本发明涉及一种达泊西汀盐酸盐的制备方法。
背景技术：
盐酸达泊西汀(dapoxetine hydrochloride)，化学名为S-(+)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺盐酸盐，结构式如下所示：
它是一种选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)，由美国礼来制药公司(Eli Lilly)研制，2009年在欧洲上市，商品名为Priligy，用于治疗男性早泄(PE)，是世界上第一种被批准治疗PE的经口给药的处方药。2009年初，强生公司宣布：盐酸达泊西汀(dapoxetine hydrochloride)用作PE治疗的新药，通过了欧洲国家芬兰和瑞典的批准，18～64岁男性作为适用人群，该药半衰期短、不良反应小、效果显著。达泊西汀在欧洲市场的上市给科研工作者极大地鼓舞，目前美国有60家单位正在进行着将达泊西汀作为治疗男性PE药物的临床研究，如果获得FDA批准，达泊西汀的市场规模将会达到20～50亿美元。所以，达泊西汀市场前景十分广阔。
目前关于盐酸达泊西汀的合成主要有以下几种方法：
路线一：[戴蓉等，中国新药杂志，2008，17(24)，2119-2121]公开了以苯甲醛为起始原料的合成方法：
路线二：中国专利CN1821212选用廉价易得的3-氯苯丙酮和1-萘酚为原料，经还原，缩合，氮甲基化，再利用酒石酸拆分，如下所示：
路线三：Tetrahedron：Asymmetry 2007,18(17),2099-2103，利用肉桂酸酯为原料，经Sharpless不对称双羟基化，Barton-McCombie脱氧剂Mitsunobu等经典反应，但步骤冗长，操作繁琐。
路线四：Tetrahedron 2009,65(12),2605-2609，从3-羟基氮杂环丁酮经七步反应得到(S)-3-二甲氨基-3-苯基-1-丙醇，在根据文献进一步转化为达泊西汀。
路线五：中国专利CN101875666采用手性试剂亚磺酰胺，先与3-叔丁基二甲基硅氧丙醛反应，得到手性胺，然后与格氏试剂反应，获得手性中间体，再经过一系列反应获得达泊西汀。
由此可见，目前关于盐酸达泊西汀的制备方法比较多，但这些制备方法都有各种各样的缺点，如需要对中间体或产物进行手性拆分，导致收率较低；整体路线过长、繁琐，降低了产物的总产率等。因此，寻求一种操作更为简便、收率高的制备方法十分必要。
本发明通过发明人长期实验提供了一种操作简便、路线短、后处理简单、收率和纯度高的盐酸达泊西汀制备方法，该方法适合于工业化生产。
技术实现要素：
本发明为了克服现有技术中达泊西汀的中间体制备过程中需要采用拆分操作、收率不高或光学纯度不高等缺陷，而提供一种新的达泊西汀制备方法。本发明的制备方法条件温和、操作简单、不需要采用拆分操作、后处理简单，产物收率、化学纯度、光学纯度高，适合于工业化生产。
本发明采用如下的合成方法：
具体包括如下的步骤：
1)将式VI化合物和式V化合物溶于干燥的无水有机溶剂中，加入固体碱，加热反应，待式VI化合物完全反应后，冷却至室温，加入无水CuSO4和(S)-叔丁基亚磺酰胺，搅拌下，加入缩合剂Ti(OEt)4，加热反应，反应结束后，分离得到中间体IV；
2)将步骤1)制备得到的中间体IV溶于无水THF中，维持温度在0℃以下，分批加入还原剂，加毕，在0℃以下继续搅拌反应，反应结束后；在室温下加入HCl乙醇溶液，搅拌反应0.5-2h，减压浓缩，剩余物加入异丙醚搅拌，过滤，将滤饼溶于水中，用碱液调节pH大于等于7，然后用乙酸乙酯萃取、干燥、浓缩得中间体化合物III；
3)将式III化合物进行甲基化反应，得到式II化合物即达泊西汀；
4)将式II化合物经成盐反应，得到盐酸达泊西汀；
作为优选的方案，本发明所述的有机溶剂指DMF、THF、二氧六环、甲基叔丁基醚中的一种或多种，优选THF、二氧六环。
作为优选的方案，步骤1)所述的固体碱选自NaOH、KOH、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3中的至少一种。
进一步的，步骤2)所述的还原剂选自KBH4、NaBH4、BH3中的一种多或多种，优选BH3，更优选地，BH3以BH3四氢呋喃络合物形式使用。
优选地，步骤2)中碱液选自：NaOH、KOH、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3的水溶液。
作为优选的方案，步骤3)所述的甲基化反应按如下方法进行：将式III化合物溶于CH2Cl2中，加入三乙胺，降温至0℃以下，滴加CH3I，滴毕，在室温下反应4-6h，制备得到达泊西汀。
进一步地，步骤4)所述的成盐反应按如下方法进行：将式II化合物溶于乙酸乙酯中，然后通入氯化氢气体，析出大量固体，过滤，所得固体用异丙醇重结晶得盐酸达泊西汀。
优选地，步骤1)中所述加热，是指加热至50℃～120℃，优选65℃～85℃。
进一步优选地，步骤1)所述的分离纯化是将反应液倒入乙酸乙酯和食盐水中，分离有机层，水层用乙酸乙酯进行多次萃取，合并有机层，浓缩至油状物，加入异丙醚，搅拌析出淡黄色固体。
本发明所述室温指20-30℃。
本发明的方法具有如下积极效果：
1)在步骤1)的缩合反应中，加入无水CuSO4，一方面对反应产生的水进行脱除，确保缩合试剂Ti(OEt)4不被破坏，有利于缩合反应的进行；另一方面，无水CuSO4本身也可作为缩合剂协同催化缩合反应；提高了反应收率；
2)本发明的制备方法条件温和、操作简单、成本低、不需要采用拆分操作或使用昂贵重金属催化剂、后处理简单，产物收率较高，化学纯度和光学纯度高，适合于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
将16.85g式VI化合物和14.51g式V化合物溶于150mL干燥的四氢呋喃中，加入5.60g固体KOH，加热至60℃反应，TLC监测，至式VI化合物完全反应后，冷却至室温，加入20g无水CuSO4和14.52g(S)-叔丁基亚磺酰胺，搅拌下，加入27.36g缩合剂Ti(OEt)4，回流反应，反应结束后，将反应液倒入乙酸乙酯和食盐水中，分离有机层，水层用乙酸乙酯进行多次萃取，合并有机层，浓缩至油状物，加入异丙醚，搅拌析出淡黄色固体即式IV中间体34.5g，收率91.0％，纯度95％(HPLC面积归一化法)。
MS(ES+)m/z：402[M+Na]+。1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(s,9H)；3.71-4.06(m,2H)；4.46-4.59(m,2H)；6.83(d,1H)；7.26-7.52(m,8H)；7.77(m,1H)；8.12(m,1H)。
实施例2
将18.8g式IV化合物溶于150mL无水THF中，降温至0℃以下，分批加入还原剂BH3四氢呋喃络合物(50mL，1eq)，加毕，在0℃以下继续搅拌反应，反应3h结束；在室温下加入HCl乙醇溶液(3eq)至反应液，搅拌反应0.5-2h，减压浓缩，加入异丙醚搅拌，过滤，将滤饼溶于水中，缓慢滴加10％NaOH水溶液，调节pH大于等于7，然后用乙酸乙酯(90mL×2)萃取、干燥、浓缩，得到式III中间体12.6g，收率91.9％，纯度98％(HPLC面积归一化法)，99％ee。
MS(ES+)m/z：278[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ：2.33(m,2H)；4.10(m,1H)；4.21(m,1H)；4.33(m,1H)；6.73(d,1H)；7.26-7.49(m,8H)；7.78(m,1H)；8.23(m,1H)。
实施例3
将10g式III化合物溶于80mL CH2Cl2中，加入12mL三乙胺，降温至0℃以下，将6mL CH3I溶于20mL CH2Cl2，然后缓慢滴入，滴毕，室温反应5h，反应结束后，加入Na2SO3水溶液搅拌，静置，分出有机层，干燥，蒸干得到9.8g式II化合物即达泊西汀，收率89.1％，纯度94％(HPLC面积归一化法)。
实施例4
将5g式II化合物溶于50mL乙酸乙酯中，冰浴下通入过量氯化氢气体1.5h，析出大量固体，室温搅拌1.5h，过滤，所得固体用异丙醇重结晶得5.05g盐酸达泊西汀，收率90.1％，纯度99.8％(HPLC面积归一化法)，99％ee，m.p.179～181℃,[α]23D＝+131(c＝1％，MeOH)。
对比例5
按照实施例1的方法进行，但不加入无水CuSO4，16.85g式VI化合物得到30g式IV，即收率为80％左右，并且HPLC纯度为88％。