本发明涉及3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇及其中间体的制备方法。
背景技术：
氧杂环丁烷化合物是一类重要的医药中间体，以其独特的结构在药物研发中占有重要地位。其独有的环状刚性结构能在增加药物分子代谢稳定性的同时保持或降低药物分子的亲脂性。此外，由于其拥有足够的体积因而有利于占据药物靶点空腔，而四元环上的氧原子和受体能形成氢键，这些都有利于提高药物活性(angle.chem.int.ed.,2006,45,7736-7739；j.med.chem.2010,53,3227-3246)。
3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇是氧杂环丁烷类化合物的一种，其结构中除了含有氧杂环丁烷结构之外，在3位有一个氟取代基。氟是元素周期表中最具电负性的原子，在有机和药物化学中都有广泛的应用。实际上，用氟取代氢往往可以提高药物的生物活性，而且由于碳氟键很强，更能耐受体内的代谢化学环境。如何合成含氟有机中间体及药物一直以来都是药物化学最重要的研究领域之一。而3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇已经被成功的应用于药物合成之中，由其所构建的药物分子显示出很好的生物活性。
以下是文献报道的3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇的合成方法。
文献tetrahedronletters，2014，55，4117报道了3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇的制备，见式1。该路线以1为起始原料，经五步合成得到3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇，总收率为17％。起始原料1在碳酸氢钠作用下和甲醛反应得到2；然后2在二甲基甲酰胺(dmf)溶剂中，使用咪唑催化和叔丁基二苯基氯硅烷反应得到化合物3；3在四氢呋喃溶剂中使用硼氢化钠还原得到4；4在四氢呋喃溶剂中用丁基锂做碱，和对甲苯磺酰氯反应，进而关环得到5。化合物5在四丁基氟化铵(tbaf)作用下脱保护得到6。此路线虽然可以合成3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇，但是该路线有一些显著的局限性。该路线使用了分子量大的叔丁基二苯基氯硅烷作为中间体的保护基，原子经济性差；在第四步中需要选择性的保护一个羟基，由于两个羟基在化学性质及空间位阻上并无大的差别，因而导致合成难度极大，收率较低；在第五中使用了价格昂贵的tbaf作为脱保护试剂，同时由于tbaf中的氟离子在后处理时易腐蚀搪玻璃及不锈钢，因而对设备有较高的要求。总而言之，此路线的诸多不足导致其在工业化生产时有多种局限性。
专利文献wo2005092881a1报道了另外一种3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇的合成方法。该路线以2-亚甲基-1,丙二醇为起始原料经四步合成得到3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇，见式2，总收率为4.3％。该方法第二、三、四步使用了硅胶柱层析纯化中间体，使得其难以在放大生产中应用；另外，该方法使用了剧毒的二丁基氧化锡合成中间体，大量使用时安全风险较高且易带来环境污染问题。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题在于，为了克服现有技术中3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇及其中间体制备过程总成本高、收率低、对环境不友好、不宜放大生产的问题，从而提供了一种3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇及其中间体的制备方法，该方法具有收率高、操作简便、后处理简单等特点，适用于规模化生产。
本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种式6所示化合物3-氟代氧杂环丁烷中间体的制备方法，其包括下列步骤：在有机溶剂中，将如式5所示化合物和强碱进行关环反应，即可；r1为甲基磺酰基、对甲基苯磺酰基、对三氟甲基苯磺酰基或三氟甲基磺酰基；
所述关环反应的条件和方法均可参照本领域常规条件和方法，本发明特别优选以下条件和方法：
本发明中所述的关环反应，所述有机溶剂优选四氢呋喃、二氧六环和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种，更优选四氢呋喃。
本发明中所述的关环反应，所述的强碱优选正丁基锂、仲丁基锂、丁基锂和氢化钠中的一种或多种，更优选正丁基锂。
本发明中所述的关环反应，所述式5所示化合物与所述强碱的用量的摩尔比优选1:1～1:5，更优选1:1。
本发明中所述的关环反应，所述式5所示化合物与所述有机溶剂的用量比优选0.08～0.5mol/，更优选0.11～0.25mol/l。
本发明中所述的关环反应的时间优选1-8小时，更优选2-3小时，进一步优选以tlc检测反应是否结束。
本发明中所述的关环反应温度优选40℃-70℃，更优选55℃-65℃。
本发明中所述的关环反应，较佳的，将所述式5所示化合物加入到所述强碱中；更佳的，将式5所示化合物的有机溶液加入到强碱的有机溶液中进行关环反应，所述的强碱的有机溶液的温度为55℃，式5所示的有机溶液加入到强碱的有机溶液中后，温度为65℃，保持2小时；更佳的，所述加入方式为滴加；所述式5所示化合物的有机溶液为式5所示化合物与所述有机溶剂的混合溶液；所述强碱的有机溶液为强碱与所述有机溶剂的混合溶液。
其中，所述的强碱的有机溶液中碱与有机溶剂的用量体积比优选0.01～0.2，更优选0.12～0.15；所述的如式5所示化合物的有机溶剂中的如式5所示化合物与有机溶剂的摩尔体积比用量优选0.01～2，更优选0.2～0.3。
本发明中所述的关环反应，反应结束后还可包括以下的后处理步骤：萃取、洗涤、干燥、过滤、结晶、烘干；所述萃取可为本领域常规萃取方式，优选使用饱和食盐水分层，水相用乙酸乙酯进行萃取；所述洗涤方式可为本领域常规洗涤方式，优选使用饱和食盐水进行洗涤；所述干燥、过滤、结晶均可为本领域常规操作方式。
上述式6所示化合物3-氟代氧杂环丁烷中间体的制备方法中，较佳的，该制备方法中还包括以下步骤：在有机溶剂中，将如式4所示化合物和脱苄基试剂进行脱苄反应，得到所述的如式5所示化合物即可；
所述的脱苄基试剂为三溴化硼和/或三氯化硼，优选三溴化硼。
本发明中所述的脱苄反应，所述的有机溶剂可以参照本领域该类反应的常规溶剂，本发明特别优选二氯甲烷和/或1,2氯乙烷，更优选二氯甲烷。
本发明中所述的脱苄反应，所述的如式4所示化合物和所述的脱苄基试剂的摩尔用量比可参照本领域该类反应的常规比例，本发明特别优选1:0.5～1:10，更优选1:1～1:2，进一步优选1:1.25。
本发明中所述的脱苄反应，所述的如式4所示化合物和所述有机溶剂的用量比可参照本领域该类反应的常规用量比，本发明特别优选0.1～1mol/l，更优选0.26mol/l。
本发明中所述的脱苄反应，所述的脱苄反应的温度可参照本领域该类反应温度，优选-5℃-10℃，更优选0-5℃。
本发明中所述的脱苄反应，所述的脱苄反应的时间可以参照本领域该反应的常规时间，本发明特别优选1-8小时，进一步优选2小时，更优选以tlc检测反应物消耗完为止。
本发明中所述的脱苄反应，较佳的，将脱苄基试剂加入到如式4所示化合物的有机溶液中进行脱苄反应，所述式4所示化合物的有机溶液为式4所示化合物和所述有机溶剂的混合溶液。
本发明中所述的脱苄反应，反应结束后还包括分层萃取、洗涤、干燥、蒸馏；所述的分层萃取可以为本领域常规的分层萃取方法，本发明特别优选用饱和碳酸氢钠调节ph＝7～8，分层，水相用乙酸乙酯萃取；所述的洗涤可为本领域常规的洗涤方法，本发明特别优选使用饱和食盐水洗涤；所述的干燥可以为本领域的常规干燥方法，本发明特别优选使用无水硫酸钠干燥；所述的蒸馏可以为本领域的常规干燥方法，本发明特别优选减压蒸馏。
上述式6所示化合物3-氟代氧杂环丁烷中间体的制备方法中，较佳的，还包括下列步骤：在有机溶剂中，碱性条件下，将如式3所示化合物和磺酰氯进行上保护反应，得到所述如式4所示化合物即可；所述的碱优选三乙烯二胺、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾和氢化钠中的一种或多种，进一步优选二异丙基乙胺；本发明所述的上保护反应中，所述的有机溶剂优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷中的一种或几种，更优选二氯甲烷；
本发明所述的上保护反应中，所述的磺酰氯优选甲基磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、对三氟甲基磺酸酰氯和三氟甲基磺酰氯中的一种或多种，更优选对甲基苯磺酰氯。
本发明中所述的上保护反应，所述的式3所示化合物和磺酰氯的摩尔用量比可参照本领域该类反应的常规比例，本发明特别优选2:5。
本发明中所述的上保护反应，所述的式3所示化合物和碱的摩尔用量比可参照本领域该类反应的常规比例，本发明特别优选2:5。本发明中所述的上保护反应，较佳的，将所述磺酰氯加入到所述式3所示化合物的有机溶液中进行上保护反应，所述式3所示化合物的有机溶液为所述式3所示化合物和所述有机溶剂的混合溶液。
本发明中所述的上保护反应，反应温度可参照本领域该类反应的常规温度，本发明特别0-10℃，进一步优选0～5℃；所述的反应时间可以参照本领域该类反应的常规时间，本发明特别优选半小时，更优选以tlc检测反应物消耗完为止。
本发明中所述的上保护反应，所述的反应结束后处理优选分层萃取、洗涤、干燥、浓缩、析晶、过滤、烘干；所述的分层萃取可为本领域常规分层处理方法，本发明特别优选使用饱和食盐水分层，水相用乙酸乙酯进行萃取；所述的干燥可为本领域常规干燥方式，本发明特别优选使用无水硫酸钠；所述的析晶方式可为本领域常规干燥方式，本发明特别优选使用石油醚做溶剂；所述过滤、烘干均可为本领域常规操作方式。
上述式6所示化合物3-氟代氧杂环丁烷中间体的制备方法中，较佳的，还包括以下步骤：有机溶剂中，将如式2所示化合物和还原试剂进行还原反应，得到所述如式3所示化合物即可；所述的还原试剂优选硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化锂、氢化锂铝或二异丁基氢化铝中的一种或多种，进一步优选硼氢化钠；所用溶剂优选甲醇、乙醇、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中的一种或多种，进一步优选为四氢呋喃；
本发明中所述的还原反应，所述还原反应时间可以参照本领域该类反应的常规时间，本发明特别优选1-8小时，进一步优选6小时，更优选以tlc检测反应物消耗完为止。
本发明中所述的还原反应，所述的如式2所示化合物和所述还原试剂的摩尔比可以参照本领域该类反应常规比例，本发明特别优选3:5-1:1，进一步优选3:5。
本发明中所述的还原反应，所述的如式2所示的化合物和所述有机溶剂的用量比例可以参照本领域该类反应的常规比例，本发明特别优选
0.2-0.5mol/l，更优选0.3mol/l。
本发明中所述的还原反应，所述的反应结束后还包括以下后处理：分层萃取、洗涤、干燥、再次浓缩；所述分层可为本领域常规分层方式，本发明特别优选使用水；所述的萃取可为本领域常规萃取方法，本发明特别优选用乙酸乙酯；所述洗涤可为本领域常规洗涤方式，本发明特别优选用饱和食盐水进行洗涤；所述干燥可为本领域常规干燥方式，本发明特别优选使用无水硫酸钠进行干燥。
上述式6所示化合物3-氟代氧杂环丁烷中间体的制备方法中，较佳的，还包括以下步骤：在有机溶剂中，碱性条件下，将如式1所示化合物和苄基氯甲基醚进行上苄氧甲基反应，得到所述如式2所示化合物即可；其中，r为甲基或乙基；
本发明中所述的上苄氧甲基反应可以为本领域常规操作，本发明特别优选以下操作方法：
本发明中所述的上苄氧甲基反应，所述的碱优选乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种，进一步优选氢化钠；所述的有机溶剂优选四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、dmf和甲基叔丁基醚中的一种或多种，进一步优选四氢呋喃。
本发明中所述的上苄氧甲基反应，所述的如式1所示化合物和苄基氯甲基醚的摩尔比优选2:5～1:1，更优选4:5。本发明中所述的上苄氧甲基反应，所述的碱与所述的式1所示化合物的摩尔用量比优选1:1～2:1，更优选15:8。
本发明中所述的上苄氧甲基反应，所述的碱与所述的有机溶剂的用量比，优选1mol/l～2mol/l，更优选1.25mol/l。
本发明中所述的上苄氧甲基反应，所述的反应温度，优选-20℃～0℃，优选-10℃～-5℃；所述的反应时间，优选1-10小时，进一步优选5小时，更优选以tlc检测反应物消耗完为止。
本发明中所述的上苄氧甲基反应，所述的反应后处理，优选包括分层萃取、分液、洗涤、干燥、抽滤、浓缩；所述分层萃取方式可为本领域常规萃取方式，本发明特别优选使用饱和食盐水分层，水相用乙酸乙酯萃取；所述洗涤方式可为本领域常规洗涤方式，本发明特别优选使用饱和碳酸氢钠洗涤；所述干燥方式可为本领域常规干燥方式，本发明特别优选使用无水硫酸钠进行干燥；所述抽滤、浓缩均可为本领域常规操作方式。
本发明提供了一种如式5所示化合物3-氟代氧杂环丁烷中间体的制备方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，将如式4所示化合物和脱苄基试剂进行脱苄反应，得到如式5所示化合物即可；
所述的脱苄基试剂为三溴化硼或三氯化硼中的一种，优选三溴化硼。
本发明中所述的脱苄反应，所述的有机溶剂可以参照本领域该类反应的常规溶剂，优选二氯甲烷或1,2氯乙烷，更优选二氯甲烷。
本发明中所述的脱苄反应，所述的如式4所示化合物和脱苄基试剂的摩尔用量比，优选1:0.5～1:10，更优选1:1～1:2，进一步优选1:1.25。
本发明中所述的脱苄反应，所述的如式4所示化合物和所述溶剂的用量比，优选0.1～1mol/l，更优选0.26mol/l。
本发明中所述的脱苄反应，所述的脱苄反应的时间可以参照本领域该反应的常规时间，本发明特别优选1-8小时，进一步优选2小时，更优选以tlc检测反应物消耗完为止。
本发明中所述的脱苄反应，所述的脱苄反应的温度可参照本领域该类反应温度，优选-5℃-10℃，更优选0-5℃。
本发明中所述的脱苄反应，较佳的，将脱苄基试剂加入到如式4所示化合物的有机溶液中进行脱苄反应，所述式4所示化合物的有机溶液为式4所示化合物和所述有机溶剂的混合溶液。
本发明中所述的脱苄反应，反应结束后还包括分层萃取、洗涤、干燥、蒸馏；所述的分层萃取可以为本领域常规的分层萃取方法，本发明特别优选用饱和碳酸氢钠调节ph＝7～8，分层，水相用乙酸乙酯萃取；所述的洗涤可为本领域常规的洗涤方法，本发明特别优选使用饱和食盐水洗涤；所述的干燥可以为本领域的常规干燥方法，本发明特别优选使用无水硫酸钠干燥；所述的蒸馏可以为本领域的常规干燥方法，本发明特别优选减压蒸馏。
本发明还提供了一种3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇的制备方法：包括以下步骤：(1)按照上述方法制备得到式6所示化合物；(2)在有机溶剂中，将镁和式6所示化合物进行脱磺酰基反应，即可；
本发明中所述的脱磺酰基反应可以参照本领域常规的操作与方法，本发明特别优选以下操作与方法：
本发明所述的制备方法中，所述步骤(2)中，有机溶剂优选质子类溶剂，进一步优选醇类溶剂，更优选甲醇。
本发明所述的制备方法中，所述步骤(2)中，脱磺酰基反应的时间优选1-12小时，更优选10小时。
本发明所述的制备方法中，所述步骤(2)中，化合物6和镁的摩尔比优选1:1～1:100，更优选1:10。
本发明所述的制备方法中，所述的化合物6和有机溶剂的用量比优选0.1～2mol/l，更优选0.2mol/l。
本发明所述的制备方法中，反应后还包括：中和未反应的镁、萃取、洗涤、干燥、浓缩；所述中和时优选用盐酸中和，盐酸的浓度优选3～8％)，更优选5％，所述盐酸浓度是指盐酸中hcl的质量分数；所述洗涤可以为本领域常规洗涤方式，本发明特别优选用饱和食盐水进行洗涤；所述干燥可以为本领域常规干燥方式，本发明特别优选采用无水硫酸钠进行干燥；所述浓缩，本发明特别优选减压浓缩，所述减压可以为本领域常规操作。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的有益效果：
1、利用现有技术制备式6所示化合物时，关环时分子间杂质较多、产率较低；
2、现有技术中磺酰基和苄基同时存在、选择性脱掉苄基时一般采用钯碳作为脱苄基保护试剂，在如式5所示化合物的制备过程中，采用钯碳时效果并不理想，催化剂中毒导致收率低、重现性差；
3、利用现有技术制备式4所示化合物时需要大量的吡啶作为溶剂和碱来完成反应，吡啶价格较贵，易挥发，气味难闻，毒性较大，大量使用时存在环境污染及操作人员健康安全风险等问题；
4、如式3所示化合物的制备过程中，现有技术一般采用四氢锂铝-乙醚还原体系，四氢锂铝和乙醚均高度易燃，放大生产有很大的安全风险，难以应用于规模化生产。
5、如式2所示化合物制备时，其后处理需要大量的溶剂，成本高。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
将氢化钠(3.6g，0.15mol)分批加入四氢呋喃(120ml)，降温到-10℃～-5℃，控温在-10℃～-5℃，滴加氟代丙二酸二乙酯(15g，0.084mol)，3～4小时滴加完毕。体系灰色清夜，于-10℃～-5℃保温搅拌半小时。滴加氯甲基苄基醚(16.4g，0.1mol)，控温-10℃～-5℃，4～6小时滴加完毕。滴毕，于-10℃～-5℃保温搅拌1小时后取样送tlc，反应完毕。向体系中加入饱和食盐水，搅拌半小时，分液，水相用乙酸乙酯萃取一次。有机相合并用饱和碳酸氢钠洗涤后，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩干得到2-氟-2-苄氧甲基-丙二酸二乙酯(23.8g，0.080mol)，收率为95％。
实施例2
将2-氟-2-苄氧甲基-丙二酸二乙酯(20g，0.067mol)溶解于四氢呋喃(220ml)中，搅拌均匀后，加入硼氢化钠(4.2g，0.11mol)，控温30℃～45℃，加毕，搅拌1小时取样送tlc，反应完毕，向体系中加入水，搅拌半小时后，浓缩至有类白色固体析出加入乙酸乙酯，用1mol/l的盐酸调节ph＝1-2，分液，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相用，50％的氢氧化钠溶液调节ph值至7～8，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干得到2-氟-2-苄氧甲基-丙二醇(13g，0.061mol)，收率为90％。
实施例3
将2-氟-2-苄氧甲基-丙二醇(10g，0.0467mol)溶于四氢呋喃(120ml)中，加入二异丙基乙胺(14.1g，0.11mol)，搅拌均匀后，控温0～5℃滴加对甲基苯磺酰氯(21.2g，0.11mol)，加毕，搅拌半小时取样送tlc，反应完毕；加入饱和食盐水淬灭反应，分层，水相使用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干，用石油醚析晶，过滤，烘干得到2-(苄氧甲基)-2-氟代-二(对甲基苯磺酸)-1,3-丙二醇酯(20.7g，0.0397mol)，收率为85％。
实施例4
将2-(苄氧甲基)-2-氟代-二(对甲基苯磺酸)-1,3-丙二醇酯(15g，0.0287mol)溶于二氯甲烷(112ml)中，搅拌均匀，控温0～5℃滴加bbr3(8.7g,0.0348mol)，滴加完毕，搅拌1小时取样送tlc，反应完毕；使用饱和碳酸氢钠调ph＝7～8，分层，水相使用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到2-(羟甲基)-2-氟代-二(对甲基苯磺酸)-1,3-丙二醇酯(9.9g,0.0229mol)，收率80％。
实施例5
将2-(苄氧甲基)-2-氟代-二(对甲基苯磺酸)-1,3-丙二醇酯(0.0287mol)溶于二氯甲烷(28.7ml)中，搅拌均匀，控温0～5℃滴加bbr3(0.287mol)，滴加完毕，搅拌1小时取样送tlc，反应完毕；使用饱和碳酸氢钠调ph＝7～8，分层，水相使用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到2-(羟甲基)-2-氟代-二(对甲基苯磺酸)-1,3-丙二醇酯，收率72％。
实施例6
将2-(苄氧甲基)-2-氟代-二(对甲基苯磺酸)-1,3-丙二醇酯(0.0287mol)溶于1,2-二氯乙烷(287ml)中，搅拌均匀，控温0～5℃滴加bbr3(0.0144mol)，滴加完毕，搅拌1小时取样送tlc，反应完毕；使用饱和碳酸氢钠调ph＝7～8，分层，水相使用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到2-(羟甲基)-2-氟代-二(对甲基苯磺酸)-1,3-丙二醇酯，收率73％。
实施例7
将正丁基锂(9.2ml)加入四氢呋喃(108ml)中，搅拌均匀，升温到55℃，滴加2-(羟甲基)-2-氟代-二(对甲基苯磺酸)-1,3-丙二醇酯(9.5g,0.0220mol)的四氢呋喃(90ml)溶液，继续升温到65℃，保温2小时，降温到20℃，加入饱和食盐水，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至无馏分，加入石油醚析出晶体，过滤，进入烘箱干燥，烘干得到3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇-对甲苯磺酸酯(5.2g,0.02mol)，收率为91％，纯度为98.5％。
实施例8
将正丁基锂(44ml)加入四氢呋喃(108ml)中，搅拌均匀，升温到40℃，滴加2-(羟甲基)-2-氟代-二(对甲基苯磺酸)-1,3-丙二醇酯(9.5g,0.0220mol)的四氢呋喃(90ml)溶液，继续升温到70℃，保温2小时，降温到20℃，加入饱和食盐水，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至无馏分，加入石油醚析出晶体，过滤，进入烘箱干燥，烘干得到3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇-对甲苯磺酸酯，收率为86％。
实施例9
将正丁基锂(9.2ml)加入四氢呋喃(20ml)中，搅拌均匀，升温到40℃，滴加2-(羟甲基)-2-氟代-二(对甲基苯磺酸)-1,3-丙二醇酯(9.5g,0.0220mol)的四氢呋喃(20ml)溶液，继续升温到70℃，保温2小时，降温到20℃，加入饱和食盐水，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至无馏分，加入石油醚析出晶体，过滤，进入烘箱干燥，烘干得到3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇-对甲苯磺酸酯，收率为84％。
实施例10
将2-(羟甲基)-2-氟代-二(对甲基苯磺酸)-1,3-丙二醇酯(9.5g,0.0220mol)溶于四氢呋喃(298ml)中，冷却至0℃，向溶液中滴加将正丁基锂(9.2ml)，滴加完毕后继续升温到55-65℃，保温2小时，降温到20℃，加入饱和食盐水，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至无馏分，加入石油醚析出晶体，过滤，进入烘箱干燥，烘干得到3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇-对甲苯磺酸酯(3.1g,0.01mol)，收率为55％。
实施例11
3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇-对甲苯磺酸酯(5g,0.0192mol)加入甲醇(100ml)中，搅拌均匀，然后将镁屑(4.7g,0.196mol)加入至反应液中，室温下搅拌10小时，用5％的盐酸中和未反应掉的镁屑，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇(1.7g)，收率为85％。
实施例12
将氢化钠(0.36kg)分批加入四氢呋喃(12l)，降温到-10℃～-5℃，控温在-10～-5℃，滴加氟代丙二酸二乙酯(1.5kg)，3～4小时滴加完毕。体系灰色清夜，于-10～-5℃保温搅拌半小时。滴加氯甲基苄基醚(1.64kg)，控温-10℃～-5℃，4～6小时滴加完毕。滴毕，于-10℃～-5℃保温搅拌1小时后取样送tlc，反应完毕。向体系中加入饱和食盐水，搅拌半小时，分液，水相用乙酸乙酯萃取一次。有机相合并用饱和碳酸氢钠洗涤后，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩干得到2-氟-2-苄氧甲基-丙二酸二乙酯(2.36kg)，收率为94％。
实施例13
将2-氟-2-苄氧甲基-丙二酸二乙酯(2.0kg)溶解于四氢呋喃(22l)中，搅拌均匀后，加入硼氢化钠(0.42kg)，控温30～45℃，加毕，搅拌1小时取样送tlc，反应完毕，向体系中加入水，搅拌半小时后，浓缩至有类白色固体析出加入乙酸乙酯，用1mol/l的盐酸调节ph＝1-2，分液，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相用，50％的氢氧化钠溶液调节ph值至7～8，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干得到2-氟-2-苄氧甲基-丙二醇(1.31kg)，收率为91％。
实施例14
将2-氟-2-苄氧甲基-丙二醇(1.0kg)溶于四氢呋喃(12l)中，加入二异丙基乙胺(1.41kg)，搅拌均匀后，控温0～5℃滴加对甲基苯磺酰氯(2.12kg)，加毕，搅拌半小时取样送tlc，反应完毕；加入饱和食盐水淬灭反应，分层，水相使用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干，用石油醚析晶，过滤，烘干得到2-(苄氧甲基)-2-氟代-二(对甲基苯磺酸)-1,3-丙二醇酯(2.05kg)，收率为84％。
实施例15
将2-(苄氧甲基)-2-氟代-二(对甲基苯磺酸)-1,3-丙二醇酯(1.5kg)溶于二氯甲烷(11.2l)中，搅拌均匀，控温0～5℃滴加bbr3(0.87kg)，滴加完毕，搅拌1小时取样送tlc，反应完毕；使用饱和碳酸氢钠调ph＝7～8，分层，水相使用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到2-(羟甲基)-2-氟代-二(对基苯磺酸)-1,3-丙二醇酯(1.01kg)，收率81％。
实施例16
将正丁基锂(0.92l)加入四氢呋喃(10.8l)中，搅拌均匀，升温到55℃，滴加2-(羟甲基)-2-氟代-二(对基苯磺酸)-1,3-丙二醇酯(0.95kg)的四氢呋喃(9l)溶液，继续升温到65℃，保温2小时，降温到20℃，加入饱和食盐水，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至无馏分，加入石油醚析出晶体，过滤，进入烘箱干燥，烘干得到3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇-对甲苯磺酸酯(0.52kg)，收率为91％，纯度为98.7％。
实施例17
3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇-对甲苯磺酸酯(0.5kg)加入甲醇(10l)中，搅拌均匀，然后将镁屑(0.47kg)加入至反应液中，室温下搅拌10小时，用5％的盐酸中和未反应掉的镁屑，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇(0.17kg)，收率为85％。