本发明涉及一种呋索碘铵药物中间体2-二甲氨甲基呋喃的合成方法。
背景技术：
呋索碘铵药物治疗原发性青光眼，包括开角型与闭角型青光眼。滴眼后，缩瞳作用于10～30分钟出现，维持4～8小时；最大降眼压作用约75分钟内出现，维持4～14小时；可缓解或消除青光眼症状。选择性直接作用于M胆碱受体。对眼和腺体的作用最为明显。引起缩瞳，眼压下降，并有调节痉挛等作用。通过激动瞳孔括约肌的M胆碱受体，使瞳孔括约肌收缩。缩瞳引起前房角间隙扩大，房水易回流，使眼压下降。由于睫状肌收缩，悬韧带松弛，使晶状体屈光度增加，故视近物清楚，看远物模糊，称为调节痉挛。增加外分泌腺分泌。对汗腺和唾液腺作用最为明显，尚可增加泪液、胃液、胰液、肠液及呼吸道黏液细胞分泌。引起肠道平滑肌兴奋、肌张力增加，支气管平滑肌、尿道、膀胱及胆道肌张力也增加。用药后可出现瞳孔缩小及调节瘦挛，可使视力下降，产生暂时性近视，并可出现眼痛、眉弓部疼痛等症状。长期用可引起强直性瞳孔缩小、虹膜后黏连、虹膜囊肿、白内障及近视程度加深等。频繁点眼可因过量吸收引起全身毒性反应，如出汗、流涎、恶心、呕吐、支气管痉挛和肺水肿等。2-二甲氨甲基呋喃作为一种呋索碘铵药物中间体2-二甲氨甲基呋喃的合成方法，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种呋索碘铵药物中间体2-二甲氨甲基呋喃的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入二甲基甲醇胺溶液(3)1.6mol,草酸溶液500ml,氧化铝1.8mol,2-呋喃二甲醇溶液(2)2.1—2.6mol,控制搅拌速度130—170rpm,升高溶液温度至120--128℃，反应5—8h，降低溶液温度至90--96℃，回流2—3h,冷却后加入磷酸溶液130ml,升高溶液温度至60--66℃，搅拌反应90—130min,加入亚硫酸钠溶液300ml，继续反应80—110min,降低溶液温度至10--15℃，加入亚硫酸氢钾溶液110ml,静置3—5h，溶液分层，分出油层，水层用硝基甲烷提取5—8次，合并油层，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集110--116℃的馏分，在甲苯中重结晶，得晶体2-二甲氨甲基呋喃(1)。
其中，步骤(i)所述的二甲基甲醇胺溶液质量分数为70—75％，步骤(i)所述的草酸溶液质量分数为40—45％，步骤(i)所述的2-呋喃二甲醇溶液质量分数为80—85％，步骤(i)所述的磷酸溶液质量分数为35—40％，步骤(i)所述的亚硫酸钠溶液质量分数为25—30％，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为65—70％，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、固体氢氧化钾中的任意一种，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.6—1.9kPa,步骤(i)所述的甲苯质量分数为92—97％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种呋索碘铵药物中间体2-二甲氨甲基呋喃的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为70％二甲基甲醇胺溶液(3)1.6mol,质量分数为40％草酸溶液500ml,氧化铝1.8mol,质量分数为80％2-呋喃二甲醇溶液(2)2.1mol,控制搅拌速度130rpm,升高溶液温度至120℃，反应5h，降低溶液温度至90℃，回流2h,冷却后加入质量分数为35％磷酸溶液130ml,升高溶液温度至60℃，搅拌反应90min,加入质量分数为25％亚硫酸钠溶液300ml，继续反应80min,降低溶液温度至10℃，加入亚硫酸氢钾溶液110ml,静置3h，溶液分层，分出油层，水层用质量分数为65％硝基甲烷提取5次，合并油层，无水碳酸钾脱水，1.6kPa减压蒸馏，收集110--116℃的馏分，在质量分数为92％甲苯中重结晶，得晶体2-二甲氨甲基呋喃158g,收率79％。
实例2：
在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为72％二甲基甲醇胺溶液(3)1.6mol,质量分数为42％草酸溶液500ml,氧化铝1.8mol,质量分数为82％2-呋喃二甲醇溶液(2)2.2mol,控制搅拌速度150rpm,升高溶液温度至123℃，反应6h，降低溶液温度至92℃，回流2h,冷却后加入质量分数为37％磷酸溶液130ml,升高溶液温度至62℃，搅拌反应110min,加入质量分数为27％亚硫酸钠溶液300ml，继续反应90min,降低溶液温度至12℃，加入质量分数为亚硫酸氢钾溶液110ml,静置4h，溶液分层，分出油层，水层用质量分数为68％硝基甲烷提取7次，合并油层，固体氢氧化钾脱水，1.7kPa减压蒸馏，收集110--116℃的馏分，在质量分数为95％甲苯中重结晶，得晶体2-二甲氨甲基呋喃164g,收率82％。
实例3：
在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为75％二甲基甲醇胺溶液(3)1.6mol,质量分数为45％草酸溶液500ml,氧化铝1.8mol,质量分数为85％2-呋喃二甲醇溶液(2)2.6mol,控制搅拌速度170rpm,升高溶液温度至128℃，反应8h，降低溶液温度至96℃，回流3h,冷却后加入质量分数为40％磷酸溶液130ml,升高溶液温度至66℃，搅拌反应130min,加入质量分数为30％亚硫酸钠溶液300ml，继续反应110min,降低溶液温度至15℃，加入亚硫酸氢钾溶液110ml,静置5h，溶液分层，分出油层，水层用硝基甲烷提取8次，合并油层，无水碳酸钾脱水，1.9kPa减压蒸馏，收集110--116℃的馏分，在质量分数为97％甲苯中重结晶，得晶体2-二甲氨甲基呋喃172g，收率86％。