本发明涉及医药中间体领域，特别是涉及一种4-羟甲基咪唑盐酸盐的制备方法。
背景技术：
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咪唑类化合物是人体内重要的结构单元，在人体内主要存在于组氨酸中，是重要的影响人体机能的物质。咪唑类化合物已被广泛的应用于医药、农药以及精细化工等领域，比如在医药领域，咪唑类化合物具有降压、治疗胃溃疡、抗真菌以及治疗牙痛等生物活性；在农药领域，咪唑类化合物可用作杀虫剂、除草剂以及生长调节剂等方面；在精细化工领域，则可用作环氧树脂的固化剂、表面活性剂以及染料等。咪唑类化合物虽广泛存在与动植物体内，但其从天然动植物体内提取并不容易，效率低且含量少。因此，对咪唑类化合物的人工合成研究具有重要的实用意义。
4-羟甲基咪唑在医药领域可以被用作合成哌啶法尼基转移酶抑制剂；而且其在农药领域可以被用作制备杀菌剂等物质。4-羟甲基咪唑较不稳定，一般以苦味酸盐或盐酸盐的形式存在。目前，文献报道的4-羟甲基咪唑类的制备方法有：(1)将4-咪唑羧酸乙酯利用NaBH4或者LiAlH4直接还原成为4-羟甲基咪唑；(2)以1,3-二羟甲基丙酮、甲醛和氨为原料，以乙酸铜为催化剂，直接反应制备4-羟甲基咪唑；(3)以果糖为原料，在与甲醛、氨水成环后与铜想成络合物之后在将Cu置换出来，既得4-羟甲基咪唑。上述方法均存在一些不足：第一种方法由于NaBH4或者LiAlH4不稳定，反应有危险，而且转化率不高；第二种方法的转化率较低；第三种方法会产生硫化氢气体，不适合工业化生产。因此，研发一种产率高，操作安全的4-羟甲基咪唑盐酸盐的制备方法是十分有必要的。
技术实现要素：
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本发明的目的是提供一种4-羟甲基咪唑盐酸盐的制备方法，该方法采用一步反应法，通过一步反应制备目标产物，产物的产率高，纯度高。反应条件较为温和，无需加压反应，操作更加安全，十分适合大规模工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种4-羟甲基咪唑盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
向反应器中加入有机溶剂，将1,3-二羟基丙酮和甲醛溶于有机溶剂中，以硝酸铈铵为氮原，常压60℃条件下，加入碱性物质调节pH为10，加入催化剂，搅拌反应6-8h，制得4-羟甲基咪唑，反应完成后，滴加浓HCl，调节pH＝2，过滤，将滤得的固体，用饱和食盐水洗涤，用乙醇重结晶，真空干燥即得产物4-羟甲基咪唑盐酸盐。
优选的，所述有机溶剂为乙腈和乙醇的体积比为2:1的混合物。
优选的，所述碱性物质为碳酸钠、氢氧化钠或乙醇钠。
优选的，所述催化剂为四苯基卟啉和乙酸镍的混合物。
优选的，所述催化剂为四苯基卟啉和乙酸镍的摩尔比为1:4的混合物。
优选的，所述1,3-二羟基丙酮、甲醛和硝酸铈铵的投料摩尔比为1：(1.5-2)：(1-1.2)。
优选的，所述1,3--二羟基丙酮与催化剂的投入摩尔比为1：(0.1-0.3)。
本发明具有以下有益效果，采用新型的复合催化剂，使用硝酸铈铵代替传统的氨气作为氮原，使得反应所需条件更为温和，无需加压反应，反应过程更加安全。同时，该制备方法采用一步法反应，可以有效的提高反应的进行效率以及产物的纯度。综上所述，该方法操作成本低，生产效率高，具有良好的工业化应用前景。
具体实施方式：
为了更好的理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只用于解释本发明，不会对本发明构成任何的限定。
实施例1
向反应器中加入乙腈和乙醇的体积比为2:1的混合物，将100mmol 1,3-二羟基丙酮和150mmol甲醛溶于有机溶剂中，加入100mmol硝酸铈铵，常压60℃条件下，加入碳酸钠调节pH为10，加入15mmol催化剂，搅拌反应6h，制得4-羟甲基咪唑，反应完成后，滴加浓HCl，调节pH＝2，过滤，将滤得的固体，用饱和食盐水洗涤，用乙醇重结晶，真空干燥即得产物4-羟甲基咪唑盐酸盐。
制备的4-羟甲基咪唑盐酸盐的纯度为98.4％，产率为82.3％。
实施例2
向反应器中加入乙腈和乙醇的体积比为2:1的混合物，将100mmol 1,3-二羟基丙酮和180mmol甲醛溶于有机溶剂中，加入120mmol硝酸铈铵，常压60℃条件下，加入氢氧化钠调节pH为10，加入15mmol催化剂，搅拌反应6h，制得4-羟甲基咪唑，反应完成后，滴加浓HCl，调节pH＝2，过滤，将滤得的固体，用饱和食盐水洗涤，用乙醇重结晶，真空干燥即得产物4-羟甲基咪唑盐酸盐。
制备的4-羟甲基咪唑盐酸盐的纯度为99.4％，产率为83.7％。
实施例3
向反应器中加入乙腈和乙醇的体积比为2:1的混合物，将100mmol 1,3-二羟基丙酮和200mmol甲醛溶于有机溶剂中，加入100mmol硝酸铈铵，常压60℃条件下，加入乙醇钠调节pH为10，加入15mmol催化剂，搅拌反应8h，制得4-羟甲基咪唑，反应完成后，滴加浓HCl，调节pH＝2，过滤，将滤得的固体，用饱和食盐水洗涤，用乙醇重结晶，真空干燥即得产物4-羟甲基咪唑盐酸盐。
制备的4-羟甲基咪唑盐酸盐的纯度为98.2％，产率为87.5％。
实施例4
向反应器中加入乙腈和乙醇的体积比为2:1的混合物，将100mmol 1,3-二羟基丙酮和170mmol甲醛溶于有机溶剂中，加入100mmol硝酸铈铵，常压60℃条件下，加入氢氧化钠调节pH为10，加入15mmol催化剂，搅拌反应8h，制得4-羟甲基咪唑，反应完成后，滴加浓HCl，调节pH＝2，过滤，将滤得的固体，用饱和食盐水洗涤，用乙醇重结晶，真空干燥即得产物4-羟甲基咪唑盐酸盐。
制备的4-羟甲基咪唑盐酸盐的纯度为97.2％，产率为85.5％。
实施例5
向反应器中加入乙腈和乙醇的体积比为2:1的混合物，将100mmol 1,3-二羟基丙酮和160mmol甲醛溶于有机溶剂中，加入120mmol硝酸铈铵，常压60℃条件下，加入碳酸钠调节pH为10，加入15mmol催化剂，搅拌反应8h，制得4-羟甲基咪唑，反应完成后，滴加浓HCl，调节pH＝2，过滤，将滤得的固体，用饱和食盐水洗涤，用乙醇重结晶，真空干燥即得产物4-羟甲基咪唑盐酸盐。
制备的4-羟甲基咪唑盐酸盐的纯度为99.1％，产率为84.2％。