一种合成2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇的方法技术领域本发明涉及泊沙康唑中间体的制备方法，具体为一种合成2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇的方法。
背景技术：
泊沙康唑(化学名：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，英文名：Posaconazole)，结构式如下所示：由美国先灵葆雅公司研制，2006年9月美国FDA批准上市，是一种高亲脂性广谱三唑类抗真菌药。商品名为Noxafil(诺科飞)，口服混悬剂，主要用于预防十三岁及以上患者侵入式曲霉菌和念珠菌感染，以及治疗口咽部念珠菌感染和对氟康唑和伏立康唑耐药的口咽部念珠菌感染。2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇是合成泊沙康唑的中间体，其结构式如下所示：欧洲专利EP2789610(A1)、世界专利WO2011144653(A1)、WO2011144656(A1)以及WO2011144657(A1)均公开了由1，3-二氟苯合成该中间体的方法，如下所示：该方法要用到价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷类物质，导致2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇生产成本高。另外，该方法中还要用到格氏反应。该反应需要无水无氧条件，难于操作，不易实现工业化生产；另外，该方法中还要用到强刺激性的化合物氯乙酰氯，污染较大。。
技术实现要素：
本发明针对上述现有技术的不足，提供一种不使用价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷、不使用强刺激性的化合物氯乙酰氯；制备成本低，不采用格氏反应、无需无水无氧条件、易于操作、易实现工业化生产，且后处理简单，操作简便的合成2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇的方法。为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种合成2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇的方法，该合成方法的步骤包括：(1)将1，2，3-三氯丙烷滴加到5～-5℃的1，3-二氟苯中，反应混合物搅拌20-40min后分批加入三氯化铝(加入后即有气体放出)；加完后在5～-5℃下反应0.5-1.5小时，然后升温到20-45℃继续反应1.5-8小时；反应完毕后在5～-5℃下将混合物加入到盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷萃取3-5次，合并二氯甲烷层，然后依次用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水分别洗涤；获得的有机层(二氯甲烷层)用无水Na2SO4干燥后过滤，旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油状产物1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷；(2)将步骤(1)方法制备的1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷与氢氧化钾或氢氧化钠加入到醇类化合物中，加热回流3.5-6小时；反应完毕后除掉醇类化合物，向所得的、除掉醇类化合物的混合物中加入冰水，5～-5℃下用盐酸中和到中性，用二氯甲烷分三次萃取，合并有机层(二氯甲烷层)，然后用无水Na2SO4干燥后过滤，旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油状产物1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯；(3)将步骤(2)制备的1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯取溶解于DMSO(二甲基亚砜)中，然后加入丙二酸二乙酯和氢氧化物，在15-35℃下搅拌反应4-10小时；然后加入水，并将所得混合物搅拌0.5-1.5小时，将由此获得的溶液用萃取剂、在25-30℃进行首次萃取；萃取后分离的水层用萃取剂、在25-30℃进行第二次萃取；合并两次萃取的有机层(即萃取剂所在层)，然后用氢氧化钠水溶液洗涤，接着用水洗涤，洗涤后将有机层的溶剂减压蒸馏得到油状产物2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯；(4)将步骤(3)制备的2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二酸二乙酯溶于异丙醇和水所形成的混合溶剂中，冷却到-10～0℃后加入氯化锂、硼氢化物，反应混合物在室温下搅拌反应15-30小时；反应完毕后先调节反应溶液的pH＝1-3；再调节反应溶液的pH＝9-11；然后继续搅拌0.5-2小时后分出有机层，旋转蒸发除掉异丙醇；所得油状物加入甲苯和水，搅拌静置分出甲苯层，将甲苯层的甲苯去除即得目标产物。本发明所述2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇的合成方法如下所示：本发明步骤(1)中的1，2，3-三氯丙烷，1，3-二氟苯和三氯化铝的摩尔比为1～1.2:1:1～1.2，优选为1:1:1。本发明步骤(1)中三氯化铝分为4-6批加入，该操作可以有效防止反应混合物过于粘稠，难以搅拌等问题的出现。本发明步骤(1)中盐酸溶液为2mol/l浓度的盐酸溶液，盐酸溶液的用量以1，2，3-三氯丙烷计，1，2，3-三氯丙烷在盐酸溶液中的浓度为0.05-0.2mol/100ml(即使用0.05-0.2mol的1，2，3-三氯丙烷，对应使用2mol/l浓度的盐酸溶液100ml)；优选为0.1mol/100ml。本发明步骤(1)中每次萃取的二氯甲烷与盐酸溶液的体积比为1:1，比如，如果采用了2mol/l浓度的盐酸溶液200ml，则每次萃取使用的二氯甲烷为200ml。本发明步骤(2)中1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷与氢氧化钾或氢氧化钠的摩尔比为1:1-2，优选为1:1.1。本发明步骤(2)中1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷与醇类化合物的使用比例为0.15-0.25mol：150ml；优选为0.20mol：150ml。本发明步骤(2)中1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷与冰水的使用比例为0.15-0.25mol：150ml；优选为0.20mol：150ml。本发明步骤(2)中盐酸浓度为5mol/l。本发明步骤(2)中的1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷与二氯甲烷的使用比例为0.15-0.25mol：450ml；优选为0.20mol：450ml。本发明步骤(2)的醇类化合物为叔丁醇、乙醇、丙醇或异丙醇。本发明步骤(3)中1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯与DMSO用量比为30-75g：100ml；1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯：氢氧化物：丙二酸二乙酯的摩尔比为1.0：1.5-3.0：1.0-4.0，优选的1.0：2-2.5：3-4.0。本发明步骤(3)中在25-30℃下搅拌反应4-6小时；然后加入水，此时的水的添加量与DMSO体积比为2-6：1，优选为:3:1。本发明步骤(3)中氢氧化物可以是氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂等中的一种。本发明步骤(3)中萃取剂可以是二氯甲烷、石油醚(60-90℃，其中60-90℃指的是石油醚的规格)、三氯甲烷、正己烷或环己烷等中的一种。本发明步骤(3)首次萃取的萃取剂、第二次萃取的萃取剂和DMSO体积比为2:1:1。本发明步骤(3)的氢氧化钠水溶液浓度为5％(重量/体积，即100ml溶液中含有5g氢氧化钠)；氢氧化钠水溶液和DMSO体积比为1-3:1。本发明步骤(4)中2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二酸二乙酯：氯化锂：硼氢化物的摩尔比为1:2-4:2-4；优选为1:2:2。本发明步骤(4)中硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾；异丙醇和水的体积比为8-12：1。本发明的优点和有益效果：1.本发明首次采用将1，2，3-三氯丙烷与1，3-二氟苯作为原料，分两步先制备出合成泊沙康唑的中间体——1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯，然后再获得2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇；整个制备过程既不采用价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷类物质，从而成分降低了生产成本；而且制备工艺更为温和、易于操作，也不采用传统工艺格氏反应需要的无水无氧条件，更加易于操作，容易实现工业化生产。2.本发明巧妙的采用了1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯取溶解于DMSO(二甲基亚砜)中，然后加入丙二酸二乙酯和氢氧化物，在15-35℃下搅拌反应4-10小时进行反应，反应条件温和、毒性小，能耗低；然后采用常温常压下稳定、对空气中的水气和氧较稳定，操作处理容易的硼氢化钠作为还原剂，获得了最终目标产物。且制备的目标产物，后处理简单，仅仅需要萃取、洗涤、减压蒸馏，即可获得最终产物，收率高；且使用的萃取剂和氢氧化物等物质易得、价格便宜，适用范围广。具体实施方式下面通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明不仅仅局限于以下实施例。实施例11、将1，2，3-三氯丙烷(29.40g，0.20mol)逐滴滴加到0℃的1，3-二氟苯(22.82g,0.20mol)中，反应混合物继续搅拌30min后分5批共加入三氯化铝(26.66g，0.20mol)，加入后即有气体放出。加完后0℃下反应1小时，然后室温下(20-35摄氏度)继续反应6小时。反应完毕后在0℃下将混合物小心加入到200ml浓度为2mol/l的盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷萃取三次，每次200ml，合并二氯甲烷层，用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水分别洗涤一次。有机层用无水Na2SO4干燥后过滤，旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油状产物1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷38.26g(0.17mol)，产率85％。2、将1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷45.01g(0.20mol)氢氧化钾12.34g(0.22mol)加入到150ml叔丁醇中，加热回流5小时。反应完毕后减压蒸馏除掉叔丁醇，所得混合物中加入150ml冰水，0℃下用5mol/l的盐酸中和到中性，用450ml二氯甲烷分三次萃取，合并有机层，无水Na2SO4干燥后过滤，旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油状产物1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯33.95g(0.18mol)，产率90％。3、将1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯37.72g(0.20mol)溶于100ml二甲基亚砜，接着加入12.00g(0.30mol)氢氧化钠和90.5ml(0.60mol)丙二酸二乙酯，反应混合物在室温下搅拌8小时。反应完毕后加入300ml水，继续搅拌1小时。所得溶液分别用200ml和100ml环己烷萃取两次，合并环己烷层，用150ml5％(重量体积比,即每100ml溶液含有5g氢氧化钠)氢氧化钠溶液洗涤一次，再用150ml水洗涤一次，无水Na2SO4干燥后过滤，旋转蒸发除掉环己烷得油状产物2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯56.21g(0.18mol)，产率90％。4、将2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二酸二乙酯12.48g(0.04mol)溶于100ml异丙醇和10ml水所形成的混合溶剂中，冷却到-5℃后加入氯化锂3.36g(0.08mol)，硼氢化钠3.04g(0.08mol)，反应混合物在室温下搅拌反应20小时。反应完毕后用4.0mol/l盐酸调节至溶液pH＝1。然后再用20％(重量体积比)氢氧化钠溶液调节至pH＝10。继续搅拌1小时后分出有机层，旋转蒸发除掉异丙醇。所得油状物中加入100ml甲苯和100ml水，分出甲苯层，旋转蒸发除掉甲苯即得油状产物2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇7.30g(0.032mol)，产率80％。实施例21、将1，2，3-三氯丙烷(26.54g,0.18mol)逐滴滴加到0℃的1，3-二氟苯(17.11g,0.15mol)中，反应混合物继续搅拌30min后分4批共加入三氯化铝(24.00g,0.18)，加入后即有气体放出。加完后0℃下反应1小时，然后室温下继续反应6小时。反应完毕后在0℃下将混合物小心加入到150ml浓度为2mol/l的盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷萃取三次，每次150ml，合并二氯甲烷层，用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水分别洗涤一次。有机层用无水Na2SO4干燥后过滤，旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油状产物1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷29.26g(0.13mol)，产率87％。2、将1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷(33.76g，0.15mol)，氢氧化钠(6.8g，0.17mol)加入到100ml异丙醇中，加热回流5小时。反应完毕后减压蒸馏除掉叔丁醇，所得混合物中加入100ml冰水，0℃下用5mol/l的盐酸中和到中性，用300ml二氯甲烷分三次萃取，合并有机层，无水Na2SO4干燥后过滤，旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油状产物1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯22.63g(0.12mol)，产率80％。3、将1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯50g(0.265mol)溶于150ml二甲基亚砜，接着加入0.53mol的氢氧化锂和1.06mol丙二酸二乙酯，反应混合物在室温下搅拌10小时。反应完毕后加入450ml水，继续搅拌1.5小时。所得溶液分别用300ml和150ml石油醚(60-90℃)萃取两次，合并石油醚层，用150ml5％(重量体积比)氢氧化钠溶液洗涤一次，再用200ml水洗涤一次，无水Na2SO4干燥后过滤，旋转蒸发除掉石油醚得油状产物2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二酸二乙酯76.20g(0.244mol)，产率92％。4、将2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二酸二乙酯12.48g(0.04mol)溶于200ml异丙醇和20ml水所形成的混合溶剂中，冷却到-5℃后加入氯化锂5.04g(0.12mol)，硼氢化锂0.12mol，反应混合物在室温下搅拌反应25小时。反应完毕后用4.0mol/l盐酸调节至溶液pH＝1。然后再用20％(重量体积比)氢氧化钠溶液调节至pH＝10。继续搅拌1小时后分出有机层，旋转蒸发除掉异丙醇。所得油状物中加入150ml甲苯和150ml水，分出甲苯层，旋转蒸发除掉甲苯即得油状产物2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇7.53g(0.033mol)，产率82％。从上述实施例可知，本发明的方法反应产物易于操作，后处理简单，易于工业化生产。