一种含氧杂环化合物的制备方法与流程

文档序号:11105687阅读:1030来源:国知局

本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法,特别涉及一种4-羟基-5-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸的制备方法的一种制备方法。

技术背景

化合物4-羟基-5-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸,结构式为:

本化合物4-羟基-5-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前4-羟基-5-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸的合成较为困难。因此,需要开发一个原料易得,操作方便,反应易于控制,总体收率合适的合成方法。



技术实现要素:

本发明公开了一种制备4-羟基-5-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸的方法,以4-甲基苯酚为起始原料,经过缩合、关环、氰化、脱TMS、水解得到目标产物6,合成步骤如下:

(1)以4-甲基苯酚为起始原料,经过缩合反应得到2;

(2)把2进行关环反应,得到3;

(3)把3进行氰化反应得到4;

(4)把4进行脱TMS反应得到目标产物5,

(5)把4进行水解反应得到目标产物6,

在一优选的实施方式中,所述的缩合反应制备化合物2所用的碱选自碳酸钾;所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自多聚磷酸;所述的氰化反应制备化合物4所用的催化剂选自碘化锌;所述的脱TMS反应制备化合物5所用的碱选自碳酸钠;所述的水解反应制备化合物6所用的碱选自氢氧化钠。

在一优选的实施方式中,所述的缩合反应制备化合物2所用的溶剂选自甲苯;所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺;所述的氰化反应制备化合物4所用的溶剂选自二氯甲烷;所述的脱TMS反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇;所述的水解反应制备化合物6所用的溶剂选自四氢呋喃和水的混合物。

在一优选的实施方式中,所述的缩合反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度;所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度;所述的氰化反应制备化合物4所用的温度是室温;所述的脱TMS反应制备化合物5所用的是室温;所述的水解反应制备化合物6所用的溶剂的回流温度。

本发明涉及一种4-羟基-5-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸的制备方法,目前没有其他相关专利文献报道。

下面通过实施例对本发明作进一步的描述,这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解,对本发明的技术特征所作的等同替换,或相应的改进,仍属于本发明的保护范围之内。

具体实施例方式

实施例1

(1)3-(间甲苯基氧基)丙酸的合成

把25g 4-甲基苯酚加入到300ml甲苯中,加入19g 3-氯丙酸、16g无水碳酸钾,加热回流搅拌8小时,浓缩除去大部分大部分甲苯,加入水和乙酸乙酯,分液、干燥、浓缩,剩余物上柱分离得到27g 3-(间甲苯基氧基)丙酸。

(2)5-甲基-2,3-二氢色烯-4-酮的合成

把26g 3-(间甲苯基氧基)丙酸加入到400ml N,N-二甲基甲酰胺中,加入18g多聚磷酸,加热回流搅拌5小时,冷却至室温,浓缩,再加入水,萃取分液,收集有机相,分液、干燥、浓缩,剩余物上硅胶柱分离得17g 5-甲基-2,3-二氢色烯-4-酮。

(3)5-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲腈的合成

把15g 5-甲基-2,3-二氢色烯-4-酮加入到160ml二氯甲烷中,再加入29g三甲基硅氰、2g碘化锌,室温搅拌3小试,加入水,萃取分液,得到17g 5-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲腈。

(4)4-羟基-5-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲腈的合成

把12g 5-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲腈加入到200ml甲醇中,加入碳酸钠,室温搅拌22小时,浓缩,加入水和乙酸乙酯,萃取,分液,浓缩,剩余物上硅胶柱分离得5.6g 4-羟基-5-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲腈。

(5)4-羟基-5-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸的合成

把5g 4-羟基-5-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲腈加入到50ml四氢呋喃中,再加入50ml水和9g氢氧化钠,加热回流搅拌6小时,冷却至室温,加入盐酸至pH=1,调再加入乙酸乙酯萃取,分液,浓缩,剩余物上硅胶柱分离得3.2g 4-羟基-5-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-羧酸。

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