一种氯唑沙宗的制备方法与流程

本发明涉及一种药物化合物氯唑沙宗(Chlorzoxazone)的制备方法，属于化学药物合成领域。

背景技术：

氯唑沙宗为一种中枢性骨骼肌松驰剂，用于治疗各种骨骼肌紊乱性疾病，如各种急慢性软组织(肌肉、韧带)扭伤、挫伤，运动后肌肉酸痛，肌肉、韧带、筋膜扭伤等，对中枢神经病变引起的肌肉痉挛以及慢性筋膜炎、儿童智力发育不良有一定疗效。

中国专利CN1560040A中，公开了一种氯唑沙宗的合成方法，主要合成路线如下所示：

该方法以2,5-二氯硝基苯为起始原料，经过还原、水解、环合三步反应，在还原反应过程中以LiAlH₄或Raney/Ni为还原剂，以水、醇、醚或者四氢呋喃作溶剂得到还原产物，进行水解反应，以氢氧化钠、氢氧化钾、氰化钠、氰化钾、醇化钠或醇化钾为水解剂，以水、醚或芳香类为溶剂，得到水解产物，不经精制，进行下一步的环合反应，环合剂为脲素，产物即为氯唑沙宗，精致得到纯品。

该方法的优点是水解产物2-氨基-4-氯苯酚不需精制即可投入下一步反应，但还原产物2,5-二氯苯胺颜色较深，熔点低，易被氧化。且在进行水解反应的时候，由于邻位氨基的推电子作用，使得1位的氯在碱性条件下水解为羟基的难度加大，难以实现。

除上述合成方法外，何浩明等人在《中国医药工业杂志》Vol.23(11)489中还报道了一种2,5-二氯硝基苯经过在氢氧化钠水溶液中水解、以Na₂S₂为还原剂还原，继而在酸性条件下与脲素环合生成氯唑沙宗，经乙醇重结晶得到纯化的产品的路线。

此方法的优点在于原料易得，反应条件温和，但还原剂二硫化钠的使用会对环境造成污染，且产生相当多的固体废料，并且中间体2-氨基-4-氯苯酚容易被氧化变色，不易贮存，这都使其在工业化生产上造成困难。

技术实现要素：

本发明为了解决以上技术问题，提出了一种氯唑沙宗制备方法的制备方法。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

一种氯唑沙宗的制备方法，反应式如下所示，

具体包括如下步骤：

S1、合成4-氯-2-硝基苯酚；

S11、将原料2,5-二氯硝基苯在强碱水溶液中加热水解得到水解产物，所述水解加热到120～150℃，反应16～24小时；

S12、反应结束后冷却，中和，过滤，干燥得到纯度为≥99％的4-氯-2-硝基苯酚；

S2、催化合成：将S1所得的4-氯-2-硝基苯酚溶于甲醇，以Raney/Ni为催化剂，氢化还原生成2-氨基-4-氯苯酚；该中间产物直接进行环合反应，避免了分离纯化过程中被氧化而影响后续的反应纯度。

S3、过滤蒸馏：过滤除去Raney/Ni，滤液中加入适量的水以保持以下蒸馏时处于溶液状态，蒸馏除去甲醇，残留液即为2-氨基-4-氯苯酚的水溶液；

S4、环合反应：在残留液中加入活性炭脱色，并在酸性条件下以脲素为环合剂，升温至回流，发生环合反应生成氯唑沙宗；

S5、反应完成后冷却过滤得到粗品，粗品经过酸碱处理、脱色，得到氯唑沙宗纯品。

优选地，所述S11中所用的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，所述强碱水溶液的浓度为50～60g/L。

优选地，所述S12中采用浓盐酸进行中和至pH＝2～5。

优选地，所述S3滤液中加水的量为滤液的两倍。

优选地，所述S4中的酸性条件为pH<6。

优选地，以上所述的一种氯唑沙宗的制备方法制得的氯唑沙宗，所述氯唑沙宗的纯度≥99％。

本发明方法的优点：整条合成路线一共两步，步骤二将还原反应和环合反应合为一步，不仅有效提高整体收率，而且缩短了反应周期。减少2-氨基-4-氯苯酚停留时间，避免了分离出的化合物被氧化变质。

采用本发明制得的氯唑沙宗颜色好纯度高稳定性好，经过简单重结晶即可得到纯品。收率达到76％以上，产品纯度达到99％以上。

步骤二中使用的还原催化剂Raney/Ni价格便宜，而且反应结束后可过滤回收反复循环使用，大大减少了环境污染，降低了生产成本，适合于工业化生产。

附图说明

图1是中间产物4-氯-2-硝基苯酚的核磁图谱-1HNMR示意图。

图2是氯唑沙宗的核磁图谱-1HNMR示意图。

具体实施方式

以下结合实施例具体说明本发明的制备方法，本发明的反应式如下所示，

中间产物的制备：4-氯-2-硝基苯酚(IV)的制备

在3L压力釜中加入1.6L 50～60g/L的NaOH水溶液，和106g 2,5-二氯硝基苯，密闭反应釜，开始搅拌，升温至120～150℃，通过色谱跟踪反应。

反应完毕，冷却至40℃～70℃，用浓盐酸中和至pH＝2～5，冷却过滤，干燥得到淡黄色固体4-氯-2-硝基苯酚(IV)，纯度为99.8％。

经核磁共振定性分析，检测数据如下：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.15(d,1H),7.59(dd,1H),7.95(d,1H),11.30(br,1H)。检测图谱如图1所示。

以上述中间产物为进一步的原料进行氯唑沙宗的制备。

实施例一、氯唑沙宗(Chlorzoxazone)的制备

在350mL压力釜中加入50-100mL甲醇、1.0g Raney/Ni、10g 4-氯-2-硝基苯酚，密闭反应釜，开动搅拌，将反应体系中空气置换成氢气，且保持氢气压力0.1～0.2MPa，室温反应，色谱跟踪反应。

反应完毕，在氮气保护下，过滤除去Raney/Ni。向滤液中加入10-30mL水，蒸馏除去甲醇。向残留液中加入5-7mL 36％浓盐酸、0.5g活性炭，升温至50℃，搅拌半小时，过滤，用水洗涤。

向滤液中加入8.6g脲素，升温至回流反应1小时，补加浓盐酸，控制反应液为酸性，继续回流反应三小时，在此过程中，不停补加浓盐酸，确保反应液的酸性，之后，回流反应过夜。

反应完毕后，冷却，过滤得到褐色粗产品。将褐色粗品溶于1N氢氧化钠溶液，加入0.5g活性炭，升温至50℃，搅拌半小时，过滤。滤液用3N盐酸酸化至Ph＝3～6，冷却过滤，干燥得到白色固体氯唑沙宗(Chlorzoxazone)7.4g，纯度为99％。

实施例二、氯唑沙宗(Chlorzoxazone)的制备

在2L压力釜中加入200-400mL甲醇、4.0g Raney/Ni、40g 4-氯-2-硝基苯酚，密闭反应釜，开动搅拌，将反应体系中空气置换成氢气，且保持氢气压力0.1～0.2MPa，室温反应。反应完毕，氮气保护，过滤除去Raney/Ni。向滤液中加入水40-120mL，蒸馏除去甲醇。向残留液中加入20-30mL 36％浓盐酸、2g活性炭，升温至50℃，搅拌半小时，过滤，用水洗涤。向滤液中加入34.4g脲素，升温至回流反应1小时，补加浓盐酸，控制反应液为酸性，继续回流反应三小时，在此过程中，不停补加浓盐酸，确保反应液的酸性，之后，回流反应过夜。反应完毕后，冷却，过滤得到褐色粗产品。将褐色粗品溶于1N 600mL氢氧化钠溶液，加入2g活性炭，升温至50℃，搅拌半小时，过滤。滤液用3N盐酸酸化至Ph＝3～6，冷却过滤，干燥得到白色固体氯唑沙宗(Chlorzoxazone)29.7g，纯度大于99％。

经核磁共振定性分析，检测数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.10～7.16(m,2H),7.30(d,1H),11.86(br,1H)。检测图谱如图2所示。

同时，通过依照中国药典2000年版二部附录IV A分光光度法测定，氯唑沙宗在244nm与288nm的波长处有最大吸收。

红外吸收图谱与对照的图谱(光谱集499图)一致。

本发明尚有多种具体的实施方式。凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。