本发明涉及到3,4-二氢-2h-吡喃[3,2-b]吡啶的合成，属于药物合成化工技术领域。
背景技术：
由于吡啶环具有生物活性，3,4-二氢-2h-吡喃[3,2-b]吡啶是合成药物的重要骨架结构，它也可以方便的还原为相应的八氢-2h-吡喃[3,2-b]并吡啶。因此在医药研究中得到广泛应用。
专利wo2013071697a1公开了一种合成3,4-二氢-2h-吡喃[3,2-b]吡啶的方法，该方法是以3-羟基吡啶-2-甲醇为原料，经过苄基选择性保护酚羟基，二氧化锰氧化，霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(horner-wadsworth-emmons)反应，钯催化加氢和脱苄，氢化铝锂还原，氢溴酸脱水分子内关环。由于原料不易得，反应步骤长，钯催化加氢和脱苄用到贵金属钯，并回收也难。
合成线路如下:
技术实现要素：
本发明的目的是公开一种低成本，高效简便，快速得到3,4-二氢-2h-吡喃[3,2-b]吡啶的合成方法。主要解决现有合成方法存在的原料不易得，反应步骤长，钯催化加氢和脱苄用到贵金属钯，并回收也难的技术问题。
本发明的技术方案为：一种3,4-二氢-2h-吡喃[3,2-b]吡啶的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，3-羟基吡啶在碳酸钠水溶液中加入单质碘，得到化合物1；第二步，在碱性化合物存在下，化合物1和1,3-二溴丙烷反应，室温搅拌过夜，得到化合物2；第三步，在低温下化合物2和正丁基锂在四氢呋喃中反应，得到目标化合物3,4-二氢-2h-吡喃[3,2-b]吡啶。
合成线路如下：
上述反应中，第二步碱性化合物为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种，优选碳酸钾，所述第二步碱性化合物和1,3-二溴丙烷加的量是2-碘-3-羟基吡啶的2当量；第三步所述低温为-70～-90℃，优选反应温度为-78℃。
本发明的有益效果是：路线简洁高效，所用试剂便宜，反应条件简单，反应收率高。
具体实施方式
实施例1：
第一步，向三口烧瓶中加入3-羟基吡啶(20.0g,0.21mol)和水(1600ml)；在室温下加入碳酸钠(46.4g,0.44mol)和单质碘(53.2g,0.21mol)，室温搅拌2小时。用1n的盐酸调节ph=4，大量固体析出，过滤，干燥得化合物1(41.9g,0.19mol,90%)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.87(s,1h),7.84(dd,j1=1.6hz,j2=4.4hz,1h),7.21(dd,j1=4.4hz,j2=8.0hz,1h),7.14(dd,j1=1.2hz,j2=8.0hz,1h)。
第二步，向三口烧瓶中加入化合物1(11.2g,50.7mmol)和乙腈(150ml)。在室温下加入碳酸钾(14.1g,102.2mmol)和1,3-二溴丙烷(20.5g,101.5mmol)，室温搅拌过夜。过滤，滤液旋干得到黄色油状物。柱层析纯化得化合物2(12.3g,36.0mmol,71%)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.98(dd,j1=1.6hz,j2=4.4hz,1h),7.41-7.34(m,2h),4.19(t,j=5.8hz,2h),3.75(t,j=6.4hz,2h),2.32-2.25(m,2h)。
第三步，向三口烧瓶中加入化合物2(8.1g,23.7mmol)，四氢呋喃(150ml)；在-78℃滴加正丁基锂的正己烷溶液（2.5m，10.5ml,26.3mmol），滴加完毕后，同温下搅拌1小时。饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(120mlx3);有机相合并，用饱和食盐水(150ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤。滤液旋干得到粗品，柱层析纯化得棕色油状3,4-二氢-2h-吡喃[3,2-b]吡啶（2.7g,19.9mmol,84%）。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.18(dd,j1=1.2hz,j2=4.4hz,1h),7.15-7.09(m,2h),4.15(t,j=5.2hz,2h),2.84(t,j=6.4hz,2h),2.04-1.98(m,2h)。
实施例2，第二步碱性化合物为碳酸钠，第三步所述低温为-60℃，其余同实施例1。
实施例3，第二步碱性化合物为碳酸铯，第三步所述低温为-90℃，其余同实施例1。