阿司匹林丁香酚酯的晶型B及其制备方法与流程

本发明涉及医药技术领域，尤其是一种阿司匹林丁香酚酯的晶型B，及其制备方法。

背景技术：

阿司匹林丁香酚酯是在前药原理的基础上，通过对阿司匹林和丁香酚进行酯化反应生成的一种新型药用化合物。阿司匹林丁香酚酯屏蔽了阿司匹林的羧基和丁香酚的酚羟基，因此降低了阿司匹林对胃肠道的刺激作用，同时解决了丁香酚的刺激性和易氧化问题。毒理学实验表明，小鼠口服阿司匹林丁香酚酯的LD₅₀为10.39 g/kg，为实际无毒，LD₅₀数值是阿司匹林的0.02倍，丁香酚的0.27倍。该化合物应具有明显优势，在体内酶的作用下释放出阿司匹林和丁香酚两种原药并协同发挥作用，具有更好的药理作用。在相关疾病的动物模型中，AEE的药效学实验证明其具有抗炎、解热、镇痛、降血脂、预防血栓等作用。

阿司匹林丁香酚酯（Aspirin eugenol ester, AEE），化学名2-乙酰氧基苯甲酸-2'-甲氧基-4'-（2'-烯丙基）苯酯，具有下面的结构：

药理学及药效学实验显示，AEE对高血脂、血栓、炎症疾病的预防和治疗是有效的，正处于临床开发阶段。

药物多晶型（drug polymorphism）是指药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状态。多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，寻找和选择更具优势的晶型，是药物最初研发以及上市药品后续研发的重要内容。

现有技术201310176925.7公开了阿司匹林丁香酚酯的合成方法；201310043089.5公开了阿司匹林丁香酚酯片剂的制备方法及其在高血脂症中的治疗用途，CN105796575A公开了阿司匹林丁香酚酯在预防或治疗动脉粥样硬化中的应用。现有技术中，公开了阿司匹林丁香酚酯的合成方法、制剂制备方法和相关用途，但尚未有专利公开阿司匹林丁香酚酯的晶型及其制备方法。

技术实现要素：

本发明针对现有技术的不足，提出一种阿司匹林丁香酚酯的晶型B，稳定性好，引湿性和溶解度符合药用要求，且制备工艺操作简单，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：一种阿司匹林丁香酚酯的晶型B，25℃下的X射线粉末衍射图在2θ值为11.96°±0.2°、28.58°±0.2°处有特征峰。

进一步地，25℃下的X射线粉末衍射图在2θ值为14.42°±0.2°、20.30°±0.2°、21.58°±0.2°的一处或多处具有衍射峰。

一种如上所述阿司匹林丁香酚酯的晶型B的制备方法，包括以下过程：将阿司匹林丁香酚酯置于有机溶剂中，加热使其溶解，缓慢滴加无机溶剂，自然冷却至室温，置4～6℃下24～36小时，过滤，收集固体即得。

进一步地，有机溶剂为乙醇，与阿司匹林丁香酚酯质量比为3～6:1。

进一步地，无机溶剂为水，与阿司匹林丁香酚酯质量比为0.2～0.6:1。

一种如上所述阿司匹林丁香酚酯的晶型B的制备方法，包括以下过程：将阿司匹林丁香酚酯置于95%乙醇中，加热至60℃，搅拌溶解；自然冷却至室温，置4～6℃下24～36小时，过滤、收集固体即得。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：新晶型稳定性好，且制备工艺操作简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

附图说明

图1为阿司匹林丁香酚酯晶型B的XRPD图；

图2为阿司匹林丁香酚酯晶型B的DSC图；

图3为阿司匹林丁香酚酯晶型B的TGA图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明进行详细描述，本部分的描述仅是示范性和解释性，不应对本发明的保护范围有任何的限制作用。

一种阿司匹林丁香酚酯晶型B，其25℃下的X射线粉末衍射图（Cu Kα辐射）在2θ值为11.96°±0.2°、28.58°±0.2°处有特征峰。

该晶型B的X射线粉末衍射图还在2θ值为14.42°±0.2°、20.30°±0.2°、21.58°±0.2°的一处或多处具有衍射峰。

一种阿司匹林丁香酚酯晶型B，其25℃下的X射线粉末衍射图（Cu Kα辐射）在2θ值为11.96°±0.2°、28.58°±0.2°处有特征峰，在14.42°±0.2°、20.30°±0.2°、21.58°±0.2处具有衍射峰。

一种阿司匹林丁香酚酯的晶型B的制备方法，是通过反溶剂添加、热溶冷却法制备得到的。

反溶剂添加法制备晶型B，是将阿司匹林丁香酚酯固体加热溶解于无水乙醇中，滴加适量蒸馏水，收集所得到的固体得到。

热融冷却法制备晶型B，是将阿司匹林丁香酚酯置于适量95%乙醇中，加热至60℃至完全溶解，自然冷却至室温，过滤即得。

以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所述的阿司匹林丁香酚酯原料药为中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所自己制备。在温度数值前面的术语“约”表示接近该温度值，一般正负2℃。例如，“约60℃”包括58～62℃的范围。

未注明的实验条件为常规条件，本发明中所用到的名词解释如下：

XRPD：X射线粉末衍射； DSC：差示扫描量热分析；

1、本发明所述的X射线粉末衍射（XRPD）的方法参数如下：

X-射线衍射仪：日本理学D/max-2400

光管类型：Cu 靶

电压电流：40kV；150mA

测角仪：卧式

狭缝：DS=1 ；RS=1 ；SS=0.5

探测器：标准探测器

扫描模式：联动 2Theta/Theta

扫描范围(2θ)：10～60

步长 (2θ)：0.02

每步计数时间：0.12 s

扫描总时间：6 min

2、本发明所述的差示扫描量热分析（DSC）的方法参数如下：

设备型号：德国耐驰同步热分析仪STA449C

升温程序：25～120℃，5℃/min

保护气体：氮气。

实施例1 反溶剂添加法制备阿司匹林丁香酚酯晶型B：

称取阿司匹林丁香酚酯 30g，加入适量无水乙醇（150mL），加热搅拌至60℃，使全部溶解。缓慢滴加蒸馏水15mL，自然冷却至室温，置于4℃下24小时，使晶体全部析出，过滤，于45℃下烘干24小时，得晶体28.85 g，产率为96.18%。经检测，所得样品为阿司匹林丁香酚酯晶型B。

实施例2 热溶冷却法制备阿司匹林丁香酚酯晶型B：

称取阿司匹林丁香酚酯50g，加入适量95%乙醇（250mL），加热搅拌至60℃，使全部溶解。自然冷却至室温，置6℃下36小时，使晶体全部析出，过滤，于45℃下烘干24小时，得晶体 49.03g产率为98.06%。经检测，所得样品为阿司匹林丁香酚酯晶型B。

实施例3 阿司匹林丁香酚酯晶型B影响因素试验

将上述制得阿司匹林丁香酚酯晶型B置于药物稳定性仪中，在高温、高湿及强光下条件下放置5天、10天后进行DSC测定，考察其稳定性。结果见表1。

表1. 阿司匹林丁香酚酯影响因素试验结果

由以上DSC测定结果可以看出，本发明所述的阿司匹林丁香酚酯晶体B在高温、高湿及强光条件下放置10天，其熔点未见显著变化，说明其稳定性较好，适用于工业生产和相关药物制剂的制备。

对上述实施例1和2所制得的阿司匹林丁香酚酯晶型B的X射线粉末衍射数据如下表2所示。其XRPD图如图1，在加热至73.0℃附近开始出现吸热峰，其DSC图如图2，其TGA图如图3，在加热至近150.0 ℃，其重量百分比无明显变化。

表2. 阿司匹林丁香酚酯晶型B的X射线粉末衍射数据

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。