本发明涉及制药领域，更具体的说，本发明涉及人参皂苷C-K的多晶型物，及各种晶型的制备方法。
背景技术：
：人参皂苷(ginsenoside)是人参的主要活性成分，人参皂苷C-K属于二醇型人参皂苷，它并不存在于天然的人参当中，是其他二醇型人参皂苷在人体肠道内的主要降解产物，是真正被吸收和发挥作用的实体。人参皂苷C-K不仅在抗肿瘤、抗炎、抗过敏、保肝等方面具有良好的活性，而且在神经系统和免疫系统方面也具有很好的调节作用。目前，文献<Studiesonthepreparation,crystalstructureandbioactivityofginsenosidecompoundK，JournalofAsianNaturalProductsResearch,2006,8(6),519-527>中已经出现了人参皂苷C-K的晶型，将其命名为晶型G。据报道，该晶型为人参皂苷C-K二水合物，属于单斜晶系，晶胞参数为α＝90°，β＝101.85°，γ＝90°，V＝3767.5(11)A3，Z＝4，所采用的溶剂体系为乙腈和水。同一种药物，由于晶型不同，其生物利用度通常会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响。本发明提出的人参皂苷C-K的各种晶型，其理化性质彼此之间存在着一定的差别。技术实现要素：本发明提供了人参皂苷C-K的几种新晶型，分别为晶型A、晶型B、晶型C、晶型E、晶型F、晶型I、晶型K、晶型L、晶型M、晶型N、晶型O，也提供了其中几种晶型的制备方法。在本发明的一方面中，提供了人参皂苷C-K的晶型A，其特征在于，其XRPD图谱在2θ值(°)大约为5.44、7.06、8.94、11.61、13.70、14.43、15.81、17.22、17.84、18.71、19.01处有衍射峰，优选这些峰为主要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。在进一步的实施方案中，所述晶型A还在2θ值大约为9.51、12.28、16.14、20.90、21.90、25.68、27.71处有衍射峰，优选这些峰为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型A具有基本上如图1所示的XRPD图谱衍射峰。所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：表1人参皂苷C-K的A晶型的XRPD衍射角数据编号2-ThetaI％15.4410.527.061038.9410049.517.8511.619.6612.286.8713.7029.7814.4341.4915.4316.41015.8126.61116.1412.81217.2231.61317.8416.51418.7129.41519.0116.41620.9061721.907.31825.686.71927.717.4在进一步的实施方案中，所述人参皂苷C-K的晶型A在DSC图谱中，在117±5℃附近有吸热峰。在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型A的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮或其与丙酮组成的混合溶剂中；(2)缓慢蒸发除去溶剂；(3)将得到的固体真空干燥，得到A晶型的人参皂苷C-K。在本发明的另一方面，提供了另外一种制备人参皂苷C-K晶型A的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮中；(2)向其中滴加反溶剂；(3)搅拌一段时间后将得到的悬浮液过滤，并将滤饼真空干燥，得到A晶型的人参皂苷C-K。其中反溶剂选自异丙醚、水、硝基甲烷。在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型B，其特征在于，其XRPD图谱在2θ值(°)大约为5.31、9.73、9.89、10.70、11.25、13.83、16.14、16.85、18.69处有衍射峰，优选为主要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。在进一步的实施方案中，所述晶型B还在2θ值大约为14.92、15.16、18.17、20.04、20.41、29.43、34.56处有衍射峰，优选为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型B具有基本上如图3所示的XRPD图谱衍射峰。所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：表2B晶型人参皂苷C-K的XRPD衍射角数据编号2-ThetaI％15.3128.429.7335.639.8944.5410.7018.1511.2539613.83100714.927.6815.167.2916.1426.21016.8535.61118.175.21218.6955.11320.046.31420.415.51529.439.51634.565.1在进一步的实施方案中，所述人参皂苷C-K的晶型B，在DSC图谱中，在89±5℃附近有吸热峰。在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型B的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于N,N-二甲基甲酰胺与有机溶剂组成的混合溶剂中；(2)缓慢蒸发除去溶剂。(3)将得到的固体真空干燥，得到B晶型的人参皂苷C-K。其中，有机溶剂选自乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、丙酮、丁酮、甲苯。在本发明的另一方面，提供了另外一种制备晶型B的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于有机溶剂中，(2)向其中滴加水，(3)搅拌一段时间后将得到的悬浮液过滤，并将滤饼真空干燥，得到B晶型的人参皂苷C-K。其中，有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺。在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型C，其特征在于，其XRPD图谱在2θ值(°)大约为6.37、7.96、9.81、12.04、13.36、14.94、15.45、15.93、17.47、18.63、20.29、24.45处有衍射峰，优选为主要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。在进一步的实施方案中，所述晶型C还在2θ值大约为5.66、9.28、10.87、13.82、14.70、16.97、18.98、18.54、19.85、21.47、21.83、22.18、22.83、23.33、23.76、25.12、26.23、27.51、27.90、29.94、32.74、33.04、35.58处有衍射峰，优选为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型C具有基本上如图5所示的XRPD图谱衍射峰。所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：表3C晶型人参皂苷C-K的XRPD数据在进一步的实施方案中，所述人参皂苷C-K的晶型C，在DSC图谱中，在129±5℃附近有吸热峰。在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型C的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于有机溶剂中；(2)缓慢蒸发除去溶剂。(3)将得到的固体真空干燥，得到C晶型的人参皂苷C-K。有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其混合。在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型E，其特征在于，在XRPD图谱中，在2θ值(°)大约为6.14、6.71、12.38、13.58、15.41、16.93处有衍射峰，优选为主要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。在进一步的实施方案中，所述晶型E还在2θ值大约为7.74、9.39、10.44、19.44、20.07、20.70、22.24处有衍射峰，优选为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型E具有基本上如图7所示的XRPD图谱衍射峰。所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：表4E晶型人参皂苷C-K的XRPD衍射角数据编号2-ThetaI％16.1410026.7141.237.748.349.397.4510.448.6612.3828.5713.5825.3815.4129.7916.9321.81019.447.81120.074.81220.705.71322.244.9在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型E的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于甲醇中，(2)向其中滴加水，(3)搅拌一段时间后将得到的悬浮液过滤，并将滤饼真空干燥，得到E晶型的人参皂苷C-K。在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型F，其特征在于，在XRPD图谱中，在2θ值(°)大约为5.65、6.87、9.02、11.23、12.31、12.65、13.42、14.70、15.75、17.15、20.50、20.80、22.50、26.60处有衍射峰，优选为主要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。在进一步的实施方案中，所述晶型F还在2θ值大约为11.74、18.35、19.10、19.66、21.59、21.98、23.76、24.73处有衍射峰，优选为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型F具有基本上如图8所示的XRPD图谱衍射峰。所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：表5F晶型人参皂苷C-K的XRPD衍射角数据编号2-ThetaI％15.6552.726.878939.0219.2411.2345.2511.748.9612.317712.657813.4213.7914.701001015.7550.91117.1522.91218.3510.21319.107.21419.667.61520.5011.81620.8013.11721.5961821.986.71922.5019.12023.7612.22124.739.22226.6011.2在进一步的实施方案中，所述人参皂苷C-K的晶型F，在DSC图谱中，在117±5℃有吸热峰。在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型F的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮与1,2-二氯乙烷组成的混合溶剂中；(2)缓慢蒸发除去溶剂；(3)将得到的固体真空干燥，得到F晶型的人参皂苷C-K。在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型I，特征在于其为乙醇二水合物，晶体属于单斜晶系，晶胞参数：α＝γ＝90.00°，β＝98.00(3)°，晶胞体积在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型K，特征在于其为异丙醇二水合物，晶体属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：α＝γ＝90.00°，β＝96.06(3)°，晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝2。在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型K的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K升温溶解于异丙醇和水中，(2)冷却后向其中滴加水，(3)过滤并真空干燥固体，得到K晶型的人参皂苷C-K。在本发明的另一方面，提供了另外一种制备人参皂苷C-K晶型K的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于异丙醇或异丙醇与其他溶剂的混合溶剂中，其中异丙醇中可以含有少量水，例如，在其他溶剂中不包含水的情形中，优选含水量大于0但是<＝1％(v/v)，例如化学纯的异丙醇，或者分析纯的异丙醇(2)缓慢蒸发溶剂，(3)真空干燥固体，得到K晶型的人参皂苷C-K。其他溶剂选自正戊烷或环己烷等等，其用量可以由本领域技术人员适当确定，优选异丙醇与其他溶剂的用量体积比为1:10～10:1，更优选1：5～1:1，最优选1:3。在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型O，为无定型，其特征在于XRPD图谱没有明显的衍射峰，基本上如图18所示。在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型O的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K升温溶解于有机溶剂中，(2)快速蒸发除去溶剂，(3)将得到的固体真空干燥，得到O晶型人参皂苷C-K。其中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、三氯甲烷、水以及它们的混合。在本发明的另一方面，提供了另外一种制备人参皂苷C-K晶型O的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于有机溶剂中，(2)向其中快速加入水搅拌，(3)过滤悬浮液，真空干燥，得到O晶型的人参皂苷C-K。其中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、NMP、THF、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇、DMF、DMSO、乙腈。在本发明的另一方面人参皂苷C-K的晶型L，其特征在于，在XRPD图谱中，在2θ值(°)大约为5.46、6.91、10.81、11.29、12.61、13.76、14.15、15.49、16.44、17.29、18.99、23.21处有衍射峰，优选为主要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。在进一步的实施方案中，所述晶型L还在2θ值大约为9.57、9.95、15.22、28.91处有衍射峰，优选为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型L具有基本上如图15所示的XRPD图谱衍射峰。所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：表6L晶型人参皂苷C-K的XRPD衍射角数据编号2-ThetaI％15.4630.526.9110039.573.849.954.6510.8138.1611.2912.6712.6112.1813.7663.8914.1513.71015.2212.11115.4921.81216.4416.91317.2939.61418.99181523.2110.61628.914.5在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型L的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K升温溶解于甲醇中，(2)冷却向其中缓慢滴加水，(3)过滤，真空干燥固体，得到L晶型人参皂苷C-K。在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型M，其特征在于，在XRPD图谱，在2θ值(°)大约为6.18、7.64、9.37、10.44、11.68、12.41、13.83、14.25、15.37、16.95、18.71、20.01、22.26处有衍射峰，优选为主要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。在进一步的实施方案中，所述晶型M还在2θ值大约为17.64、19.38、20.68、21.04、23.92处有衍射峰，优选为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型M具有基本上如图16所示的XRPD图谱衍射峰。所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：表7M晶型人参皂苷C-K的XRPD衍射角数据编号2-ThetaI％16.1810027.6420.939.3716.8410.4436.5511.688.5612.4123.9713.8319.2814.2510.2915.37291016.9563.21117.646.41218.7115.61319.386.81420.0110.71520.685.41621.045.31722.2611.11823.925.4在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型M的方法,包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于乙醇和苯的混合溶剂中，(2)缓慢蒸发除去溶剂，(3)将得到的固体真空干燥，得M晶型人参皂苷C-K。在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型N，其特征在于，在XRPD图谱中，在2θ值(°)大约为3.40、4.40、6.51、6.77、8.11、9.38、10.16、10.56、13.11、14.58、15.35、16.28、17.64、18.43处有衍射峰，优选为主要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。在进一步的实施方案中，所述晶型N还在2θ值大约为12.29、16.99、20.39、23.60、24.51、25.28处有衍射峰，优选为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型N具有基本上如图17所示的XRPD图谱衍射峰。所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：表8N晶型人参皂苷C-K的XRPD衍射角数据编号2-ThetaI％13.4015.624.4010036.5154.146.7771.158.1112.169.3837.6710.1664.6810.5627.4912.298.71013.1162.51114.5823.11215.3533.21316.2824.81416.9910.21517.6420.21618.4310.21720.399.31823.607.21924.516.52025.2810在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型N的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K升温溶解于乙腈和水的混合物中；(2)冷却，向其中缓慢滴加水；(3)过滤，真空干燥，得到N晶型人参皂苷C-K。其中，冷却温度优选4～20℃。附图说明图1为A晶型人参皂苷C-K的X－射线粉末衍射图；图2为A晶型人参皂苷C-K的DSC图谱；图3为B晶型人参皂苷C-K的X－射线粉末衍射图；图4为B晶型人参皂苷C-K的DSC图谱；图5为C晶型人参皂苷C-K的X－射线粉末衍射图；图6为C晶型人参皂苷C-K的DSC图谱；图7为E晶型人参皂苷C-K的X-射线粉末衍射图谱；图8为F晶型人参皂苷C-K的X－射线粉末衍射图；图9为F晶型人参皂苷C-K的DSC图谱；图10为I晶型人参皂苷C-K的模拟XRPD图谱；图11为J晶型人参皂苷C-K的模拟XRPD图谱；图12为K晶型人参皂苷C-K的X－射线粉末衍射图；图13为实施例14所得K晶型单晶的模拟X-射线粉末衍射图谱；图14为实施例16所得K晶型的X-射线粉末衍射图谱；图15为L晶型人参皂苷C-K的X－射线粉末衍射图；图16为M晶型人参皂苷C-K的X－射线粉末衍射图；图17为N晶型人参皂苷C-K的X－射线粉末衍射图；图18为O晶型人参皂苷C-K的X－射线粉末衍射图；具体实施方法O晶型人参皂苷C-K以G晶型人参皂苷C-K为原料进行制备，而其他晶型的人参皂苷C-K以O晶型人参皂苷C-K为原料进行制备。1、A晶型人参皂苷C-K的制备实施例1：取10g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入100ml1-甲基-2-吡咯烷酮，缓慢蒸发，有固体出现，过滤，用60ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到A晶型人参皂苷C-K。实施例2：取1g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入10mlNMP和80ml丙酮，搅拌溶解并缓慢蒸发，直到有固体出现，过滤，用20ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到A晶型人参皂苷C-K。实施例3：取4g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入40mlNMP，溶解后向其中缓慢滴加水60ml，搅拌10h后过滤，用40ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到A晶型人参皂苷C-K。实施例4：取4g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入40mlNMP，溶解后向其中缓慢滴加异丙醚100ml，搅拌10h后过滤，用40ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到A晶型人参皂苷C-K。2、B晶型人参皂苷C-K的制备实施例5：取3g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入10mlDMF，再加入90ml乙酸丁酯，搅拌并缓慢蒸发，直到有固体出现，过滤，用60ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到B晶型人参皂苷C-K。实施例6：取3g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入10mlDMF，再加入90ml丁酮，搅拌并缓慢蒸发，直到有固体出现，过滤，用60ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到B晶型人参皂苷C-K。实施例7：取3g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入10mlDMF，再加入90ml甲基叔丁基醚，搅拌并缓慢蒸发，直到有固体出现，过滤，用60ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到B晶型人参皂苷C-K。实施例8：取4g人参皂苷C-K于容器中，加入50ml二甲亚砜和10ml水，搅拌使其溶解，向其中慢慢滴加入90ml的水，有固体析出，搅拌2h后过滤，并用60ml蒸馏水洗涤两次，真空干燥固体，得到B晶型人参皂苷C-K。3、C晶型人参皂苷C-K的制备实施例9：取9g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入30ml乙醇，搅拌溶解后缓慢蒸发，直到有固体出现，过滤，用60ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到C晶型人参皂苷C-K。实施例10：取3g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入10ml乙醇，再加入90ml乙酸异丙酯，搅拌溶解后缓慢蒸发，直到有固体出现，过滤，用60ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到C晶型人参皂苷C-K。4、E晶型人参皂苷C-K的制备实施例11：取10g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入150ml甲醇，升温至40℃，搅拌溶解，冷却至25℃，溶液澄清，向溶液中以15ml/min的速度向其中滴加水95ml，抽滤得晶体，放入50℃烘箱中24h，得E晶型人参皂苷C-K。5、F晶型人参皂苷C-K的制备实施例12：取1g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入10mlNMP和80ml1,2-二氯乙烷，搅拌溶解后缓慢蒸发，直到有固体出现，过滤，用20ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到F晶型人参皂苷C-K。6、K晶型人参皂苷C-K的制备实施例13：取2g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入20ml异丙醇(分析纯)，搅拌溶解后慢慢蒸发除去部分溶剂，过滤得固体，常温真空干燥，得到K晶型人参皂苷C-K。实施例14：取2g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入10ml异丙醇(分析纯)，再加入30ml环己烷，搅拌溶解后，过滤，取滤液放置一段时间后，液体中出现块状晶体，做X-射线单晶衍射检测与分析，结果为：晶体属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：α＝γ＝90.00°，β＝96.06(3)°，晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝2。其模拟XRPD图谱如图13所示。实施例15：取2g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入10ml异丙醇(分析纯)，再加入30ml正戊烷，搅拌溶解后慢慢蒸发除去部分溶剂，过滤得固体，常温真空干燥，得到K晶型人参皂苷C-K。实施例16：取4g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入20ml异丙醇(分析纯)和20ml水，升温至70℃搅拌溶解后慢慢向其中再加入40ml水，过滤得固体，常温真空干燥，得到K晶型人参皂苷C-K。其XRPD图谱如图14所示。7、L晶型人参皂苷C-K的制备实施例17：取8g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入120ml甲醇中，升温至40℃搅拌溶解，冷却至25℃后溶液澄清，以1ml/min的速度向其中滴加水80ml，过滤，将滤饼放在40℃的真空干燥箱进行干燥，得到L晶型的人身皂苷C-K。8、N晶型人身皂苷C-K的制备实施例18：取2g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入20ml水和100ml乙腈，升温至45℃搅拌使其溶解，冷却至4℃，溶液澄清，缓慢向其中滴加水120ml水，过滤得固体，真空干燥，得N晶型人参皂苷C-K。实施例19:取3g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入20ml水和100ml乙腈，升温至50℃搅拌使其溶解，冷却至20℃，溶液澄清，缓慢向其中滴加水200ml水，过滤得固体，真空干燥，得N晶型人参皂苷C-K。实施例20:取2.5g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入20ml水和100ml乙腈，升温至50℃搅拌使其溶解，冷却至12℃，溶液澄清，缓慢向其中滴加水150ml水，过滤得固体，真空干燥，得N晶型人参皂苷C-K。9、O晶型人参皂苷C-K的制备实施例21:取6g人参皂苷C-K，加入50ml乙醇，升温至50℃溶解，在50℃条件下旋转蒸发除去溶剂得固体，将固体真空干燥，得O型人参皂苷C-K。实施例22:取0.7g人参皂苷C-K，加入15ml乙酸乙酯和45ml丙酮，升温至50℃溶解，在50℃条件下旋转蒸发除去溶剂得固体，将固体真空干燥，得O型人参皂苷C-K。实施例23:6g人参皂苷C-K，加入20mlDMF，搅拌溶解，向其中倒入40ml水，搅拌10min后过滤，将固体真空干燥，得O型人参皂苷C-K。10、M晶型人参皂苷C-K的制备实施例24：1gO晶型人参皂苷C-K置于20ml乙醇和80ml苯中，搅拌溶解后缓慢蒸发除去溶剂，过滤，将固体真空干燥，得M晶型人参皂苷C-K。当前第1页1 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