本发明具体涉及到一种伊维菌素的制备方法，属于生物药物的制备领域。
背景技术：
：伊维菌素是一种新型的大环内酯抗生素类驱虫药，具有高效、广谱、低毒等优点。目前被广泛用于人体、动物和植物的杀虫剂、驱螨剂等，因此是具有很大发展潜力的生物农药之一。它的驱虫活性是通过抑制r-氨基丁酸(GABA)受体，从而使神经传导受阻来达到目的，可以防治那些对普通药剂已产生搞药性的寄生虫。目前在制药行业中制备伊维菌素(Ivermcctin)的工艺，主要是用阿维菌素在威尔森催化剂的作用下加氢生成伊维菌素，同时还存在有双氢阿维菌素(H2Bla！H2Blb)和产生少量四氢阿维菌素的副产物。目前，伊维菌素的纯化技术主要是采用多次冷却降温结晶的方法进行提纯，此方法纯度低、结晶次数多，收率低，成本高。技术实现要素：本发明需要解决的技术问题是如何提供一种工艺简单，收率稳定，可规模化生产高纯度伊维菌素的制备工艺。为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：一种伊维菌素的制备方法，包括以下步骤：1)制备伊维菌素的粗品：将甲苯与阿维菌素加入至釜中，在保护气保护下加入催化剂，用氢气置换出保护气后，调整加热温度为65～75℃，压强为0.5～0.7MPa，阿维菌素与氢气发生加氢反应，得到伊维菌素粗品；2)将伊维菌素粗品用溶剂溶解，加热搅拌至完全溶解并保温，得到粗品溶液；3)向粗品溶液中加入纯化水和甲酰胺并控制流加流速，降温，得稀释液；4)向稀释液中加入晶种，养晶；5)运用控温方法，将稀释液降温至一定温度；6)经过抽滤、洗涤、干燥可得到高纯度的伊维菌素精粉。本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤2)中溶剂为乙醇或正丁醇，溶剂的重量是伊维菌素粗品重量的5～6倍。本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤2)中加热温度为70～75℃，保温温度为70～75℃。本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤3)中的流加速度为0.5～0.7L/min。本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤3)中加入的纯化水重量是伊维菌素粗品重量的2～3倍，加入的甲酰胺重量是伊维菌素粗品重量的0.1～0.2倍。本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤3)中降温至64～66℃。本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤4)中的晶种为超声波法制备的晶种或伊维菌素精粉，加入晶种的重量是伊维菌素粗品重量的0.02～0.05倍，养晶的时间为0.5～1h。本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤5)中的控温方法是水浴降温法或PLC系统控制的梯度降温法。本发明技术方案的进一步改进在于：所述梯度降温法的降温梯度为3～5℃/h,温度从70～75℃降至15℃为止。本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤6)的洗涤过程采用重量比为1：1的乙醇-水作为溶液的洗涤剂，洗涤滤饼3～5次。由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：在本发明中，利用在结晶过程的特定时机在结晶溶液中加入专用晶种，进行养晶，并通过梯度降温法实现了高效结晶的目的。晶体要从溶液中析出需要经历过饱和状态、成核、晶体生长三个阶段。晶种的存在对成核成长过程影响很大，本发明在析出前的溶液中添加晶体，使得晶体能够在较低的过饱和度下形成，并且有利于晶体的进一步生长。本发明采用的是梯度降温法使饱和溶液降温，体系的控温系统采用PLC控制系统，温度控制精度能够达到±1℃。伊维菌素结晶是一变温过程，预先在PLC系统中设定并输入结晶过程温度曲线，则PLC系统依据温度曲线自动开启加热、冷却、实现结晶过程工艺参数的稳定，实现了对结晶降温过程中温度的精准控制，具有实现自动化控制，操作简单，适合大规模工业化生产的优点。利用本发明中方法制备的伊维菌素，具有所需结晶次数少，生产成本低，收率高的优点。具体实施方式下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：实施例1、1)制备伊维菌素的粗品：将甲苯500ml加入加氢釜中，从加氢釜的加料口加入精品阿维菌素150g，通入氮气搅拌下加入催化剂1.3g，关闭高压釜加料口，用氮气置换加氢化釜内的空气,再用氢气置换加氢化釜内的氮气，再加热升温至68℃，打开氢气阀至反应釜压升至0.5MPa进行加氢反应，1小时取样，至中控合格，反应时间为1小时45分钟；将上述料液加入脱催化剂釜中，加入硫脲2g，水浴保持50～60℃，在氮气保护下搅拌2小时，再降温至30℃，抽滤，得到伊维菌素的粗品148g；2)用650ml的乙醇将其溶解，加热温度为70℃，搅拌至完全溶解，并保温；3)缓慢地加入300ml热的纯化水和15ml甲酰胺，控制流速为0.5L/min，并降温至64℃；4)超声波法制备晶种：用乙醇溶解伊维菌素，加热到65℃流加到搅拌和超声波共同作用下的纯化水中，使其爆发成核，形成高质量的晶种待用。5)在溶液中加入预先制备好的晶种3g，养晶0.5h，通过PLC控温系统，按照指定的梯度降温，降温曲线的降温梯度为3℃/h，并降温至15℃为止。经过过滤，滤饼用重量比为1：1的乙醇-水溶液洗涤三次，抽干，加入烘箱中烘干，烘干温度70℃，真空度为0.06Mpa，烘干时间为7h，得到一次结晶的伊维菌素白色结晶，干重133.8g，收率89.2％，取样经HPLC进一步分析；用传统方法制备的经过三次结晶后的产品伊维菌素，与使用本发明方法制备的一次结晶后的对比数据。由该表可得出，在晶种与梯度降温的双重作用下，结晶过程强化了产品的选择性。如表1中所示，从产品中1～6号不同的杂质情况来看，均符合了USP标准的高要求，并且从制备产品的质量上考虑，采用本发明的制备方法得到的一次结晶的产品质量相当于运用传统方法结晶三次得到的质量，进而，从产品的制备周期、产品收率方面考虑，本发明制备方法的技术优势突出。表1项目及指标H2B11号2号3号4号5号6号收率(％)USP标准≥96％≤2.5％≤0.54％≤0.8％≤0.50％≤1％≤3.2％-专利方法97.41.6200.110.470.912.689.2传统方法97.31.6500.120.400.962.781.2实施例2、1)制备伊维菌素的粗品：将甲苯500ml加入加氢釜中，从加氢釜的加料口加入精品阿维菌素150g，通入氮气搅拌下加入催化剂1.3g，关闭高压釜加料口，用氮气置换加氢化釜内的空气,再用氢气置换加氢化釜内的氮气，再加热升温至68℃，打开氢气阀至反应釜压升至0.5MPa进行加氢反应，1小时取样，至中控合格，反应时间为1小时45分钟；将上述料液加入脱催化剂釜中，加入硫脲2g，水浴保持50～60℃，在氮气保护下搅拌2小时，再降温至30℃，抽滤，得到伊维菌素的粗品148g；2)用650ml的乙醇将其溶解,加热温度为75℃，搅拌至完全溶解，并保温；3)缓慢地加入300ml热的纯化水和15ml甲酰胺，控制流速为0.7L/min，并降温至66℃；4)超声波法制备晶种：用乙醇溶解伊维菌素，加热到65℃流加到搅拌和超声波共同作用下的纯化水中，使其爆发成核，形成高质量的晶种待用。5)在溶液中加入预先制备好的晶种3g，养晶1小时，通过PLC控温系统，按照指定的梯度降温，降温曲线的降温梯度为5℃/h，并降温至15℃为止。经过过滤，滤饼用重量比为1：1的乙醇-水溶液洗涤三次，抽干，加入烘箱中烘干，烘干温度70℃，真空度为0.07Mpa，烘干时间为7h，得到一次结晶的伊维菌素白色结晶，干重133.8g，收率88.9％，取样经HPLC进一步分析；如表2中所示，用传统方法制备的经过三次结晶后的产品伊维菌素，与使用本发明方法制备的一次结晶后的对比数据。由该表可得出，本发明制备过程中适当地改变了试验参数后，从产品中的1～6号的杂质情况来看，仍均符合了USP标准的高要求。表2实施例3、本实施例研究的是降温控制条件对伊维菌素结晶的影响，其他的试验条件均与实施例1中一致，改变的试验条件是溶液的冷却过程采用水浴降温法，降至35℃后，更换为冷盐水，并降温至15℃结束，试验数据如表3中所示。从下表中可知，结晶过程中降温方式的不同，影响到结晶的选择性，从产品中的1～6号的杂质情况来看，梯度降温法得到的伊维菌素结晶的质量会优于水浴降温法得到的结晶质量。因此，本发明的制备方法优选采用的是梯度降温法。表3项目及指标H2B11号2号3号4号5号6号收率(％)USP标准≥96％≤2.5％≤0.54％≤0.8％≤0.50％≤1％≤3.2％-水浴降温96.5622.03100.150.5211.2573.43889.2梯度降温法96.7471.96900.1810.5491.1033.25388.9实施例4、本实施例研究的是不同晶种对伊维菌素结晶的影响，其他的试验条件均与实施例1中一致，改变的试验条件是溶液的冷却过程中加入了不同制备条件下的晶种，即超声波法制备晶种、生产精粉、精粉研磨法，得到表4中的试验数据。从下表中可知，超声波法制备的晶种从晶种的晶形、粒度及纯度均优于其他两种方法，采用这种晶种进行结晶，从产品中的1～6号的杂质情况来看，伊维菌素结晶的质量会优于其他两种方法，所以，本发明的制备方法采用的是超声波法制备的晶种。表4当前第1页1 2 3