一种4‑(2’,2’,2’‑三氟)乙基喹啉系列物的制备方法与流程

本发明属于有机化学化学技术领域，具体涉及一种4-(2’,2’,2’-三氟)乙基喹啉衍生物的制备方法。

背景技术：

三氟甲基喹啉化合物是一种重要的含氟杂环化合物，且具有较好的生物活性和药理活性((a)Müller,K.；Faeh,C.；Diederich,F.Science 2007,317,1881-1886；(b)Wang,J.；Sánchez-Roselló,M.；J.L.；Delpozo,C.；Sorochinsky,A.E.；Fustero,S.；Soloshonok,V.A.；Liu,H.Chem.Rev.2014,114,2432-2506.)。含氟杂环化合物在医药领域已经得到广泛应用。例如，Casodex、Efavirena、Halothane都是临床治疗药物((a)Baker,A.Inventory of Industrial Fluro-Biochemicals,Eyrolles,Paris.1997；(b)Lal,G.S.Chem.Commun.1999,215-216；(c)James,K.D.；Ekwunbe,N.N.Sythesis 2002,850-852.)。另外，在农药领域，含氟杂环化合物也具有广泛的应用。例如，用于冬小麦的广谱除草剂JV485是一种含有四个氟原子的杂环化合物(Maxwell,B.D.J.Labelled Compd.Radiopharm 2000,43,645-654.)。含氟杂环化合物还可用作性能优良的染料，高分子功能材料以及含氟液晶材料等((a)周理水.浙江化工2001,32,55-56；(b)罗亚敏,化工新型材料2010,38,31-62.)。

因此，研究和发展一些简单有效的方法合成含三氟甲基的杂环化合物具有十分重要的科学意义和研究价值。近年来合成含三氟甲基化合物的方法主要集中于含三氟甲基的芳环或杂芳环，并且有大量报道。比如，2008年，Shibata小组报道了利用含羰基的杂环化合物与新型的氟化试剂(Fluorinated Johnson Reagent)反应，合成三氟甲基杂环化合物(Noritake,S.；Shibata,N.；Nakamura,S.；Toru,T.；Shiro,M.Eur.J.Org.Chem.2008,3465–3468.)。2014年，Liu小组报道了利用芳基炔烃与togni’s试剂发生三氟甲基化反应合成三氟甲基杂环衍生物(Wang,Y.；Jiang,M.；Liu,J.Chem.Eur.J.2014,20,15315-15319.)。2015年，Liang小组报道了活泼的炔烃与三氟甲基亚磺酸钠反应，合成含三氟甲基的多环化合物(Hua,H.；He,Y.；Qiu,Y.；Li,Y.；Song,B.；Gao,P.；Song,X.；Guo,D.；Liu,X.；Liang,Y.-M.Chem.Eur.J.2015,21,1468-1473.)。但是，合成含(2’,2’,2’-三氟)乙基喹啉类化合物的方法确少见报道。目前仅有的几例报道也是基于喹啉类化合物与三氟乙醇之间利用傅克烷基化反应而获取(Sugimori,A.；Yamada,T.；Ishida,H.；Nose,M.；Terashima,K.；Oohata,N.Bulletin of the chemical Society of Japan,1986,59,3905)。众所周知，傅克烷基化反应具有条件苛刻、反应的选择性差、目标产物的收率低等缺点。为了克服上述反应的缺点，本发明旨在报道一类利用过渡金属铜催化剂促进的三氟甲基化、环化反应，在温和的条件下高效、高化学选择性的合成4-(2’,2’,2’-三氟)乙基喹啉-2,3-二羧酸酯系列物的新技术。该方法利用串联环化反应策略从简单的芳烃类化合物出发直接有效构建目标化合物。该方法具有简单、高效、产品纯度高，所得产物具有潜在的生物和药物活性等特点。

技术实现要素：

本发明目的在于提供一种4-(2’,2’,2’-三氟)乙基喹啉的制备方法，本方法反应条件温和、操作简便、产品纯度高，所得产物具有潜在的生物和药物活性，有非常好的应用前景。

本发明是这样实现的，采用N-(2-乙炔基芳基)烯胺作为反应底物，在催化量过渡金属氧化铜(20mol％)催化下，与2.0当量1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(Togni’s试剂)作为氟化试剂，3.0当量吡啶为碱，于1,2-二氯乙烷中，70℃条件下反应24-36小时，有效得到4-(2’,2’,2’-三氟)乙基喹啉系列化合物，

反应方程式如下：

底物N-(2-乙炔基芳基)烯胺-2,3-二羧酸酯的R¹为氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲氧基、硝基，R²为甲酸甲酯、甲酸乙酯、三氟甲基，R³为甲酸甲酯、甲酸乙酯。

反应所使用的氟试剂可以是：1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(Togni’s试剂)，3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘氧杂戊环；二苯基三氟甲基三氟甲磺酸盐，其中以1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(Togni’s试剂)最好。

反应体系所使用的有机溶剂可以是乙腈、苯、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环，其中以1,2-二氯乙烷为最佳。

反应体系所述碱可以是碳酸钾、氟化钾、三乙胺、吡啶、三氨基吡啶等，其中以吡啶为最佳。

反应体系所述过渡金属铜催化剂可以是碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜、氰化亚铜以及Cu(CN)₄PF₆，其中以氧化亚铜为最佳。

反应体系所述的底物原料N-(2-乙炔基芳基)烯胺-2,3-二羧酸酯与氟试剂以及碱的比例为1:2:3。

具体操作：在一个装有磁力搅拌子的25mL Schlenk反应管中，加入N-(2-乙炔基芳基)烯胺(0.2mmol，1.0eq.)、1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(Togni’s试剂)(0.4mmol，2.0eq.)、氧化亚铜(0.04mmol，20mol％)、吡啶(0.6mmol，3.0eq.)和1,2-二氯乙烷(2mL)将反应管置于70℃的加热模块中，加热搅拌反应24-36h，TLC检测至反应完全。待反应液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤后加入少量硅胶、旋干，将粗产品进行快速柱层析分离提纯，得到4-(2’,2’,2’-三氟)乙基喹啉系列化合物。

在本发明中，反应操作简便，产物收率良好，化学选择性优秀，所得的产物在生物或药物活性的分子、农药和医药领域具有良好的应用前景。

具体实施方案

下面的实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。

实例1

在一个装有磁力搅拌子的25mL Schlenk反应管中，加入N-(2-乙炔基苯基)烯胺-2,3-二甲酸甲酯(0.2mmol，1.0eq.)、1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(Togni’s试剂)(0.4mmol，2.0eq.)、氧化亚铜(0.04mmol，20mol％)、吡啶(0.6mmol，3.0eq.)和1,2-二氯乙烷(2mL)将反应管置于70℃的加热模块中，加热搅拌反应24-36h，TLC检测至反应完全。待反应液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤后加入少量硅胶、旋干，将粗产品进行快速柱层析分离提纯，得到4-(2’,2’,2’-三氟)乙基喹啉-2,3-二甲酸甲酯3a，产率61％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.98(s,3H),4.06(s,3H),4.25(q,J＝10.1Hz,2H),7.76(dd,J＝7.8Hz,2.4Hz,1H),7.76(dd,J＝7.8Hz,2.4Hz,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ32.1(q,²J_C-F＝31,2Hz),53.1,53.5,124.3,125.0(q,¹J_C-F＝276.7Hz),127.4,127.9,129.8,131.2,131.5,136.2,146.8,147.0,165.8,167.3；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-62.73(t,J＝10.3Hz,3F).

HRMS(ESI)calcd for C₁₅H₁₃F₃NO₄[M+H]⁺:328.0791,found:328.0795.

实例2

在一个装有磁力搅拌子的25mL Schlenk反应管中，加入N-(2-乙炔基-4-氟-苯基)烯胺-2,3-二甲酸甲酯(0.2mmol，1.0eq.)、Togni’s试剂(0.4mmol，2.0eq.)、氧化亚铜(0.04mmol，20mol％)、吡啶(0.6mmol，3.0eq.)和1,2-二氯乙烷(2mL)将反应管置于70℃的加热模块中，反应24-36h，TLC检测至反应完全。待反应液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤后加入少量硅胶、旋干，将粗产品进行快速柱层析分离提纯，得到6-氟-4-(2’,2’,2’-三氟)乙基喹啉-2,3-二甲酸甲酯3b，产率45％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.96(s,3H),4.04(s,3H),4.13(q,J＝10.0Hz,2H),7.67-7.59(m,1H),7.70(d,J＝10.0Hz,1H),8.36-8.25(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ32.5(q,²J_C-F＝31.3Hz),53.2,53.6,108.4(q,²J_C-F＝23.9Hz),122.0(q,²J_C-F＝25.7Hz),125.8(q,¹J_C-F＝276.8Hz),128.8,129.0,134.0,134.1,144.2,146.1,162.6(q,¹J_C-F＝252.3Hz),165.5,167.1；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-62.82(s,J＝10.5Hz,3F).

HRMS(ESI)calcd for C₁₅H₁₂F₄NO₄[M+H]⁺:346.0697,found:346.0699.

实例3

在一个装有磁力搅拌子的25mL Schlenk反应管中，加入N-(2-乙炔基-4-异丙基-苯基)烯胺-2,3-二甲酸甲酯(0.2mmol，1.0eq.)、Togni’s试剂(0.4mmol，2.0eq.)、氧化亚铜(0.04mmol，20mol％)、吡啶(0.6mmol，3.0eq.)和1,2-二氯乙烷(2mL)将反应管置于70℃的加热模块中，反应24-36h，TLC检测至反应完全。待反应液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤后加入少量硅胶、旋干，将粗产品进行快速柱层析分离提纯，得到6-异丙基-4-(2’,2’,2’-三氟)乙基喹啉-2,3-二甲酸甲酯3c，产率56％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.45-1.30(m,6H),3.15(s,3H),3.95(s,3H),4.04(s,3H),4.20(q,J＝10.0Hz,2H),7.78(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),7.85(s,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ23.7,32.1(q,²J_C-F＝31,2Hz),34.7,53.0,53.4,120.6,125.1(q,¹J_C-F＝276.8Hz),127.5,128.2,131.2,131.3,135.4,145.8,146.0,151.0,165.9,167.5；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-62.71(t,J＝10.2Hz,3F).

HRMS(ESI)calcd for C₁₈H₁₉F₃NO₄[M+H]⁺:370.1261,found:370.1266.

实例4

在一个装有磁力搅拌子的25mL Schlenk反应管中，加入N-(2-乙炔基-4,6-二甲基-苯基)烯胺-2,3-二甲酸甲酯(0.2mmol，1.0eq.)、Togni’s试剂(0.4mmol，2.0eq.)、氧化亚铜(0.04mmol，20mol％)、吡啶(0.6mmol，3.0eq.)和1,2-二氯乙烷(2mL)将反应管置于70℃的加热模块中，反应24-36h，TLC检测至反应完全。待反应液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤后加入少量硅胶、旋干，将粗产品进行快速柱层析分离提纯，得到6,8-二甲基-4-(2’,2’,2’-三氟)乙基喹啉-2,3-二甲酸甲酯3d，产率56％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.54(s,3H),2.80(s,3H),3.95(s,3H),4.01(s,3H),4.19(q,J＝10.0Hz,2H),7.54(s,1H),7.66(s,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ17.9,22.2,32.1(q,²J_C-F＝31.0Hz),52.9,53.1,121.0,125.2(q,¹J_C-F＝276.7Hz),127.4,127.6,133.9,135.1,139.1,139.9,144.87,144.95,166.3,167.7；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-62.88(t,J＝10.7Hz,3F).

HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₁₇F₃NO₄[M+H]⁺:356.1104,found:356.1108.

实例5

在一个装有磁力搅拌子的25mL Schlenk反应管中，加入N-(2-乙炔基苯基)烯胺-2,3-二甲酸乙酯(0.2mmol，1.0eq.)、Togni’s试剂(0.4mmol，2.0eq.)、氧化亚铜(0.04mmol，20mol％)、吡啶(0.6mmol，3.0eq.)和1,2-二氯乙烷(2mL)将反应管置于70℃的加热模块中，反应24-36h，TLC检测至反应完全。待反应液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤后加入少量硅胶、旋干，将粗产品进行快速柱层析分离提纯，得到4-(2’,2’,2’-三氟)乙基喹啉-2,3-二甲酸乙酯3e，产率58％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),4.25(q,J＝10.0Hz,2H),4.42(q,J＝7.2Hz,1H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),7.74(t,J＝7.2Hz,1H),7.84(t,J＝7.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ13.8,14.2,32.0(q,²J_C-F＝31,1Hz),62.4,64.6,124.3,125.1(q,¹J_C-F＝276.8Hz),127.3,127.9,129.6,131.2,131.3,,147.1,147.8,165.6,166.8；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-62.77(t,J＝10.2Hz,3F).

HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₁₇F₃NO₄[M+H]⁺:356.1104,found:356.1100.

实例6

在一个装有磁力搅拌子的25mL Schlenk反应管中，加入N-(2-乙炔基苯基)烯胺-3-三氟甲基-2-甲酸甲酯(0.2mmol，1.0eq.)、Togni’s试剂(0.4mmol，2.0eq.)、氧化亚铜(0.04mmol，20mol％)、吡啶(0.6mmol，3.0eq.)和1,2-二氯乙烷(2mL)将反应管置于70℃的加热模块中，反应24-36h，TLC检测至反应完全。待反应液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤后加入少量硅胶、旋干，将粗产品进行快速柱层析分离提纯，得到4-(2’,2’,2’-三氟)乙基喹啉-2-三氟甲基-3-甲酸甲酯3f，产率45％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.02(s,3H),4.20(q,J＝10.0Hz,2H),7.82(d,J＝7.2Hz,1H),7.92(d,J＝7.2Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ32.5(q,²J_C-F＝31,3Hz),53.4,121.0(q,^`1J_C-F＝274.5Hz),124.3,124.9(q,¹J_C-F＝276.8Hz),127.4,130.2,131.1,131.9,136.8,144.0(q,²J_C-F＝34.4Hz),146.6,166.5；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-62.80(t,J＝10.5Hz,3F),-64.55(s,3F).

HRMS(ESI)calcd for C₁₄H₁₀F₆NO₂[M+H]⁺:338.0610,found:338.0613.

实例7

在一个装有磁力搅拌子的25mL Schlenk反应管中，加入N-(2-乙炔基苯基)烯胺-3-三氟甲基-2-甲酸乙酯(0.2mmol，1.0eq.)、Togni’s试剂(0.4mmol，2.0eq.)、氧化亚铜(0.04mmol，20mol％)、吡啶(0.6mmol，3.0eq.)和1,2-二氯乙烷(2mL)将反应管置于70℃的加热模块中，反应24-36h，TLC检测至反应完全。待反应液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤后加入少量硅胶、旋干，将粗产品进行快速柱层析分离提纯，得到4-(2’,2’,2’-三氟)乙基喹啉-2-三氟甲基-3-甲酸乙酯3g，产率49％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.33(t,J＝7.2Hz,3H),4.13(q,J＝10.1Hz,2H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),7.72(d,J＝7.0Hz,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ32.5(q,²J_C-F＝31,3Hz),53.4,121.0(q,^`1J_C-F＝274.5Hz),124.3,124.9(q,¹J_C-F＝276.8Hz),127.4,130.2,131.1,131.9,136.8,144.0(q,²J_C-F＝34.4Hz),146.6,166.5；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-62.59(t,J＝10.2Hz,3F),-64.11(s,3F).

HRMS(ESI)calcd for C₁₅H₁₂F₆NO₂[M+H]⁺:352.0767,found:352.0771.