-1.69(m，4h)1.90-2.13(m，1h)2.20-2.38(m，4h)2.41(s，1h)2.85(t，j＝5.57hz，2h)3.00(s，3h)3.51-3.64(m，4h)3.73-3.84(m，3h)3.89(t，j＝5.45hz，2h)4.64(s，2h)6.36(s，1h)7.19(s，1h)7.23(d，j＝8.48hz，1h)7.32(d，j＝8.07hz，1h)8.72(br.s.，1h)。
2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-9-吗啉代-7，8-二氢-5h-吡喃并[3，4-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶p29的合成
向中间体47(300mg，0.87mmol)在2-甲氧基乙醇(10ml)中的溶液中添加4-氯-5-甲基喹唑啉11(246mg，1.31mmol，1.5当量)和dipea(0.45ml，2.62mmol，3当量)。将该反应混合物在50℃下搅拌5天，然后冷却至室温并倒入冰水中。将沉淀物过滤。将固体溶解于dcm中，并用碳酸氢钠的饱和溶液洗涤两次。
将有机层经硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物在acn中重结晶，以给出呈白色晶体的化合物p29(136mg，100％纯，32％产率)。
lcms(m+1)＝486。
1hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)δppm1.59(br.s.，1h)1.71(br.s.，2h)1.88(br.s.，1h)2.30(br.s.，2h)2.80-2.85(m，2h)2.88(br.s.，3h)3.37-3.49(m，4h)3.55(d，j＝10.34hz，2h)3.73(d，j＝4.18hz，4h)3.81-3.94(m，2h)4.60(s，2h)5.62(br.s.，1h)6.09(br.s.，1h)7.34(d，j＝5.94hz，1h)7.53-7.71(m，2h)8.49(br.s.，1h)。
2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-9-吗啉代-6，8-二氢-5h-吡喃并[4，3-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶p30的合成
步骤1：叔丁基2-(9-羟基-6，8-二氢-5h-吡喃并[4，3-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯48的合成
向中间体4(2g，7.2mmol)在乙醇(100ml)中的溶液中添加甲基4-氧代四氢-2h-吡喃-3-甲酸酯(2.4g，15mmol，2.1当量)和乙酸(4.1ml，10当量)。将该溶液在回流下搅拌4小时。然后将该溶液在真空中浓缩并在二异丙醚中研磨。将固体滤出并在烘箱中干燥，以给出呈白色粉末的中间体48(1.95g，72％)。
lcmsm/z＝375(m+h)+
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.30-1.38(m，2h)1.42(s，9h)1.48-1.63(m，2h)1.64-1.77(m，1h)2.31(d，j＝13.64hz，1h)2.69(s，2h)2.72-2.85(m，1h)3.79-3.96(m，3h)4.44(s，2h)5.31(br.s，1h)5.77(s，1h)12.20(s，1h)
步骤2：叔丁基2-(9-氯-6，8-二氢-5h-吡喃并[4，3-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯49的合成
在室温下，向中间体48(1.5g，4mmol)和dipea(3.4ml，20mmol，5当量)在乙腈(50ml)中的溶液中滴加三氯氧磷(3.7ml，40mmol，10当量)。然后将该反应混合物加热至70℃并搅拌16小时。将溶液在真空中浓缩并且与甲苯共蒸发两次。将粗品用二氯甲烷(100ml)稀释，并用nahco3(饱和)溶液洗涤。将合并的有机物用无水mgso4干燥，滤出并在真空中浓缩，以给出中间体49(2.1g，97％，73％纯度)，将其按原样用于下一步骤。
lcmsm/z＝393(m+h)+
步骤3：叔丁基2-(9-吗啉代-6，8-二氢-5h-吡喃并[4，3-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯50的合成
在室温下，向中间体49(2.1g，73％纯，2.6mmol)在2-甲氧基乙醇(80ml)中的溶液中滴加吗啉(1.2ml，13mmol，5当量)。将所得混合物加热至50℃。16小时后，将溶液在真空中浓缩并用etoac(100ml)稀释。将溶液用饱和nahco3溶液洗涤，并将合并的有机物用mgso4干燥，滤出，在真空中浓缩并且通过柱色谱法进行纯化，用从0％起始至10％meoh和dcm的梯度洗脱，以给出呈油状物的中间体50(1.7g，97％，70％纯度)，将其按原样用于下一步骤。
lcmsm/z＝444(m+h)+
步骤4：9-吗啉代-2-(哌啶-2-基)-6，8-二氢-5h-吡喃并[4，3-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶51的合成
在室温下，在惰性气氛下，向中间体50(1.7g，70％纯度，3.8mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中添加tfa(0.88ml，11.5mmol，3当量)。将该溶液在室温下搅拌16小时。然后将溶液用饱和na2co3溶液调节至ph＝7。收集合并的有机物，用无水mgso4干燥，滤出并在真空中浓缩，以给出中间体51(800mg，60％)，将其按原样用于下一步骤。
lcmsm/z＝344(m+h)+
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.40-1.63(m，4h)1.78-1.87(m，1h)1.92-2.02(m，1h)2.67-2.77(m，1h)2.85-2.93(m，2h)3.03-3.11(m，2h)3.45-3.54(m，4h)3.71-3.80(m，4h)3.81-3.87(m，1h)3.98(s，2h)4.75(s，2h)6.35(s，1h)
步骤5：2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-9-吗啉代-6，8-二氢-5h-吡喃并[4，3-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶p30的合成
在室温下，向中间体51(130mg，0.37mmol)在2-甲氧基乙醇(20ml)中的溶液中添加dipea(0.2ml，1.13mmol，3当量)和4-氯-5-甲基喹唑啉11(100mg，0.5mmol，1.3当量)。将所得混合物在室温下搅拌48小时。在真空中浓缩后，将粗品通过hplc进行纯化，以给出呈白色固体的化合物p30(80mg，43％)。
lcmsm/z＝486(m+h)+
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.48-1.65(m，1h)1.66-1.77(m，2h)1.81-1.94(m，1h)2.21-2.38(m，2h)2.75-2.89(m，5h)3.33-3.39(m，4h)3.40-3.46(m，1h)3.49-3.58(m，1h)3.68-3.74(m，4h)3.93-4.00(m，2h)4.72(s，2h)5.62(br.s，1h)6.12(br.s，1h)7.35(d，j＝6.38hz，1h)7.54-7.68(m，2h)8.49(s，1h)
2-(1-(2-氯-5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-9-吗啉代-6，8-二氢-5h-吡喃并[4，3-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶p31的合成
在室温下，向在密封管中的中间体51(30ml)的溶液中添加dipea(0.8ml，4.8mmol，3当量)和2，4-二氯-5-甲基喹唑啉12(930mg，2.4mmol，1.5当量)。将该反应混合物加热至50℃并搅拌2小时。然后将溶液在真空中浓缩，用二氯甲烷(80ml)稀释，并用nahco3溶液洗涤。将合并的有机物用mgso4干燥，滤出并且在真空中浓缩。然后将粗品在hplc上进行纯化，以给出呈白色固体的化合物p31(250mg，30％)。
lcmsm/z＝520(m+h)+
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.53-1.67(m，1h)1.72(br.s.，2h)1.82-1.94(m，1h)2.19-2.40(m，2h)2.83(s，3h)2.91(t，j＝6.40hz，2h)3.35-3.43(m，4h)3.52-3.76(m，6h)3.99(t，j＝6.40hz，2h)4.75(s，2h)5.68(br.s，1h)6.20(br.s.，1h)7.36(d，j＝7.04hz，1h)7.52(d，j＝8.36hz，1h)7.66(t，j＝7.90hz，1h)
n-(5-甲基-4-(2-(9-吗啉代-6，8-二氢-5h-吡喃并[4，3-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺p32的合成
在微波小瓶中，向化合物p31(80mg，0.15mmol)在1，4-二噁烷(5ml)中的溶液中添加甲烷磺酰胺(30mg，0.3mmol，2当量)、碳酸铯(125mg，0.385mmol，2.5当量)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(44mg，0.07mmol，0.5当量)和乙酸钯(17mg，0.07mmol，0.5当量)。将溶液在微波反应器中加热至110℃持续10分钟。将溶液经硅藻土过滤，在真空中浓缩并在hplc上纯化，以给出呈白色固体的化合物p32(25mg，28％)。
lcmsm/z＝579(m+h)+
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.53-1.66(m，1h)1.66-1.78(m，2h)1.79-1.90(m，1h)2.17-2.34(m，1h)2.39-2.46(m，1h)2.70(br.s.，3h)2.95(br.s.，5h)3.40-3.49(m，4h)3.53-3.63(m，1h)3.72-3.77(m，4h)3.81-3.89(m，1h)3.97-4.02(m，2h)4.76(s，2h)6.02(br.s，1h)6.27(br.s，1h)7.09-7.13(m，1h)7.24-7.30(m，1h)7.47-7.56(m，1h)。
2-(1-(2-甲氧基-5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-9-吗啉代-6，8-二氢-5h-吡喃并[4，3-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶p33的合成
向化合物p31(100mg，0.192mmol)在乙醇(5ml)中的溶液中添加乙醇钠(0.36ml，0.961mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。允许将该反应混合物冷却至室温并蒸发溶剂。将所得残余物通过使用二氯甲烷和甲醇的柱色谱法进行纯化，以给出化合物p33(30mg，30％)。
lcmsm/z＝530(m+h)+
1hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)δppm1.30(t，j＝1.00hz，3h)1.55-1.66(m，1h)1.67-1.77(m，2h)1.82-1.94(m，1h)2.23-2.33(m，2h)2.85(s，3h)2.89(t，j＝6.05hz，2h)3.32-3.43(m，4h)3.47-3.58(m，2h)3.68-3.75(m，4h)3.97(t，j＝6.05hz，2h)4.37(q，j＝6.90hz，2h)4.73(s，2h)5.47-5.56(m，1h)6.14(br.s.，1h)7.13(d，j＝7.04hz，1h)7.38(d，j＝8.14hz，1h)7.52(t，j＝7.70hz，1h)
n-(4-甲基-2-(2-(9-吗啉代-6，8-二氢-5h-吡喃并[4，3-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺酰胺p34的合成
向中间体51(100mg，0.262mmol)在干dmf(4ml)中的溶液中添加2-(甲烷磺酰胺基)-5-甲基-苯甲酸9-a(72mg，0.31mmol，1.2当量)、dipea(0.13ml，0.786mmol，3当量)和hatu(200mg，0.52mmol，2当量)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用水淬灭，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤(3x20ml)。将合并的有机物经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。在从纯dcm至dcm/meoh(9/1)的梯度下，将粗品在二氧化硅柱上进行纯化，以产出呈白色粉末的化合物p34(50mg，34％)。
lcms(m+1)＝556。
1hnmr(400mhz，dmso-d6，320k)δppm1.50-1.71(m，4h)1.95-2.06(m，2h)2.26(s，3h)2.29-2.35(m，1h)2.89-2.94(m，2h)2.99(s，3h)3.15-3.25(m，1h)3.48-3.53(m，3h)3.76-3.81(m，4h)3.87-3.93(m，1h)3.99(t，j＝6.20hz，2h)4.76(s，2h)5.61-5.69(m，1h)6.34(s，1h)7.14-7.24(m，2h)7.31-7.38(m，1h)8.13-8.30(m，1h)
9-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉p35和5-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6，7，8，9-四氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉p36的合成
步骤1：叔丁基2-(9-甲基-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯52和叔丁基2-(5-甲基-6，7，8，9-四氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯53的合成
向中间体4(1.5g，5.6mmol)在乙醇(100ml)中的溶液中添加2-乙酰基环己酮(0.85ml，6.73mmol，1.2当量)和乙酸(3.2ml，10当量)。将所得混合物在回流下搅拌4小时。然后将溶液在真空中浓缩并在二异丙醚中研磨。将固体滤出并在烘箱中干燥，以给出中间体52和中间体53的混合物(2g，96％)。
lcmsm/z＝371(m+h)+
步骤2：9-甲基-2-(哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉54和5-甲基-2-(哌啶-2-基)-6，7，8，9-四氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉55的合成
在室温下，在惰性气氛下，向中间体52和中间体53的混合物(2g，5.4mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中添加tfa(2.6ml，27mmol，10当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将溶液用饱和na2co3溶液调节至ph＝7。收集合并的有机物，用无水mgso4干燥，滤出并在真空中浓缩，以产出中间体54和中间体55的混合物(1900mg)，将其按原样用于下一步骤。
lcmsm/z＝271(m+h)+
步骤3：9-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉p35和5-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6，7，8，9-四氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉p36的合成
在室温下，向中间体54和中间体55的混合物(1800mg，3.32mmol)在2-甲氧基乙醇(40ml)中的溶液中添加dipea(0.86ml，5mmol，3当量)和4-氯-5-甲基喹唑啉11(100mg，0.5mmol，1.3当量)。将所得混合物在50℃下搅拌24小时。在真空中浓缩后，将粗品(1.4g，50％纯，p35/p36的比例为60/40)通过hplc进行纯化，以给出呈外消旋混合物的化合物p35和化合物p36的混合物，将其通过sfc进一步纯化以得到对映体纯的化合物p37(120mg，20％)、p38(122mg，21％)、p39(80mg，15％)和p40(83mg，16％)。
lcmsm/z＝413(m+h)+
p35：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.50(br.s.，1h)，1.58-1.72(m，2h)，1.73-1.90(m，6h)，2.12-2.35(m，2h)，2.53(s，3h)，2.62(br.s.，4h)，2.71(br.s.，2h)，2.79(br.s.，2h)，2.86(s，3h)，5.67(br.s.，1h)，6.11(br.s.，1h)，6.01-6.19(m，1h)，7.19-7.34(m，1h)，7.47-7.62(m，2h)，8.46(s，1h)
p36：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.51(d，j＝6.5hz，1h)，1.58-1.71(m，2h)，1.75-1.92(m，6h)，2.16-2.34(m，2h)，2.38(s，3h)，2.56-2.69(m，7h)，2.86(s，3h)，3.44-3.59(m，2h)，5.68(br.s.，1h)，6.13(br.s.，1h)，7.23-7.33(m，1h)，7.52-7.63(m，2h)，8.46(s，1h)
n-(5-甲基-4-(2-(8-吗啉代-6，7-二氢-5h-环戊[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺p41的合成
步骤1：4-(2-(1-(2-氯-5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6，7-二氢-5h-环戊[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)吗啉56的合成
将中间体26(500mg，1.37mmol)溶解于2-甲氧基乙醇(25ml)中。然后添加2，4-二氯-5-甲基喹唑啉11(1.46g，3.43mmol，2.5当量)和dipea(0.71ml，4.12mmol，3当量)。将该反应混合物在50℃下搅拌16小时，然后在减压下蒸发。将粗品溶解于dcm中，用碳酸钠的饱和溶液洗涤两次。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相hplc进行纯化，以给出中间体56(160mg，23％)。
lcms(m+1)＝505。
步骤2：n-(5-甲基-4-(2-(8-吗啉代-6，7-二氯-5h-环戊[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺p41的合成
将中间体56(150mg，0.298mmol)溶解于密封管中的1，4-二噁烷(5ml)中。然后添加甲烷磺酰胺(56.6mg，0.59mmol，2当量)、cs2co3(242mg，0.74mmol，2.5当量)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(51.6mg，0.089mmol，0.3当量)以及乙酸钯(20mg，0.089mmol，0.3当量)。将该反应混合物在微波中在10分钟内加热至110℃。然后将该混合物经硅藻土过滤，用dcm漂洗。将溶液在减压下蒸发。将粗品通过反相hplc进行纯化，给出化合物p41(40mg，25％)。
lcms(m+1)＝563。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppmnmr：1.58-1.70(m，1h)1.71-1.82(m，2h)1.84-1.99(m，1h)2.09-2.20(m，2h)2.22-2.35(m，1h)2.40-2.48(m，1h)2.73(s，3h)2.88(t，j＝7.71hz，2h)2.99(s，3h)3.12(t，j＝7.25hz，2h)3.59-3.73(m，5h)3.77-3.82(m，4h)3.88(m，j＝11.35hz，1h)6.00(m，j＝3.62hz，1h)6.22(s，1h)7.14(d，j＝7.31hz，1h)7.31(d，j＝8.12hz，1h)7.49-7.61(m，1h)9.97-11.23(m，1h)
n，n，5-三甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6，7-二氢-5h-吡唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-d]嘧啶-8-胺p42的合成
步骤1：叔丁基2-(8-(二甲基氨基)-5-甲基-6，7-二氢-5h-吡唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯57的合成
将(二氯亚甲基)二甲基氯化铵38(3.6g，22.5mmol)的溶液溶解于甲苯(75ml)中，并且在惰性气氛下，在室温下，添加1-甲基-2-吡咯烷酮(1.084ml，11.3mmol，0.5当量)。将溶液加温至80℃并搅拌1小时直到观察到红色溶液。将溶液冷却至室温，并且然后滴加到中间体4(1.5g，5.6mmol，0.25当量)在dmf(20ml)中的溶液中，并且将溶液在室温下搅拌1小时。在真空中浓缩后，将粗品用etoac(200ml)萃取，并用nahco3的水性饱和溶液洗涤。将水相进一步用二氯甲烷(100ml)萃取，并且将合并的有机物在真空中浓缩并通过柱色谱法进行纯化，用从0％起始至10％meoh和dcm的梯度洗脱，以给出中间体57(530mg，20％，82％纯度)，将其按原样用于下一步骤。
lcmsm/z＝401(m+h)+
步骤2：n，n，5-三甲基-2-(哌啶-2-基)-6，7-二氢-5h-吡唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-d]嘧啶-8-胺58的合成
向中间体57(530mg，1.08mmol)在dcm(30ml)中的溶液中添加tfa(0.41ml，5.4mmol，5当量)，并将溶液在室温下搅拌48小时。然后将溶液在真空中浓缩，并用nahco3的水性饱和溶液调节至ph＝7。然后将该混合物用dcm(100ml)萃取，并且将合并的有机物用mgso4干燥，滤出并在真空中浓缩，给出中间体58(320mg，88％，90％纯度)，将其按原样用于下一步骤。
lcmsm/z＝301(m+h)+
步骤3：n，n，5-三甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6，7-二氢-5h-吡唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-d]嘧啶-8-胺p42的合成
向中间体58(320mg，0.95mmol)在2-甲氧基乙醇(50ml)中的溶液中添加4-氯-5-甲基喹唑啉11(513mg，1.4mmol，1.5当量)。将所得混合物在50℃下搅拌。16小时后，将溶液在真空中浓缩并用dcm(50ml)稀释，并且用na2co3溶液洗涤3次。将合并的有机物经mgso4干燥，滤出并在hplc上进行纯化，以给出化合物p42(35mg，9％)。
lcmsm/z＝443(m+h)+
1hnmr(400mhz，dmso-d6，420k)δppm1.44-1.60(m，1h)1.61-1.75(m，2h)1.84-1.98(m，1h)2.13-2.31(m，2h)2.84(s，3h)2.85(s，3h)3.04(s，6h)3.08-3.15(m，2h)3.46-3.66(m，4h)5.49-5.59(m，2h)7.28-7.33(m，1h)7.57-7.62(m，2h)8.48(s，1h)
b.药理学实例
b.1抗病毒活性
将黑色384孔透明底微量滴定板(康宁公司(corning)，阿姆斯特丹，荷兰)经由声滴喷射(acousticdropejection)使用回声液体处器(labcyte公司，森尼维尔市，加利福尼亚)进行填装。将200nl的化合物母液(100％dmso)转移到测定板上。使化合物进行9次连续4倍稀释，每象限(quadrant)产生相同的化合物浓度。通过向每个孔里添加10μl的培养基(不含酚红的rpmi培养基，10％fbs-热灭活，0.04％庆大霉素(50mg/ml))来起始测定。所有添加步骤通过使用多支路分液器(赛默科技公司(thermoscientific)，埃伦博德海姆(erembodegem)，比利时)来完成。接下来，将在培养基中稀释的rgrsv224病毒(moi＝1)添加至这些板中。rgrsv224病毒是一种工程病毒，该工程病毒包括另外的gfp基因(哈拉克lk(hallaklk)，斯皮尔曼d(spillmannd)，柯林斯pl(collinspl)，皮普尔斯me(peeplesme)，呼吸道合胞病毒感染的糖胺聚糖硫酸化要求(glycosaminoglycansulfationrequirementsforrespiratorysyncytialvirusinfection)；病毒学杂志(journalofvirology)(2000)，74(22)，10508-13)并且是从nih(贝塞斯达，马里兰州，美国)得到授权。最后，将20μl的海拉(hela)细胞悬浮液(3,000个细胞/孔)进行铺板。每个测试中包括介质、病毒感染的和假感染的对照。这些孔每体积包含0.05％dmso。将细胞在5％co2气氛中在37℃下进行孵育。病毒暴露三天后，通过内部开发的msm激光显微镜(蒂博泰克公司(tibotec)，贝尔塞，比利时)测量细胞中的gfp表达而对病毒复制进行定量。ec50被定义为gfp表达的50％抑制浓度。平行地，将化合物在一组白色384-孔微量滴定板(康宁公司(corning))中孵育三天，并且通过根据制造商的说明书使用atplite试剂盒(铂金埃尔默公司(perkinelmer)，扎芬特姆(zaventem)，比利时)来测量细胞的atp含量而确定海拉细胞中的化合物的细胞毒性。cc50被定义为细胞毒性的50％浓度。
表b-1：抗病毒的数据和选择性指数
c.预示组合物实例
如在通篇的这些实例中使用的“活性成分”涉及具有化学式(i)的最终化合物，其药学上可接受的盐，其溶剂化物及立体化学异构形式和互变异构体。
用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：
c.1.片剂
在此实例中，可以将活性成分替代为相同量的根据本发明的任何化合物，特别是相同量的任何示例性化合物。
c.2.悬浮液
制备水性悬浮液用于口服给予，这样使得每1毫升包含1mg至5mg的这些活性化合物之一、50mg的羧甲基纤维素钠、1mg的苯甲酸钠、500mg的山梨醇以及水(补足到1ml)。
c.3.可注射剂
通过搅拌在按体积计在水中的10％丙二醇中的按重量计的1.5％的本发明的活性成分来制备肠胃外组合物。
c.4.软膏
在此实例中，可以将活性成分替代为相同量的根据本发明的任何化合物，特别是相同量的任何示例性化合物。
合理的变化不应被认为偏离本发明的范围。将显而易见的是在此描述的发明可以由本领域普通技术人员以许多方式改变。