本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种硫普罗宁及其锌配合物的制备方法。
背景技术：
硫普罗宁和硫普罗宁锌都是代谢改善解毒剂，其分子式分别为：C5H9NO3S和C5H8NO3SZn.2H2O，分子量分别为：163.2和260.9，结构式分别如下：
其主要用于急/慢性肝病的肝功能改善。国外长期使用证实：硫普罗宁能全面、明显改善病毒性肝炎、酒精性肝损伤的肝功能指标及有关症状，疗效确切，安全可靠。硫普罗宁结构中含有的羧基表现出较强的酸性，对血管刺激性较大，故现有制剂多是将其配制为中性应用于临床。如目前临床上使用的冻干粉针为每1西林瓶中装入0.1g或0.2g的硫普罗宁，并配以专用的碳酸氢钠水溶液，临床使用时再用碳酸氢钠水溶液将硫普罗宁溶解中和，这样生产、包装和使用均较繁琐。此外，我们研究发现，硫普罗宁在水相中由酸性被中和到中性的过程中易分解产生大量副产物，使产品纯度下降，从而影响该产品药用的安全和有效使用。另外，硫普罗宁结构中含有的巯基，性质很不稳定，易发生氧化反应，不利于药物的储存，对临床用药的安全性造成影响。很多文献报道临床使用硫普罗宁后产生较大毒副作用，可能与中和过程中易分解及巯基的不稳定性有关。
目前，国内关于硫普罗宁的制备方法主要有以下几种：1、以α-巯基丙酸为起始原料，经苄基保护制成酰氯，再与甘氨酸缩合脱除保护基制得目标化合物，其中脱除保护基要在-55℃下与液氮中的钠反应，收率为30％，该路线反应条件苛刻，难以工业化；2、以α-溴代丙酰基甘氨酸与含潜在巯基的化合物(如硫代苯甲酸)缩合，然后氨解得目标化合物，收率最高为52％，该路线所需原料国内供应很少，且制备困难，毒性大；3、以丙酸为起始原料，先用三氯化磷酰化，再通氯气经氯化、取代反应制得α-氯代丙酰氯，与甘氨酸缩合，然后二硫化引入含硫基团，最后经过还原制得硫普罗宁，该路线一般使用二硫化钠来进行二硫化反应，二硫化钠易吸潮，极不稳定，并且气味很重。
生物无机化学的研究表明，锌是人体必需的微量元素，是多种酶的组成成分和激活因子，它不仅参与糖类、脂类、蛋白质和核酸的合成与降解，促进组织的新陈代谢，有利于上皮组织的再生和修复，而且作为铜锌超氧化物歧化酶(CuZn-SOD)的成分，参与超氧化物的消除，对细胞有防卫作用。慢性肝炎病人的血清中锌的含量降低，服用硫普罗宁锌治疗慢性肝炎、酒精性肝损伤能发挥硫普罗宁和锌的协同作用，起到更好的治疗效果。为了降低硫普罗宁锌的生产成本，有必要设计一种操作简单、原料价格低廉且工艺路线实验结果重复性较好的硫普罗宁锌的制备方法。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供了一种操作简单、原料价格低廉、工艺路线实验结果重复性较好且能够显著降低生产成本的硫普罗宁及其锌配合物的制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种硫普罗宁的制备方法，其特征在于具体步骤为：
步骤(1)，将丙酸在溴化膦和溴素作用下，在加热和光照同时进行的条件下生成2-溴丙酸；
步骤(2)，2-溴丙酸在甲醇钾或甲醇钠作用下，在乙醚中卤素水解为羟基，同时伴随羧基成盐，最后得到2-羟基丙酸钾盐或2-羟基丙酸钠盐；
步骤(3)，2-羟基丙酸钾盐或2-羟基丙酸钠盐在劳森试剂作用下，在甲苯中反应使羟基转化为巯基，最后酸化得到2-巯基丙酸，或者2-羟基丙酸钾盐或2-羟基丙酸钠盐在甲基磺酰氯和硫代乙酸钾协同作用下，在甲苯中反应使羟基转化为巯基，最后酸化得到2-巯基丙酸；
步骤(4)，2-巯基丙酸在氯化磷和浓硫酸作用下使羧基变为酰氯得到2-巯基丙酰氯；
步骤(5)，2-巯基丙酰氯与氨基乙酸反应得到硫普罗宁。
进一步优选，步骤(1)的具体过程为：在装有搅拌器、回流冷凝管和温度计的反应容器中依次加入150g丙酸和3g溴化膦，加热至60℃后放置到高压汞灯下，滴加360g溴素，边加热边进行光照反应，反应6h后蒸除低沸物得到淡黄色的2-溴丙酸。
进一步优选，步骤(2)的具体过程为：在反应容器中依次加入300g 2-溴丙酸和1000mL乙醚，在氮气保护下于0℃滴加1000mL溶有280g甲醇钾的甲醇溶液，滴加完后加热至回流，反应4h后蒸出乙醚，在0℃放置冷却结晶，抽滤得到固体2-羟基丙酸钾盐。
进一步优选，步骤(3)的具体过程为：在反应容器中将110g 2-羟基丙酸钾盐加入到2000mL甲苯中，再加入400g劳森试剂，加热至80℃反应12h，浓缩反应液，再把浓缩物倒入冰水中，用稀盐酸调节溶液的pH值为4，用乙酸乙酯萃取得到2-巯基丙酸；或者在反应容器中将110g 2-羟基丙酸钾盐加入到2000mL甲苯中，再加入120g甲基磺酰氯，加热至80℃反应2h，加入120g硫代乙酸钾，继续在80℃反应6h，反应结束后浓缩反应液，再把浓缩物倒入冰水中，用稀盐酸调节溶液的pH值为4，用乙酸乙酯萃取得到2-巯基丙酸。
进一步优选，步骤(4)的具体过程为：在反应容器中加入106g 2-巯基丙酸，于40℃滴加65g氯化磷和20g质量浓度98％的浓硫酸，反应2h后蒸馏收集115-120℃的馏分得到液体2-巯基丙酰氯。
进一步优选，步骤(5)的具体过程为：在反应容器中加入90g甘氨酸，并加入400mL水搅拌溶解，分批加入64g研细的无水碳酸钠，冷却至0℃后滴加150g 2-巯基丙酰氯，滴加完后再加入碳酸钠溶液使反应液保持弱碱性，继续反应5h，用稀盐酸酸化至pH值为2，用乙酸乙酯萃取后减压蒸馏得到硫普罗宁。
本发明所述的硫普罗宁锌的制备方法，其特征在于：将硫普罗宁和巯基保护剂乙二胺四乙酸二钠与可溶性锌盐在氨水作用下，在高压反应釜中于60℃、0.3MPa压力条件下进行反应，反应结束后加入沉淀剂丙酮将沉淀析出，过滤、干燥，制得硫普罗宁锌。
进一步优选，所述的可溶性锌盐为氯化锌、硫酸锌、硝酸锌或乙酸锌。
进一步优选，所述的硫普罗宁锌的具体合成过程为：将28g氯化锌和30mL氨水置于高压反应釜中，加入150mL分析纯甲醇，搅拌使溶解，再依次加入32.0g硫普罗宁、130mL分析纯甲醇和0.5g巯基保护剂乙二胺四乙酸二钠，然后向高压反应釜中通入氮气，使其压力达到0.3MPa，在60℃的条件下反应5h，抽滤，滤除不溶物，滤液放入超声波反应器中，于0℃加入100mL沉淀剂丙酮，在80KHz超声作用下自行凝结沉淀，抽滤，滤饼于60℃干燥得到目标产物硫普罗宁锌，目标产物经硫酸根离子检测发现无硫酸根离子存在。
本发明所述的硫普罗宁锌的制备方法中的反应方程式为：
本发明的实验过程中通过使用液溴来代替氯气制备卤代化合物，使用液体比通入气体已计量并且使用方便；通过2-溴丙酸变为2-羟基丙酸钾盐，再通过劳森试剂或甲基磺酰氯和硫代乙酸钾来把羟基变为巯基，避免了羧基上的羰基容易被变为碳硫双键的风险，而且劳森试剂或甲基磺酰氯和硫代乙酸钾与二硫化钠相比，不仅使用方便，而且不易吸潮，刺鼻气味较小，更重要的是单硫代比二硫代反应收率高，副产物少，能得到纯净的中间体2-巯基丙酸。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在装有搅拌器、回流冷凝管和温度计的三口瓶中加入丙酸150g(2mol)，然后加入溴化膦3g，加热到60℃后，放置到高压汞灯下，缓慢滴加溴素360g(2.25mol)，边加热边进行光照反应，反应6h后蒸除低沸物，得到淡黄色的2-溴丙酸310g。
实施例2
在反应瓶中加入2-溴丙酸300g(2mol)，再加入1000mL乙醚，在氮气保护下，0℃条件下，缓慢滴加溶有甲醇钾280g(4mol)的甲醇溶液1000mL，滴加完后缓慢加热至回流，反应4h后蒸出乙醚，在0℃放置冷却结晶，抽滤得到固体2-羟基丙酸钾盐180g。
实施例3
在反应瓶中加入2-溴丙酸300g(2mol)，再加入1000mL乙醚，在氮气保护下，0℃条件下，缓慢滴加溶有甲醇钠216g(4mol)的甲醇溶液1000mL，滴加完后缓慢加热至回流，反应4h后蒸出乙醚，在0℃放置冷却结晶，抽滤得到固体2-羟基丙酸钠盐149g。
实施例4
在反应瓶中，把2-羟基丙酸钾盐110g加入到2000mL甲苯中，再加入劳森试剂400g，加热至80℃反应12h后，浓缩反应液，再把浓缩物倒入冰水中，用稀盐酸调节溶液的pH值为4，用乙酸乙酯萃取得到2-巯基丙酸95g。
实施例5
在反应瓶中，把2-羟基丙酸钾盐110g加入到2000mL甲苯中，再加入甲基磺酰氯120g，加热至80℃反应2h后，加入硫代乙酸钾120g，继续在80℃条件下反应6h，反应结束后浓缩反应液，再把浓缩物倒入冰水中，用稀盐酸调节溶液pH值为4，用乙酸乙酯萃取得到2-巯基丙酸90g。
实施例6
在1000mL圆底烧瓶中加入2-巯基丙酸106g，在40℃条件下缓慢滴加氯化磷65g和质量浓度为98％的浓硫酸20g，反应2h后蒸馏收集115-120℃的馏分得到液体2-巯基丙酰氯80g。
实施例7
在多口反应瓶中加入甘氨酸90g，加水400mL搅拌溶解，逐渐加入研细的无水碳酸钠64g，冷却至0℃后，缓慢滴加2-巯基丙酰氯150g，滴加完后再加入一定量的碳酸钠溶液使反应液保持弱碱性，继续反应5h，用稀盐酸酸化至pH值为2，用乙酸乙酯萃取后，减压蒸馏得到硫普罗宁190g。
实施例8
称取氯化锌28g(0.20mol)和氨水30mL置于高压反应釜中，加入分析纯甲醇150mL，搅拌使溶解，称取硫普罗宁32.0g(0.20mol)加入其中，再加入分析纯甲醇130mL和巯基保护剂乙二胺四乙酸二钠0.5g；向高压反应釜中通入氮气，使其压力达到0.3MPa，在60℃条件下反应5h；抽滤，滤除不溶物，滤液放入超声波反应器中，于0℃加入沉淀剂丙酮100mL，在80KHz超声作用下自行凝结沉淀，抽滤，滤饼于60℃干燥，得硫普罗宁锌47g，收率90％，产品经氯离子检测发现无氯离子存在。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。