本发明涉及一种手性胺的合成与拆分方法，尤其涉及一种通过化学法合成5-甲氧基-1-萘满胺的合成并进而通过动力学进行拆分制备S-5-甲氧基-1-萘满胺的方法。
背景技术：
5-甲氧基-1-萘满胺是一种具备手性胺活性中心的手性胺类化合物，在已有的报道中关于5-甲氧基-1-萘满胺的合成方法，大多是以5-甲氧基-1-萘满酮为原料，经叠氮磷酸二苯酯、DBU、Pd的协同作用，反应生成5-甲氧基-1-萘满胺（Carbonic anhydrase inhibitory properties of novel sulfonamide derivatives of aminoindanes and aminotetralins，Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 29(1), 35-42; 2014；），这种方法存在反应条件苛刻、原料昂贵的缺点；另外还有报道的方法则是以5-甲氧基-1-萘满酮与羟胺反应成肟，再经二甲胺基甲硼烷催化还原胺化得5-甲氧基-1-萘满胺（Dioxopyrimidinecarboxamides as inhibitors of endothelial lipase and their preparation，PCT Int. Appl., 2013151877, 10 Oct 2013）这种方法存在后处理污水多的缺点。
而关于S-5-甲氧基-1-萘满胺的合成方法，已报道的方法则是通过5-甲氧基-1-萘满酮与S-1-苯乙胺通过加成反应得S构型的手性的亚胺基化合物，然后再经Pd还原脱S-1-苯乙胺基得S-5-甲氧基-1-萘满胺（Analogues of σ Receptor Ligand 1-Cyclohexyl-4-[3-(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)propyl]piperazine (PB28) with Added Polar Functionality and Reduced Lipophilicity for Potential Use as Positron Emission Tomography Radiotracers，Journal of Medicinal Chemistry, 54(4), 1022-1032; 2011），这种方法存在反应条件苛刻，产品光学纯度不高等缺点。
技术实现要素：
本发明旨在提供一种一种通过化学法合成5-甲氧基-1-萘满胺的合成并进而通过动力学进行拆分制备S-5-甲氧基-1-萘满胺的方法，这种方法简单，易于操作，且原料来源广泛。为了实现该目标，具体操作如下：）以甲醇为溶剂，5-甲氧基-1-萘满酮为原料与盐酸羟胺、氢氧化钠溶液反应得5-甲氧基-1-萘满酮肟；2）步骤1）所得5-甲氧基-1-萘满酮肟为原料，在通有氨气的甲醇溶液中经还原催化剂催化加氢得5-甲氧基-1-萘满胺，胺可以用酸、碱依次处理的方法进行纯化；3）在高压反应釜内，将5-甲氧基-1-萘满胺溶解到甲苯中，再按5-甲氧基-1-萘满胺酰基供体摩尔比为1：1.0-2.0的比例加入酰基供体，按原料5-甲氧基-1-萘满胺质量分数2%-10%的比例加入脂肪酶，按原料5-甲氧基-1-萘满胺质量分数5%-20%的比例加入消旋催化剂，升温至40-70℃反应10-14小时，即可将5-甲氧基-1-萘满胺完全转化为S-5-甲氧基-1-萘满胺的酰基化合物；停止反应，过滤、浓缩蒸出甲苯得拆分粗产品；4）将步骤3）所得粗产品用二甲苯重结晶，可得S-5-甲氧基-1-萘满胺酰基化合物纯品；将酰基化合物经酸解、碱处理等操作，可得S-5-甲氧基-1-萘满胺；最终产品纯度>99.5%，收率90%以上，产品ee值可达99%以上。步骤2）所述的还原催化剂为镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P，此催化剂为上海迅凯化工有限公司购入工业催化剂；步骤3）所述的酰基供体为 (+)-Ｄ-薄荷醇乙酸酯；步骤3）中所用的脂肪酶为荧光假单胞菌脂肪酶LipaseAK；步骤3）中所用的消旋催化剂为镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P，此催化剂为上海迅凯化工有限公司购入工业催化剂。
本发明所公布的方法成功制备了S-5-甲氧基-1-萘满胺。本发明具备操作简单、产品收率好、纯度高等特点。在S-5-甲氧基-1-萘满胺的生产和拆分研究中，具有极大的指导和应用价值。
具体实施方式
实施例1
1）5-甲氧基-1-萘满酮肟的合成
三口烧瓶内，加入500ml甲醇作为溶剂，加入88g原料5-甲氧基-1-萘满酮、40g盐酸羟胺，常温搅拌的条件下分批滴加浓度为40%的氢氧化钠溶液至体系PH值为弱碱性，加完后继续搅拌反应3小时，点板检测原料5-甲氧基-1-萘满酮点消失时，停止反应；搅拌条件下，往体系中加入2000ml的水，有大量白色固体析出；抽滤，所得滤饼再用水清洗至中性后，烘干备用，此步得5-甲氧基-1-萘满酮肟93.7g，收率为98.1%。
2）5-甲氧基-1-萘满酮肟的还原氨化
高压釜内，加入700ml无水甲醇为作溶剂，5-甲氧基-1-萘满酮肟93.7g作为原料，15g催化剂SN-6000P，密封高压釜、置换出釜的空气，再通入氨气9g，再通入并保持氢气压力至3.0MPa进行反应，等体系不再吸收氢气时，停止反应；过滤、浓缩得5-甲氧基-1-萘满胺粗品；将粗品先与盐酸反应成盐，并用乙酸乙酯洗去杂质，再用氢氧化钠游离纯化后的5-甲氧基-1-萘满胺盐酸盐，乙酸乙酯萃取、干燥、浓缩得5-甲氧基-1-萘满胺纯品83.1g，此步收率95.7%。
3）5-甲氧基-1-萘满胺的动态动力学拆分
高压釜中，加入17.7g5-甲氧基-1-萘满胺纯品，22g(+)-D-薄荷醇乙酸酯溶于180ml甲苯中，再加入2.5g催化剂SN-6000P，1.5g荧光假单胞菌脂肪酶LipaseAK，密封反应釜，用抽真空泵抽除釜内的空气，再充入氮气至0.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置换完毕，高压釜内充入氢气至1.0MPa，并升温至40℃进行反应；反应12个小时后，停止反应，检测5-甲氧基-1-萘满胺完全消失，转化为S-5-甲氧基-1-萘满胺乙酰基化合物。停止反应后，过滤、浓缩得S-5-甲氧基-1-萘满胺乙酰基化合物与(+)-D-薄荷醇、(+)-D-薄荷醇乙酸酯混合物的粗品。
4）S-5-甲氧基-1-萘满胺的制备
将步骤3）所得粗品用二甲苯重结晶得R-5-甲氧基-1-萘满胺乙酰基化合物纯品；将重结晶纯品溶解于盐酸与甲醇的混合溶液中，加热回流进行水解，TLC跟踪检测水解进度，等S-5-甲氧基-1-萘满胺乙酰基化合物完全水解成S-5-甲氧基-1-萘满胺后，降温，蒸除甲醇，调节PH值至碱性，用二氯甲烷粹取3次，合并有机相，干燥、浓缩后得R-5-甲氧基-1-萘满胺16.1g，收率为91.1%，且HPLC检测其ee值为99.4%。
实施例2
1）7-氯-1萘满酮肟的合成
三口烧瓶内，加入1000ml甲醇作为溶剂，加入176g原料7-氯-1萘满酮、80g盐酸羟胺，常温搅拌的条件下分批滴加浓度为40%的氢氧化钠溶液至体系PH值为弱碱性，加完后继续搅拌反应3.5小时，点板检测原料7-氯-1萘满酮点消失时，停止反应；搅拌条件下，往体系中加入4000ml的水，有大量白色固体析出；抽滤，所得滤饼再用水清洗至中性后，烘干备用，此步得7-氯-1萘满酮肟189.1g，收率为99.0%。
2）7-氯-1萘满酮肟的还原氨化
高压釜内，加入1000ml无水甲醇为作溶剂，7-氯-1萘满酮肟189.1g作为原料，30g催化剂SN-6000P，密封高压釜、置换出釜的空气，再通入氨气20g，再通入并保持氢气压力至3.5MPa进行反应，等体系不再吸收氢气时，停止反应；过滤、浓缩得5-甲氧基-1-萘满胺粗品；将粗品先与盐酸反应成盐，并用乙酸乙酯洗去杂质，再用氢氧化钠游离纯化后的5-甲氧基-1-萘满胺盐酸盐，乙酸乙酯萃取、干燥、浓缩得5-甲氧基-1-萘满胺纯品167.2g，此步收率95.4%。
3）5-甲氧基-1-萘满胺的动态动力学拆分
高压釜中，加入88g5-甲氧基-1-萘满胺纯品，110g(+)-D-薄荷醇乙酸酯溶于800ml甲苯中，再加入15g催化剂SN-6000P，8g荧光假单胞菌脂肪酶LipaseAK，密封反应釜，用抽真空泵抽除釜内的空气，再充入氮气至0.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置换完毕，高压釜内充入氢气至1.5MPa，并升温至40℃进行反应；反应14个小时后，停止反应，检测5-甲氧基-1-萘满胺完全消失，转化为S-5-甲氧基-1-萘满胺乙酰基化合物。停止反应后，过滤、浓缩得S-5-甲氧基-1-萘满胺乙酰基化合物与(+)-D-薄荷醇、(+)-D-薄荷醇乙酸酯混合物的粗品。
4）S-5-甲氧基-1-萘满胺的制备
将步骤3）所得粗品用二甲苯重结晶得R-5-甲氧基-1-萘满胺乙酰基化合物纯品；将重结晶纯品溶解于盐酸与甲醇的混合溶液中，加热回流进行水解，TLC跟踪检测水解进度，等S-5-甲氧基-1-萘满胺乙酰基化合物完全水解成S-5-甲氧基-1-萘满胺后，降温，调节PH值至碱性，蒸除甲醇，用二氯甲烷粹取３次，合并有机相，干燥、浓缩后得S-5-甲氧基-1-萘满胺82.1g，收率为93.3%，且HPLC检测其ee值为99.4%。