一种他莫昔芬的新制备方法与流程

本发明涉及抗乳腺癌药物他莫昔芬的一种新制备方法，属于医药化工领域。

背景技术：

他莫昔芬(tamoxifen)为三苯乙烯类化合物，是以己烯雌酚类雌激素为先导物发展出来的抗雌激素药物。该药物于1971年首次应用于临床，1978年获美国FDA批准用于治疗绝经前后各期乳腺癌，2003年专利到期。

他莫昔芬的合成方法较多。2012年，Haroutounian等人对他莫昔芬的合成方法作了详尽的综述，总结了他莫昔芬的8类合成策略(K.M.Kasiotis and S.A.Haroutounian.Tamoxifen：a synthetic overview.Curr.Org.Chem.2012，16，335-352)。这些方法中，多数涉及到了金属有机催化剂或有机金属试剂参与的反应，合成路线较长，立体选择性不高，操作较为繁琐。尤其是在使用具有较高活性的有机金属试剂过程中，存在着许多安全隐患。

技术实现要素：

针对上述技术状况及公司的生产现状，我们提出了本发明所要解决的技术问题。以托瑞米芬为原料，钯炭为催化剂，在碱性的醇类溶剂中发生高温高压的氢化反应，高收率制得他莫昔芬。

化学反应式如下：

与现有技术相比，本发明具有以下三个优点：

1、原料托瑞米芬的生产所采用的是一个稳定、安全、高立体选择性、高收率的工艺，我们公司生产托瑞米芬的技术已经非常成熟，为他莫昔芬的制备提供了安全、可靠的物料来源。

2、以托瑞米芬为原料，氢化制备他莫昔芬是一种绿色环保的合成方法，所用催化剂可以回收利用。

3、氢化制备他莫昔芬的收率高、成本低、产品纯度好。

具体实施方式

本发明通过下面的具体实施例进行描述，通过实施例可以更好地理解本发明，但本发明的范围不受这些实施例的限制。

实施例1

向1L氢化反应釜中，加入40g托瑞米芬，400g甲醇，8.3g氢氧化钾，4g 10％钯炭，用0.2MPa的氮气置换3次，再用0.2MPa的氢气置换3次，保持氢气压力0.3～0.5MPa，反应温度70℃，搅拌反应14小时。降至室温，抽滤，滤液用2N稀盐酸调至pH约为8，减压蒸除甲醇，加250mL乙酸乙酯和100mL水洗涤，静置分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除乙酸乙酯，加120mL丙酮加热溶解后置于0℃析晶过夜，抽滤，60℃鼓风烘干得白色针状固体他莫昔芬31.5g，收率86％.Mp：96.5～98℃，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.93(t，J＝7.6Hz，3H，CH₂CH₃)，2.29(s，6H，NMe₂)，2.46(q，J＝7.6Hz，2H，CH₂CH₃)，2.65(t，J＝5.6Hz，2H，OCH₂CH₂NMe₂)，3.93(t，J＝7.6Hz，2H，OCH₂CH₂NMe₂)，6.56(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，6.77(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，7.11-7.37(m，10H，Ar-H).HPLC含量99.85％。

实施例2

向1L氢化反应釜中，加入40g托瑞米芬，400g乙醇，7.1g氢氧化钠，4g 10％钯炭，用0.2MPa的氮气置换3次，再用0.2MPa的氢气置换3次，保持氢气压力0.3～0.5MPa，反应温度90℃，搅拌反应12小时。降至室温，抽滤，滤液用2N稀盐酸调至pH约为8，减压蒸除乙醇，加250mL乙酸乙酯和100mL水洗涤，静置分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除乙酸乙酯，加120mL丙酮加热溶解后置于0℃析晶过夜，抽滤，60℃鼓风烘干得白色针状固体他莫昔芬31.1g，收率84.9％。Mp：96.3～97.8℃。

实施例3

向1L氢化反应釜中，加入40g托瑞米芬，400g乙醇，8.3g氢氧化钾，3g 10％钯炭，用0.2MPa的氮气置换3次，再用0.2MPa的氢气置换3次，保持氢气压力0.5～0.7MPa，反应温度90℃，搅拌反应12小时。降至室温，抽滤，滤液用2N稀盐酸调至pH约为8，减压蒸除乙醇，加250mL乙酸乙酯和100mL水洗涤，静置分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过 滤后减压蒸除乙酸乙酯，加120mL丙酮加热溶解后置于0℃析晶过夜，抽滤，60℃鼓风烘干得白色针状固体他莫昔芬32g，收率87.5％。Mp：96～97.5℃。

实施例4

向1L氢化反应釜中，加入40g托瑞米芬，600g异丙醇，9g氢氧化钠，4g 10％钯炭，用0.2MPa的氮气置换3次，再用0.2MPa的氢气置换3次，保持氢气压力0.3～0.5MPa，反应温度80℃，搅拌反应15小时。降至室温，抽滤，滤液用2N稀盐酸调至pH约为8，减压蒸除异丙醇，加250mL乙酸乙酯和100mL水洗涤，静置分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除乙酸乙酯，加120mL丙酮加热溶解后置于0℃析晶过夜，抽滤，60℃鼓风烘干得白色针状固体他莫昔芬31.7g，收率86.5％。Mp：96.2～98℃。

实施例5

向1L氢化反应釜中，加入40g托瑞米芬，300g甲醇，9g氢氧化钠，4g 10％钯炭，用0.2MPa的氮气置换3次，再用0.2MPa的氢气置换3次，保持氢气压力0.3～0.5MPa，反应温度80℃，搅拌反应15小时。降至室温，抽滤，滤液用2N稀盐酸调至pH约为8，减压蒸除甲醇，加250mL乙酸乙酯和100mL水洗涤，静置分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除乙酸乙酯，加120mL丙酮加热溶解后置于0℃析晶过夜，抽滤，60℃鼓风烘干得白色针状固体他莫昔芬32g，收率87.5％。Mp：96.5～98℃。

实施例6

向1L氢化反应釜中，加入40g托瑞米芬，400g甲醇，8.3g氢氧化钾，5g 5％钯炭，用0.2MPa的氮气置换3次，再用0.2MPa的氢气置换3次，保持氢气压力0.8～1.0MPa，反应温度70℃，搅拌反应14小时。降至室温，抽滤，滤液用2N稀盐酸调至pH约为8，减压蒸除甲醇，加250mL乙酸乙酯和100mL水洗涤，静置分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除乙酸乙酯，加120mL丙酮加热溶解后置于0℃析晶过夜，抽滤，60℃鼓风烘干得白色针状固体他莫昔芬31.7g，收率86.5％。Mp：96.3～97.8℃。

实施例7

向1L氢化反应釜中，加入40g托瑞米芬，400g乙醇，8.3g氢氧化钾，5g 5％钯炭，用0.2MPa的氮气置换3次，再用0.2MPa的氢气置换3次，保持氢气压力0.5～0.7MPa，反应温度90℃，搅拌反应12小时。降至室温，抽滤，滤液用2N稀盐酸调至pH约为8，减压 蒸除乙醇，加250mL乙酸乙酯和100mL水洗涤，静置分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除乙酸乙酯，加120mL丙酮加热溶解后置于0℃析晶过夜，抽滤，60℃鼓风烘干得白色针状固体他莫昔芬32.3g，收率88.1％。Mp：96.2～97.5℃。

图1为本发明实施例1中所得产物的核磁共振氢谱(1H NMR)图。

图2为本发明实施例1中所得产物的高效液相色谱(HPLC)图。