技术领域本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠化合物的制备方法。
背景技术：
帕瑞昔布钠的英文名为ParecixibSodium，化学名称为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，分子式为C19H17N2O4SNa，分子量为392.41，CAS号为198470-84-8，结构式如下所示：帕瑞昔布钠是全球第一个静脉给药的选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂伐地昔布(Valdecoxib)的前体药物，主要用于手术后疼痛的短期治疗，可有效克服传统非甾体抗炎药口服给药的缺点。目前，帕瑞昔布钠的合成路线可归纳为以下五类。路线1：（中国专利：CN1642926A）第一步反应用二苯乙酮与盐酸羟胺反应成肟，操作简单，产率较高，且只需通过重结晶即可得到比较纯的肟。第二步反应成环，需在氮气保护下-30℃滴加正丁基锂和乙酸酐，反应条件较为苛刻，收率不高，但只需两步即可得到关键中间体5-羟基-5-甲基-3,4-二苯基异噁唑醇。该路线的缺点是反应条件苛刻（低温且需要用到丁基锂），无水操作条件要求高，整体产率不高。合成路线1路线2：（专利：W02005123701）第一步反应以二苯乙酮与四氢吡咯反应，操作简便，产物为油状液体不需后纯化，可以直接应用于下一步反应。第二步乙酰化反应，以2,6-二甲基吡啶做催化剂，反应完成之后直接应用于下一步反应，反应时间较长，需低温反应24小时。第三步反应是与盐酸羟胺反应成环得到关键中间体5-羟基-5-甲基-3,4-二苯基异噁唑醇。整体上，大多数反应步骤操作较为简便，最终收率较高，但是也存在一定不足，第三步反应得到的关环产物，会产生一定比例的异构体，不易从产物中除去。合成路线2路线3：（J.Med.Chem.,2000,42(9),1661-1663）以1-苯基丙酮为起始原料，一步反应即可得到关键中间体5-羟基-5-甲基-3,4-二苯基异噁唑醇。成环反应利用腈氧化物与烯烃发生[3+2]环加成反应，但是反应条件较为苛刻，需用到二异丙基氨基锂（LDA），无水条件要求较高，且须在-78℃反应。苯腈氧化物需要两步反应才能得到，即先由苯甲醛与盐酸羟胺反应成肟，再经NCS在碱性条件下氧化。此路线的问题有：起始原料1-苯基丙酮是易制毒品，不容易得到；第二步反应粗品处理较为麻烦，需柱层析分离，故不利于生产放大。合成路线3路线4：(专利：US7094903)原料4-乙酰基苯磺酰氯先与氨水反应生成芳基磺酰胺，再将乙酰基转化为丙炔基。所得产物与苯腈氧化物进行偶极环加成反应。该条路线提供了一种新颖，小试效果较好的合成方法。此路线的缺点主要是：原料4-乙酰基苯磺酰氯价格昂贵，合成起来很困难；成炔烃步骤复杂且反应条件苛刻，试剂毒性较大，故不适合生产放大。合成路线4路线5：（中国专利：CN102329277）此路线与前三条路线不同的就是以二苯乙酮为起始原料，在丙酮中与一当量的氯磺酸反应生成对应的芳基磺酸，然后再与乙酰氯反应、与盐酸羟胺关环；再用二氯亚砜氯代生成磺酰氯、氨解后生成伐地昔布。该路线的的优点在于减少了磺酰氯的用量，而生成磺酸，但后期还是需要用二氯亚砜将其转化为磺酰氯，实际上用了两步反应做成磺酰氯，另外，第一步反应生成磺酸时，反应耗时较长，因此，该路线在生产上优势不大。合成路线5
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种合成路线短、条件温和易控制、操作简便、成本低廉的帕瑞昔布钠合成方法。为了达到上述目的，本发明的一种帕瑞昔布钠的合成方法，包括如下步骤：1、氯磺化反应：取氯磺酸溶于二氯甲烷，冷却至3-8℃下搅拌滴加5-甲基-3,4-二苯基-异噁唑的二氯甲烷溶液；待滴加完毕后，体系升温至开始回流，保温进行回流反应7-9小时；反应结束后冷却至室温，将反应体系慢慢倒入冰水中进行淬灭反应，体系保持为3-8℃；淬灭反应完全后分液、萃取、洗涤、浓缩后得到浓缩物；浓缩物中加入环己烷，加热回流20-50分钟，加入水，继续回流20-50分钟；分液，除去水相，有机相室温搅拌析晶30-60分钟，过滤，滤饼用环己烷洗涤后得到中间体1粗品，精制后得中间体1纯品；2、酰化反应：将丙酰胺溶于DMF，冷却至3-8℃，分批加入钠氢，加完后保温反应0.5-1.5小时；向反应体系中缓慢滴加中间体1纯品，滴加完毕后体系升到室温，搅拌5-8小时；将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液，搅拌，萃取分液，洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干；浓缩物加到乙醇中，加热到60-70℃溶解至全部溶清，搅拌冷却至10-20℃下搅拌析晶2-3小时，过滤、干燥得到中间体2粗品，精制后得中间体2纯品；3、成盐反应：在无水乙醇中加入氢氧化钠和中间体2纯品，加热至70-80℃搅拌溶解，全部溶清后加入活性炭，搅拌脱色，过滤，滤液搅拌冷却至20-30℃下搅拌析晶2-3小时，过滤，干燥，得帕瑞昔布钠。上述反应的合成路线如下：作为优选，步骤1中5-甲基-3,4-二苯基异噁唑与氯磺酸的重量比为1:3-5。作为优选，步骤2中中间体1纯品、丙酰胺、钠氢的重量比为1:0.22-0.44：0.07-0.14。作为优选，步骤3中中间体2纯品与氢氧化钠的重量比为10:1.08。作为优选，步骤1中淬灭反应完全后静置分液，水相用二氯甲烷萃取二次，合并有机相，有机相水洗三次后浓缩除去二氯甲烷。作为优选，步骤1中中间体1的精制方法为：将中间体1粗品悬浮于环己烷中，加热到80-85℃回流至固体溶清，冷却至20-30℃析晶2-4小时，过滤、洗涤，得到结晶体；继续将结晶体悬浮于环己烷中，加热到80-85℃回流至固体溶清，冷却至20-30℃析晶2-4小时，过滤、用少量环己烷洗涤，60℃鼓风干燥3小时后得到中间体1纯品；所述中间体1粗品与环己烷的重量比为1：5-7。作为优选，步骤2中将反应液在50-60℃下减压浓缩至干，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液，搅拌10-15分钟，萃取分液，分离有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相后依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液在50-60℃下减压浓缩至干。作为优选，步骤2中中间体2的精制方法为：将中间体2粗品加入到乙醇中，中间体2粗品与乙醇的重量比为1：3-5，加热到70-80℃溶解至全部溶清，将反应液搅拌冷却至10-20℃下搅拌析晶2-3小时，过滤，55-60℃鼓风干燥3小时后得到中间体2纯品。作为优选，步骤1中取氯磺酸溶于二氯甲烷，冷却至5℃下搅拌滴加5-甲基-3,4-二苯基-异噁唑的二氯甲烷溶液；待滴加完毕后，体系升温至开始回流，保温进行回流反应8小时；反应结束后冷却至室温，将反应体系慢慢倒入冰水中进行淬灭反应，体系保持为5℃；淬灭反应完全后分液、萃取、洗涤、浓缩后得到浓缩物；浓缩物中加入环己烷，加热回流30分钟，加入水，继续回流30分钟；分液，除去水相，有机相室温搅拌析晶45分钟，过滤，滤饼用环己烷洗涤后得到中间体1粗品，精制后可得中间体1纯品；所述5-甲基-3,4-二苯基异噁唑与氯磺酸的重量比为1:3.92。作为优选，步骤2中将丙酰胺溶于DMF，冷却至5℃，分批加入钠氢，加完后保温反应1小时；向反应体系中缓慢滴加中间体1纯品，滴加完毕后体系升到室温，搅拌6小时；所述中间体1纯品、丙酰胺、钠氢的重量比为1:0.33:0.13。本发明以5-甲基-3,4-二苯基异噁唑为起始原料，通过氯磺化，酰化和成盐反应实现目标产物帕瑞昔布钠的合成；本发明的帕瑞昔布钠合成方法具有路线步骤短、条件温和且易控制、操作简便、成本低廉、环境污染小、收率较高等特点，适宜工业生产。具体实施方式下面结合优选实施例对本发明作进一步说明，下述实施例仅用于说明本发明而并非对本发明的限制。实施例1步骤1：氯磺化反应取98g氯磺酸溶于75mL二氯甲烷，冷却至5℃下搅拌滴加5-甲基-3,4-二苯基-异噁唑（25g，从上海法默生物科技有限公司购得）的二氯甲烷（50mL）溶液；待滴加完毕后，体系升温至开始回流，保温进行回流反应8小时。反应结束后冷却至室温，将反应体系慢慢倒入175mL冰水中进行淬灭反应，体系保持5℃。淬灭反应完全后静置分液，水相用二氯甲烷萃取（62mLX2），合并有机相，有机相水洗（190mLX3）后浓缩除去二氯甲烷得到浓缩物。浓缩物中加入250mL环己烷，加热回流30分钟，加入水75mL，继续回流30分钟。分液，除去水相，有机相室温搅拌析晶45分钟，过滤，滤饼用环己烷洗涤，得到中间体1粗品25.8g。将中间体1粗品悬浮于204mL环己烷中，加热到80-85℃回流至固体溶清，冷却至20-30℃析晶2-4小时，过滤、洗涤，得到结晶体23.3克；继续将结晶体悬浮于186mL环己烷中，加热到80-85℃回流至固体溶清，冷却至20-30℃析晶2-4小时，过滤、用少量环己烷洗涤，60℃鼓风干燥3小时，得到中间体1纯品21.6g，纯度大于95%，收率为60.9%，其核磁共振分析结果如下：1HNMR(300MHz,DMSO-d6):2.53(s,3H),7.2-7.6(m,5H),7.45(d,J=8.6Hz,2H),8.03(d,J=8.6Hz,2H)。步骤2：酰化反应将4.93g丙酰胺溶于150mLDMF，冷却至5℃，分批加入钠氢（60%wt）3.24g，加完后保温反应1小时。向反应体系中缓慢滴加中间体1纯品15g，滴加完毕后，体系升到室温，搅拌6小时。将反应液在50-60℃下减压浓缩至干，加入乙酸乙酯240mL，饱和氯化铵水溶液120mL，搅拌10-15分钟，萃取分液，分离有机相，水相再用乙酸乙酯80mL萃取，合并有机相后依次用160mL水洗、160mL饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在50-60℃下减压浓缩至干，在浓缩物中加入乙醇160mL，加热到60-70℃溶解至全部溶清，搅拌冷却至10-20℃下搅拌析晶2-3小时，过滤，干燥得中间体2粗品13g。将中间体2粗品加入到52mL乙醇中，加热至70-80℃溶解，反应液全部溶清，将反应液搅拌冷却至10-20℃下搅拌析晶2-3小时，过滤，55-60℃鼓风干燥3小时，得到中间体2纯品10g，纯度大于98%，收率为60.1%。步骤3：在80mL无水乙醇中，加入氢氧化钠1.08g，中间体2纯品10.0g，加热至70-80℃搅拌溶解，全部溶清后，加入活性炭1.0g，搅拌脱色15-20分钟，过滤，滤液搅拌冷却至20-30℃下搅拌析晶2-3小时，过滤，100℃鼓风干燥3小时，得到帕瑞昔布钠8.3g，纯度大于98%，收率为78.4%，其核磁共振分析结果如下：1HNMR(300MHz,DMSO-d6):0.89(t,J=7.6Hz,3H),1.97(q,J=7.6Hz,2H),2.46(s,3H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),7.34-7.45(m,5H),7.77(d,J=8.3Hz,1H)。实施例2与实施例1的区别在于：步骤1中取75g氯磺酸溶于60mL二氯甲烷，冷却至3℃下搅拌滴加5-甲基-3,4-二苯基-异噁唑（25g）的二氯甲烷溶液（50mL）；待滴加完毕后，体系升温至开始回流，保温进行回流反应7小时；反应结束后冷却至室温，将反应体系慢慢倒入冰水中进行淬灭反应，体系保持为3℃；淬灭反应完全后分液、萃取、洗涤、浓缩后得到浓缩物；浓缩物中加入环己烷，加热回流20分钟，加入水，继续回流20分钟；分液，除去水相，有机相室温搅拌析晶30分钟；得到中间体1纯品20.2g，纯度大于95%，收率为58.7%，其核磁共振分析结果如下：1HNMR(300MHz,DMSO-d6):2.53(s,3H),7.2-7.6(m,5H),7.45(d,J=8.6Hz,2H),8.03(d,J=8.6Hz,2H)。步骤2中将6.6g丙酰胺溶于180mLDMF，冷却至3℃，分批加入钠氢（60%wt）1.75g，加完后保温反应0.5小时。向反应体系中缓慢滴加中间体1纯品15g，滴加完毕后，体系升到室温，搅拌5小时。得中间体2粗品11g，将中间体2粗品加入到44mL乙醇中，加热至70-80℃溶解，反应液全部溶清，将反应液搅拌冷却至10-20℃下搅拌析晶2-3小时，过滤，55-60℃鼓风干燥3小时，得到中间体2纯品8.7g，纯度大于98%，收率为52.3%。步骤3中在70mL无水乙醇中，加入氢氧化钠0.94g，中间体2纯品8.7g，加热至70-80℃搅拌溶解，全部溶清后，加入活性炭1.0g，搅拌脱色15-20分钟，过滤，滤液搅拌冷却至20-30℃下搅拌析晶2-3小时，过滤，100℃鼓风干燥3小时，得到帕瑞昔布钠7.6g，纯度大于98%，收率为82.3%，其核磁共振分析结果如下：1HNMR(300MHz,DMSO-d6):0.89(t,J=7.6Hz,3H),1.97(q,J=7.6Hz,2H),2.46(s,3H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),7.34-7.45(m,5H),7.77(d,J=8.3Hz,1H)。实施例3与实施例1的区别在于：步骤1中取125g氯磺酸溶于100mL二氯甲烷，冷却至8℃下搅拌滴加5-甲基-3,4-二苯基-异噁唑（25g）的二氯甲烷溶液（50mL）；待滴加完毕后，体系升温至开始回流，保温进行回流反应9小时；反应结束后冷却至室温，将反应体系慢慢倒入冰水中进行淬灭反应，体系保持为8℃；淬灭反应完全后分液、萃取、洗涤、浓缩后得到浓缩物；浓缩物中加入环己烷，加热回流50分钟，加入水，继续回流50分钟；分液，除去水相，有机相室温搅拌析晶60分钟；得到中间体1纯品20.8g，纯度大于95%，收率为59.2%，其核磁共振分析结果如下：1HNMR(300MHz,DMSO-d6):2.53(s,3H),7.2-7.6(m,5H),7.45(d,J=8.6Hz,2H),8.03(d,J=8.6Hz,2H)。步骤2中将3.3g丙酰胺溶于90mLDMF，冷却至8℃，分批加入钠氢（60%wt）3.5g，加完后保温反应1.5小时。向反应体系中缓慢滴加中间体1纯品15g，滴加完毕后，体系升到室温，搅拌8小时。得中间体2粗品10.5g，将中间体2粗品加入到44mL乙醇中，加热至70-80℃溶解，反应液全部溶清，将反应液搅拌冷却至10-20℃下搅拌析晶2-3小时，过滤，55-60℃鼓风干燥3小时，得到中间体2纯品8.0g，纯度大于98%，收率为48.1%。步骤3在70mL无水乙醇中，加入氢氧化钠0.86g，中间体2纯品8.0g，加热至70-80℃搅拌溶解，全部溶清后，加入活性炭1.0g，搅拌脱色15-20分钟，过滤，滤液搅拌冷却至20-30℃下搅拌析晶2-3小时，过滤，100℃鼓风干燥3小时，得到帕瑞昔布钠6.6g，纯度大于98%，收率为77.7%，其核磁共振分析结果如下：1HNMR(300MHz,DMSO-d6):0.89(t,J=7.6Hz,3H),1.97(q,J=7.6Hz,2H),2.46(s,3H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),7.34-7.45(m,5H),7.77(d,J=8.3Hz,1H)。实施例4与实施例1的区别在于：步骤1中取70g氯磺酸溶于50mL二氯甲烷，冷却至5℃下搅拌滴加5-甲基-3,4-二苯基-异噁唑（25g）的二氯甲烷溶液（50mL）；待滴加完毕后，体系升温至开始回流，保温进行回流反应8小时；反应结束后冷却至室温，将反应体系慢慢倒入冰水中进行淬灭反应，体系保持为5℃；淬灭反应完全后分液、萃取、洗涤、浓缩后得到浓缩物；浓缩物中加入环己烷，加热回流30分钟，加入水，继续回流30分钟；分液，除去水相，有机相室温搅拌析晶45分钟；得到中间体1纯品19.1g，纯度大于95%，收率为60.1%，其核磁共振分析结果如下：1HNMR(300MHz,DMSO-d6):2.53(s,3H),7.2-7.6(m,5H),7.45(d,J=8.6Hz,2H),8.03(d,J=8.6Hz,2H)。步骤2中将7.5g丙酰胺溶于200mLDMF，冷却至3℃，分批加入钠氢（60%wt）3.75g，加完后保温反应1小时。向反应体系中缓慢滴加中间体1纯品15g，滴加完毕后，体系升到室温，搅拌8小时。得中间体2粗品13.0g，将中间体2粗品加入到44mL乙醇中，加热至70-80℃溶解，反应液全部溶清，将反应液搅拌冷却至10-20℃下搅拌析晶2-3小时，过滤，55-60℃鼓风干燥3小时，得到中间体2纯品11.0g，纯度大于98%，收率为66.1%。步骤3中在80mL无水乙醇中，加入氢氧化钠1.19g，中间体2纯品11.0g，加热至70-80℃搅拌溶解，全部溶清后，加入活性炭1.0g，搅拌脱色15-20分钟，过滤，滤液搅拌冷却至20-30℃下搅拌析晶2-3小时，过滤，100℃鼓风干燥3小时，得到帕瑞昔布钠8.1g，纯度大于98%，收率为69.3%，其核磁共振分析结果如下：1HNMR(300MHz,DMSO-d6):0.89(t,J=7.6Hz,3H),1.97(q,J=7.6Hz,2H),2.46(s,3H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),7.34-7.45(m,5H),7.77(d,J=8.3Hz,1H)。