一种阿齐他赛的制备方法与流程

技术特征：

1.一种制备式I化合物的方法，

其特征在于，以式II的10-去乙酰基巴卡亭III作为起始物料按照下列反应步骤进行：

步骤1：

用三取代硅烷基选择性保护式II化合物的10位羟基，

得到式III化合物：

步骤2：

丙酰化上面步骤1中制备的式III化合物，得到式IV化合物：

步骤3：

使上面步骤2中制备的式IV化合物与式V表示的试剂进行偶联反应，

得到式VI化合物：

步骤4：

脱除上面步骤3中制备的式VI化合物的2位的苯甲酰基，得到式VII化合物：

步骤5：

3-叠氮基苯甲酰化上面步骤4中制备的式VII化合物的2位羟基，得到式VIII化合物：

步骤6：

脱除上面步骤5中制备的式VIII化合物的硅烷基保护基，得到式I化合物，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆为相同或不同，并且独立选自氢、取代或未取 代的C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₆-C₁₀芳基或C₁-C₁₀杂芳基，其中，所述的取代基选自C₁-C₅环烷基、C₆-C₁₀芳基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1的反应在式IX表示的硅烷化试剂存在下进行

其中，R₁、R₂、R₃的定义和权利要求1相同。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的硅烷化试剂中，R₁、R₂、R₃独立选自氢、C₁-C₄烷基或C₆-C₁₀芳基。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的硅烷化试剂中R₁、R₂、R₃独立选自甲基、乙基、叔丁基、异丙基、苯基。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2的反应可在有机胺碱和催化剂存在下与丙酸适宜的活化形式反应，在反应温度-10至100℃进行。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的有机胺碱选自三级胺。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的三级胺选自吡啶、三甲基胺、三乙基胺或N,N-二甲基乙基胺。

8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的丙酸适宜的活化形式是丙酸酐或丙酰氯。

9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤2的反应是在-10℃至10℃进行。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2的反应也可在脱水剂、催化剂和丙酸的存在下以脱水反应的形式进行。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述的脱水剂选自碳二亚胺试剂。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述的碳二亚胺试剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺。

13.根据权利要求5或10任一项所述的方法，其特征在于，所述的催化剂为吡 啶类化合物。

14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述的吡啶类化合物选自2,6-二甲基吡啶、2,6-二叔丁基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶。

15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3的反应在碱存在的条件下进行。

16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述的碱为有机金属试剂或碱金属氢化物。

17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述的有机金属试剂选自正丁基锂、叔丁基锂、双(三甲基硅基)氨基锂或双(三甲基硅基)氨基钠，所述的碱金属氢化物选自氢化钠或氢化钾。

18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式V表示的试剂中，R₄、R₅、R₆选自氢、C₁-C₄烷基或C₆-C₁₀芳基。

19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述的式V表示的试剂中，R₄、R₅、R₆独立选自甲基、乙基、叔丁基、异丙基、苯基。

20.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4的反应在碱存在的条件下进行。

21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述的碱为季铵碱、碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物或有机金属试剂。

22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述的季铵碱选自四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丙基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵或苄基三甲基氢氧化铵，所述的碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾，所述的有机金属试剂为叔丁醇钾。

23.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4所用的反应溶剂选自质子溶剂、非质子溶剂或偶极非质子溶剂。

24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述的质子溶剂选自C₁-C₅醇，所述的非质子溶剂选自乙腈、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，所述的偶极非质子溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。

25.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤4的反应是在-80 至10℃进行。

26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所述的步骤4的反应是在-55至-45℃进行。

27.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5的反应是在有机胺碱存在下与3-叠氮基苯甲酸适宜的活化形式进行。

28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，所述的有机胺碱选自三级胺。

29.根据权利要求28所述的方法，其特征在于，所述的三级胺选自吡啶、三甲基胺、三乙基胺或N,N-二甲基乙基胺。

30.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，所述的3-叠氮基苯甲酸适宜的活化形式选自3-叠氮基苯甲酸酐或3-叠氮基苯甲酰氯。

31.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤6的反应是在酸或含氟离子的盐类存在条件下进行。

32.根据权利要求31所述的方法，其特征在于，所述的酸选自无机酸或有机酸。

33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸或氢溴酸，所述的有机酸选自甲酸、乙酸或三氟乙酸 。

34.根据权利要求31所述的方法，其特征在于，所述的含氟离子的盐类选自氟化氢吡啶复合物、氟化铯或四丁基氟化铵。