技术领域本发明属于医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法。
背景技术：
阿托伐他汀钙是美国辉瑞公司在1997年推出的强效降脂药。阿托伐他汀钙是可以同时降低总胆固醇和甘油三酯的药物，属3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂。由于阿托伐他汀钙适用于总胆固醇和甘油三脂双指标增高的同时治疗，2008年美国心脏学会、卒中学会在《缺血性卒中及短暂性脑缺血发作的二级预防指南》中强调采用他汀类药物强化降脂并重点推荐阿托伐他汀钙，这就更加奠定了其为大品种和长市场周期的大药地位。阿托伐他汀钙自2002年以来，一直位居全球畅销药物榜首位置。2014年阿托伐他汀钙全球销售额130亿美元，是当之无愧的全球大品种药物。(4R-Cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-己酸叔丁酯是合成阿托伐他汀钙的关键手性中间体，目前该中间体的化学合成技术中要用到易燃易爆的丁基锂试剂，反应条件较为苛刻，尤其是要用到剧毒的氰化钾，另外所用的高碘酸价格昂贵，从工业化角度讲，生产条件苛刻，成本较高；从环境角度讲，污染严重，因此按原有工艺将该品种做大有很大难度，严重阻碍了该产品的产业化进程。该手性中间体生物催化合成技术方面，生物酶法专一性强，所得产品ee值高，优于化学法手性拆分，通过生物酶法获得的高ee值的手性中间体，降低了去除手性杂质的难度，并且生物酶法大大缩短了产品的合成工艺，避免了危险性或高毒性物质以及昂贵化合物的使用，使操作更加简练，成本明显降低，污染物排放更少，更符合绿色化学的要求。目前阿托伐他汀钙手性中间体生物催化合成法有两种，一种是应用乳酸杆菌(高)依赖醇脱氢酶NADP(H)-dependentalcoholdehydrogenase(LBADH)酶催化，另外一种应用2-脱氧-D-核糖-5-磷酸醛缩酶催化deoxyribosephosphatealdolase(DERA)。LBADH酶催化国外已有文献报道，但用LBADH酶催化需要辅酶(NADP+)，技术程序复杂，并且辅酶国内没有生产，进口价格昂贵，成本较高，所以此酶催化仅适用于实验室水平研究，无法进一步工业化生产。近几年来，用DERA酶催化已有少量报道，相比LBADH酶，该DERA酶催化效率和产率高，且不需要辅酶。但目前文献报道的DERA酶主要从野生菌中提取，提取程序复杂，产量较低，而且酶不易保存，容易失活，很难适应工业化生产。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供了一种原料廉价易得、路线操作简单、重复性好且收率较高的阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法。本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法，其特征在于具体步骤为：A、在甲醇中由呋喃和液溴制备1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯；B、1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯在高锰酸钾和弱酸甲基磺酸或对甲苯磺酸的作用下氧化生成1,1-二甲氧基乙醛；C、1,1-二甲氧基乙醛在催化剂无水氧化铝的催化作用下与硝基甲烷发生加成反应生成1,1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷；D、1,1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷在浓硫酸的作用下脱水得到1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯；E、以冰乙酸为溶剂，1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯在催化剂多聚磷酸的催化作用下水解得到3-硝基-2-丙烯醛；F、3-硝基-2-丙烯醛、烷基醇和二乙烯酮在四异丙基氧钛和S-联苯酚混合催化剂的催化作用下得到(5S)-7-硝基-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸烷基酯，其中烷基醇为异丙醇或叔丁醇；G、(5S)-7-硝基-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸烷基酯在催化剂硼氢化钠的催化作用下经羰基还原得到(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羟基-6-庚烯酸烷基酯；H、(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羟基-6-庚烯酸烷基酯在催化剂吡啶氢溴酸盐的催化作用下与丙酮反应得到(4R-Cis)-6-硝乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-己酸烷基酯；I、(4R-Cis)-6-硝乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-己酸烷基酯在催化剂钯碳/水合肼或还原铁粉/冰乙酸的催化作用下经双键加成和硝基还原得到(4R-Cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-己酸烷基酯。进一步限定，步骤A的具体过程为：在反应容器中加入呋喃和甲醇，在氮气保护下于-50℃滴加液溴反应3h，然后升温至0℃继续反应2h，反应结束后升至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液的pH为7-8，减压蒸出甲醇，再用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后分出有机相，再蒸出乙酸乙酯得到1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯。进一步限定，步骤B的具体过程为：在反应容器中加入1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯和甲苯，再加入高锰酸钾和甲基磺酸或对甲基苯磺酸，在氮气保护下于80℃反应，TLC监控原料反应完全后减压蒸除甲苯后加入氯仿，再用饱和碳酸钠溶液调节反应液的pH为中性，分出有机相，蒸除氯仿得到1,1-二甲氧基乙醛。进一步限定，步骤C的具体过程为：在反应容器中将1,1-二甲氧基乙醛、硝基甲烷和催化剂无水氧化铝加入到DMF中，在氮气保护下加热至130℃反应，反应结束后降至室温，抽滤反应液，滤液经浓缩后加入饱和氯化钠溶液，再用二氯甲烷萃取，有机相蒸除溶剂后得到1,1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷。进一步限定，步骤D的具体过程为：在反应容器中于0-5℃将1,1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷的甲苯烷溶液滴入浓硫酸，滴加完后升温回流反应并分出水分，反应结束后用三乙胺调节反应液的pH为中性，蒸除甲苯后，加入饱和氯化钠溶液，再用氯仿萃取，有机相经饱和氯化钠溶液洗涤后用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸除溶剂得到1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯。进一步限定，步骤E的具体过程为：在反应容器中将1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯和催化剂多聚磷酸置于溶剂冰乙酸中，室温搅拌反应，反应结束后向反应液中加入冰水使多聚磷酸全部分解，然后用二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸除溶剂后得到3-硝基-2-丙烯醛。进一步限定，步骤F的具体过程为：在反应瓶容器中将3-硝基-2-丙烯醛、烷基醇和四异丙基氧钛(Ti(O-i-Pr)4)与S-联苯酚(S-(-)BINOL)混合催化剂加入到THF溶液中，在氮气保护下于-78℃滴加二乙烯酮的THF溶液，滴加完后保持温度继续搅拌反应，反应结束后升至室温，过滤反应液经洗涤、萃取、蒸除溶剂得到(5S)-7-硝基-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸烷基酯，其中烷基醇为异丙醇或叔丁醇。进一步限定，步骤G的具体过程为：在反应容器中于10℃加入(5S)-7-硝基-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸烷基酯的THF溶液和硼氢化钠的THF溶液，保持温度搅拌反应，反应结束后蒸除THF，再加入饱和氯化钠溶液，然后用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸铵干燥后过滤，滤液蒸除溶剂后得到(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羟基-6-庚烯酸烷基酯。进一步限定，步骤H的具体过程为：在反应容器中将(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羟基-6-庚烯酸烷基酯加入无水乙醇和丙酮的混合溶液中，再加入催化剂吡啶氢溴酸盐，加热至55-60℃保温反应，反应结束后冷却析出白色固体，抽滤,滤饼用无水乙醇洗涤并烘干后得到(4R-Cis)-6-硝乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-己酸烷基酯。进一步限定，步骤I的具体过程为：将(4R-Cis)-6-硝乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-己酸烷基酯和催化剂钯碳/水合肼或还原铁粉/冰乙酸加入到反应容器中，以甲醇或乙醇和水的混合溶液作为溶剂反应制得目标产物(4R-Cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-己酸烷基酯。本发明所述的阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法中的合成路线为：本发明的工艺路线不仅避免了化学合成法中丁基锂、氰化钾和高碘酸等危险、剧毒、价格昂贵药品的使用，而且由于四异丙基氧钛和S-联苯酚混合手性催化剂的使用使产品的ee值得到有效提高。本发明的步骤B使用高锰酸钾和弱酸化合物来氧化烯烃，能够有效避免臭氧使用不便、反应不完全的缺点；步骤D使用浓硫酸能简化实验操作，避免了酸性的乙酸酐和碱性的吡啶作为混合催化剂由于需要严格控制加料比例而使操作复杂的缺点；步骤F使用二乙烯酮和烷基醇，避免了比较危险的有机锌试剂的使用，而且产品收率和光学纯度都有很大提高；步骤H使用吡啶氢溴酸盐作为催化剂，因为其能够根据反应过程中pH的变化，进行解离或结合，比单独使用对甲苯磺酸更能适应反应变化，因此能够有效地提高反应收率；步骤I使用还原铁粉加冰乙酸同时还原硝基和烯烃，避免了在高压反应釜中进行加压反应。该合成方法原料廉价易得，路线操作简单，重复性好而且收率很高，适合工业化生产。具体实施方式以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。实施例1在2000mL带有机械搅拌和温度计的反应瓶中，加入呋喃50g(0.735mol)和甲醇1000mL，置于-50℃条件下，置换出空气后氮气保护，缓慢滴加液溴240g(1.5mol)，滴加完后反应3h，升温至0℃继续反应2h，反应结束后升至室温，用1000mL饱和碳酸氢钠溶液调节反应液的pH为7-8，减压蒸出剩余甲醇，再用乙酸乙酯1000mL萃取反应液三次，合并有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤，分出有机相，蒸出乙酸乙酯后得到化合物1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯75g。实施例2在1000mL带有机械搅拌和温度计的反应瓶中加入化合物1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯70g和甲苯500mL，再加入高锰酸钾15g和甲基磺酸7g，在氮气保护下加热至80℃，TLC监控原料反应完全，减压蒸除溶剂甲苯后加入氯仿600mL，用碳酸钠饱和溶液调节反应液pH为中性，分出有机相，蒸除氯仿得到化合物1,1-二甲氧基乙醛32g。实施例3在1000mL带有机械搅拌和温度计的反应瓶中加入化合物1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯70g和甲苯500mL，再加入高锰酸钾15g和对甲基苯磺酸10g，在氮气保护下加热至80℃，TLC监控原料反应完全，减压蒸除甲苯后加入氯仿600mL，用碳酸钠饱和溶液调节反应液pH为中性，分出有机相，蒸除氯仿得到化合物1,1-二甲氧基乙醛35g。实施例4在1000mL带有机械搅拌和温度计的反应瓶中，将1,1-二甲氧基乙醛30g(0.3mol)、硝基甲烷19g(0.3mol)和无水氧化铝3g(0.03mol)加入DMF500mL中，氮气保护，加热到130℃，反应结束后，降至室温，抽滤反应液，滤液经浓缩后加入500mL的饱和氯化钠溶液，再用600mL二氯甲烷萃取反应液两次，合并有机相，蒸除溶剂后得到1,1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷43g。实施例5在500mL带有机械搅拌、温度计和分水器的反应瓶中，在0-5℃条件下，将溶有1,1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷30g(0.18mol)的甲苯溶液250mL缓慢滴入溶有浓硫酸35g(0.36mol)，升温至回流搅拌反应4h，反应过程中注意分水，TLC监控原料反应完全，用三乙胺调节反应液pH为中性，蒸除甲苯后，加入饱和氯化钠溶液300mL，再用氯仿300mL萃取两次，合并有机相，再用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸除溶剂得到1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯31g。实施例6在500mL反应瓶中，把1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯30g和多聚磷酸3g加入到冰乙酸200mL中，室温下搅拌8h，反应结束后向反应液中加入冰水100mL，使多聚磷酸全部分解，然后用二氯甲烷300mL萃取三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂后得到3-硝基-2-丙烯醛17g。实施例7在1000mL反应瓶中，把3-硝基-2-丙烯醛20g(0.2mol)、叔丁醇30g(0.4mol)、手性催化剂四异丙基氧钛(Ti(O-i-Pr)4)4g和S-联苯酚(S-(-)BINOL)4g加入THF200mL中，置于-78℃条件下，氮气保护，缓慢加入溶有二乙烯酮17g(0.2mol)的THF200mL，滴加完后保持温度继续搅拌反应5h，反应结束后缓慢升至室温，过滤反应液，滤液再用饱和氯化钠溶液300mL洗涤，分出有机相，水相再经二氯甲烷200mL萃取三次，合并有机相，旋干有机相得到(5S)-7-硝基-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸异丙酯31g，其光学纯度经检测达到99.5％ee。实施例8在1000mL反应瓶中，把3-硝基-2-丙烯醛20g(0.2mol)、异丙醇24g(0.4mol)、手性催化剂四异丙基氧钛(Ti(O-i-Pr)4)4g和S-联苯酚(S-(-)BINOL)4g加入THF200mL中，置于-78℃条件下，氮气保护，缓慢加入溶有二乙烯酮17g(0.2mol)的THF200mL，滴加完后保持温度继续搅拌反应5h，反应结束后缓慢升至室温，过滤反应液，滤液再用饱和氯化钠溶液300mL洗涤，分出有机相，水相再经二氯甲烷200mL萃取三次，合并有机相，旋干有机相得到(5S)-7-硝基-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸异丙酯29g，其光学纯度经检测达到99.5％ee。实施例9在500mL带有温度计的反应瓶中，把(5S)-7-硝基-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸叔丁酯30g(0.11mol)加入四氢呋喃300mL中，反应温度设为10℃，缓慢加入溶有NaBH49g(0.23mol)的四氢呋喃溶液50mL，保持温度搅拌反应4h，当TLC检测原料消失时停止搅拌，蒸除溶剂四氢呋喃，再加入饱和氯化钠溶液100mL，然后用二氯甲烷100mL萃取三次，合并有机相，用无水硫酸铵干燥，过滤后蒸出溶剂后得到(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯24g。实施例10在500mL三口瓶中依次加入(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯26g(0.1mol)、无水乙醇300mL和丙酮35g(0.5mol)，搅拌至全溶后加入催化剂吡啶氢溴酸盐5g，加热在55-60℃保温反应4h，反应结束后冷却析出白色固体，抽滤，滤饼用冰无水乙醇20mL洗涤，滤饼烘干后得到(4R-Cis)-6-硝乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-己酸叔丁酯27g。实施例11在带有温度计的500mL反应瓶中，把(4R-Cis)-6-硝乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-己酸叔丁酯30g(0.1mol)加入甲醇(200mL)中，再加入含量为10％的钯碳(3.2g)，在氮气保护条件下，缓慢滴加水合肼(32g)，滴加过程中保持反应温度为20-25℃，会有大量气泡出现，滴加完毕后继续反应2h，TLC监控原料反应完全，抽滤反应液除去催化剂钯碳，蒸馏出部分甲醇，冷却物料，产物在三口瓶中析出，滤出产物，用少量水洗涤，将湿滤饼放于表面皿上，烘干后得到(4R-Cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-己酸叔丁酯28g。实施例12在带有温度计和冷凝管的500mL反应瓶中，把(4R-Cis)-6-硝乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-己酸叔丁酯30g(0.1mol)加入到乙醇(200mL)和水(100mL)的混合液中，再加入还原铁粉(6g,0.1mol)，滴加醋酸(10mL)后加热至100℃，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤液经减压蒸馏蒸出乙醇和水，向残余物中加入甲苯(200mL)进行重结晶，抽滤固体，滤饼烘干后得到(4R-Cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-己酸叔丁酯27g。以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。