一种胆红素吸附剂的制备方法与流程

本发明属于血液净化领域，涉及一种胆红素吸附剂的制备方法。

背景技术：

胆红素是血红细胞中血红素的代谢产物，是人体肝脏功能是否正常的重要指标之一。血液中高含量胆红素的去除是医学界一直关注的焦点之一，用于去除血液中胆红素的医用吸附材料的制备是此焦点的关键技术。

高分子微球树脂材料由于具有良好的对血液中有害成分如胆红素的去除效果，已经被用于血液净化治疗。引自文献：s.r.ash,t.a.sullivan,d.j.carr；therapeuticapheresisanddialysis；2006,.10,145:153sorbentsuspensionsvs.sorbentcolumnsforextracorporealdetoxificationinhepaticfailure；p.krisper,r.e.stauber；natureclinicalpracticenephrology；2007,3,267:276technologyinsight:artificialextracorporealliversupport-howdoesprometheuscomparewithmars；

高分子胆红素吸附树脂通常使用苯乙烯树脂做基质，但苯乙烯树脂由于较强的疏水性，特异性不好，往往需要在树脂表面包膜以减少非特异性吸附，这增加了生产工序，提高了生产成本。

技术实现要素：

针对上述问题，本发明提供一种胆红素吸附剂及其制备和应用，以对苯二甲酸二烯丙酯为交联剂，利用其中的酯键赋予树脂一定的极性，增强其在吸附中的特异性。具体技术路线如下：

以苯乙烯为单体，对苯二甲酸二烯丙酯为交联剂，在致孔剂的存在下采用悬浮聚合方法制备得到酯基聚苯乙烯树脂微球；然后在催化剂条件下，以甲缩醛和氯化亚砜为原料与酯基聚苯乙烯树脂进行氯甲基化反应，制备得到氯甲基树脂，最后用胺类化合物为胺化剂与氯甲基树脂反应，得到阴离子树脂，即胆红素吸附剂。

所述酯基聚苯乙烯树脂微球的直径在100μm－1000μm之间；所述催化剂为无水氯化锌或无水氯化铝。

具体操作步骤为:

1)酯基聚苯乙烯树脂的制备

配制含有分散剂的水溶液，将苯乙烯、对苯二甲酸二烯丙酯、引发剂和致孔剂的混合油相加入水溶液中，加热搅拌得到酯基聚苯乙烯树脂；

2)氯甲基树脂的制备

将甲缩醛和氯化亚砜混合搅拌后得到混合溶液，将步骤1)制备的酯基聚苯乙烯树脂加入得到的混合溶液中浸泡至少半小时，再加入催化剂继续反应，反应温度为30-50℃，反应时间为8-12h，得到氯甲基树脂；

3)胆红素吸附剂的制备

用三甲胺水溶液与氯甲基树脂反应得到季胺化阴离子树脂，即胆红素吸附剂。

步骤1)中所述的引发剂为偶氮二异丁腈，引发剂相对于苯乙烯的质量百分数为0.5－10％；

所述致孔剂选自甲苯、乙苯、正己烷、正庚烷、正辛烷、正庚醇、邻苯二甲酸酯类中的一种或两种以上的混合物，致孔剂相对于苯乙烯的质量百分数为50-200％；

所述分散剂为聚乙烯醇和明胶，聚乙烯醇和明胶的质量比为1:1-4，分散剂与水的质量比为0.5-5％；

所述加热搅拌的转速为150-400rpm，反应温度为70-80℃。

步骤2)中所述催化剂为无水氯化锌或无水氯化铝，催化剂用量为酯基聚苯乙烯树脂质量的10-40％；甲缩醛与氯化亚砜之间的质量数为1:1，用量为聚苯乙烯质量的1-5倍。

步骤3)中所述三甲胺水溶液的质量浓度为30-40％，三甲胺水溶液中的三甲胺与氯甲基树脂的质量比为1:2-4，反应温度为30℃，反应时间范围5-10h。

步骤1)得到的产物酯基聚苯乙烯树脂依次用丙酮和乙醇洗涤至少三次后于60-80℃下真空干燥12-24h后用于步骤2)；

步骤2)得到的产物氯甲基树脂依次用丙酮和乙醇洗涤至少三次后于60-80℃下真空干燥12-24h后用于步骤3)；

步骤3)得到的产物依次用水和乙醇进行不少于三次的洗涤后，于60-80℃下真空干燥12-24h后得产物。

本发明还提供一种上述方法制备得到胆红素吸附剂。

本发明的有益效果为：

该发明以对苯二甲酸二烯丙酯为交联剂制备得到酯基聚苯乙烯树脂为基质，制备得到的胆红素剂具有更好的生物相容性，对于溶液中或者血浆中的胆红素具有非常高效的吸附或去除作用。

附图说明

图1为酯基聚苯乙烯树脂制备反应式；

图2为胆红素吸附树脂扫描电镜图。

具体实施方式

实施例1

(1)酯基聚苯乙烯树脂的制备

配制含聚乙烯醇为10g/l和明胶为20g/l的水溶液1l作为悬浮聚合法制备酯基苯乙烯树脂反应体系的水相溶液。将120mg偶氮二异丁腈溶于含有12ml苯乙烯、3ml对苯二甲酸二烯丙酯和18ml正庚烷的混合溶液中，将该油性混合溶液加入到60ml水溶液中，得到的油水两相分层的混合体系在室温下以300rpm的机械搅拌速度下搅拌4h，然后将温度升高至80℃， 聚合反应24h，得到的产物依次用丙酮和乙醇洗涤三次后于60℃下真空干燥12h后备用。

氯甲基树脂制备

把40ml氯化亚砜慢慢加入40ml甲缩醛里，搅拌1h，把得到的溶液与20克酯基聚苯乙烯树脂混合，在25℃下浸泡2h。开动搅拌器于30℃时加入6gzncl2，升温到45℃，反应10h。得到的产物氯甲基树脂依次用丙酮和乙醇洗涤三次后于60℃下真空干燥12h后备用。

胆红素吸附剂的制备

加入氯甲基树脂20g、三甲胺水溶液80ml，于30℃反应8h，得到的产物依次用水和乙醇洗涤三次后于60℃下真空干燥12h后备用。

所制备的微球对15ml浓度为200mg/l的胆红素溶液中胆红素去除率为80％。

实施例2

(1)酯基聚苯乙烯树脂的制备

配制含聚乙烯醇(pva)为8g/l和明胶为14g/l的水溶液1l作为悬浮聚合法制备酯基聚苯乙烯树脂反应体系的水相溶液。将120mg偶氮二异丁腈溶于含有12ml苯乙烯、3ml对苯二甲酸二烯丙酯和20ml正庚烷的混合溶液中，将该油性混合溶液加入到60ml水溶液中，得到的油水两相分层的混合体系在室温下以300rpm的机械搅拌速度下搅拌4h，然后将温度升高至80℃，聚合反应24h，得到的产物依次用丙酮和乙醇洗涤三次后于60℃下真空干燥12h后备用。

氯甲基树脂制备

把40ml氯化亚砜慢慢加入40ml甲缩醛里，搅拌1h，把得到的溶液与20克酯基聚苯乙烯树脂混合，在25℃下浸泡2h。开动搅拌器于30℃时加入10galcl3，升温到45℃，反应10h。得到的产物氯甲基树脂依次用丙酮和乙醇洗涤三次后于60℃下真空干燥12h后备用。

胆红素吸附剂的制备

加入氯甲基树脂20g、三甲胺水溶液80ml，于30℃反应8h，得到的产物用依次用水和乙醇洗涤三次后于60℃下真空干燥12h后备用。

所制备的微球对15ml胆红素浓度为173mg/l的血浆中胆红素去除率为78％。