一种天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄的合成方法与流程

本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄的合成方法。

背景技术：

2,3’,4,5’-四羟基联苄是从石仙桃属植物中分离得到的一种天然产物(Pholidota)，同时在石竹科(Caryophyllaceae)植物种也发现其存在，是天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的氢化衍生物。2,3’,4,5’-四羟基联苄具有极强的酪氨酸酶(Tyrosinase)抑制活性及抗氧化(Antioxidant)活性，研究还发现其可作为γ-氨基丁酸A型受体调节剂(Nat.Prod.Rep.2009,26,916；Nat.Prod.Rep.2012,29；J.Nat.Prod.2012,75 2261；J.Phytochemistry 2008,69,1084；Bioorg.Med.Chem.2014,22,1276–1284；Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,5650–5653)，因此，2,3’,4,5’-四羟基联苄有望在抗惊厥、抗高血压和治疗头痛、肠胃炎、支气管炎获得广泛应用。有关2,3’,4,5’-四羟基联苄化合物的合成，文献报道一般是通过Wittig反应、Wittig-Horner反应、Suzuki交叉偶合反应及Perkin缩合反应等方法首先制备得到E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯，再通过氢化反应制备2,3’,4,5’-四羟基联苄，但是这些方法存在反应步骤长、成本高、催化剂不能回收利用、中间体需要保护与脱保护、原子经济性差、难以规模化制备等缺点。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种环境友好、成本低、工艺简单的天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄的合成方法。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄的合成方法，包括下述步骤：

(1)以3,5-二羟基苯乙酸(结构式1)和2,4-二羟基苯甲醛(结构式2)为原料，在溶剂A中，在碱A存在下，发生缩合反应得到3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素(结构式3)；

(2)在溶剂B中，在碱B条件下，3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素发生开环脱羧反应，经后处理得到E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯(结构式4)；

(3)在溶剂C中，在催化剂C作用下，E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯发生氢化反应，得到天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄(结构式5)。

步骤(1)中，缩合反应后得到的反应液倒入冰水中，搅拌，抽滤，水洗滤饼，滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，用乙酸乙酯洗涤，用盐酸酸化至pH＝3～4，析出固体，抽滤，水洗，收集滤饼，干燥后得到3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素。

步骤(2)中，所述后处理是将脱羧反应得到的反应液冷却至室温，用盐酸酸化至pH＝3～4，乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，除去溶剂，用乙醇-水重结晶，得到E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯。

步骤(3)中，氢化反应得到的反应混合物进行抽滤，回收催化剂，收集滤液，干燥，除去溶剂，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄。

步骤(1)中，溶剂A包括但不限于是乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐，优选溶剂A为乙酸酐；碱A包括但不限于是醋酸钠、乙醇钠、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，优选碱A为三乙胺。

步骤(1)中，缩合反应的温度为100～140℃，优选反应温度为110℃；反应时间为5～9小时，优选反应时间为7小时。

步骤(1)中，3,5-二羟基苯乙酸、2,4-二羟基苯甲醛、碱A的摩尔比为1：(1.0～1.2)：(2～4)，优选3,5-二羟基苯乙酸、2,4-二羟基苯甲醛、碱A的摩尔比为1：1：3。

步骤(2)中，碱B包括但不限于是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、磷酸三钾、三乙胺，优选碱B为氢氧化钾；溶剂B包括但不仅限于是蒸馏水、二甲亚砜(DMSO)、聚乙二醇-400(PEG-400)、乙二醇、二甲亚砜-水(体积比为3：1)、N,N-二甲基甲酰胺，优选溶剂B为二甲亚砜-水(体积比为3：1)。

步骤(2)中，脱羧反应的温度为100～180℃，优选反应温度为160℃；反应时间为1～3小时，优选反应时间为2小时。

步骤(2)中，3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素、碱B的摩尔比为1：(5～15)，优选3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素、碱B的摩尔比为1：10。

步骤(3)中，氢化反应的时间为1～8小时，优选反应时间为3小时。

步骤(3)中，溶剂C包括但不限于是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃，优选溶剂为甲醇；催化剂C包括但不限于是雷尼镍、钯碳，优选催化剂为钯碳。

本发明涉及的化学反应式如下：

本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：

(1)本发明的反应过程无需使用贵金属催化、无需官能团保护，操作简便、产率高、原子经济性好，整体过程绿色环保。

(2)本发明的起始原料、试剂、溶剂均廉价易得，中间体不需要复杂的分离纯化便可投入下一步反应，有利于规模化制备。

附图说明

图1为2,3’,4,5’-四羟基联苄的核磁共振氢谱(400MHz,DMSO-d6)；

图2为2,3’,4,5’-四羟基联苄的核磁共振碳谱(100MHz,DMSO-d6)。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

(1)3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素的制备

向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(2.52g，15mmol)、2,4-二羟基苯甲醛(2.07g，15mmol)、三乙胺(4.55g，45mmol)、乙酸酐(10mL)，搅拌，油浴加热至110℃，反应7小时。反应完毕后，将反应液趁热倒入50mL冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，水洗滤饼，收集滤饼，滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，用乙酸乙酯洗涤，用盐酸酸化至pH＝3～4，析出固体，抽滤，水洗，收集滤饼，干燥后得到淡黄色固体，为3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素，重量3.24g，收率80％。

(2)E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的制备

向圆底烧瓶中投入3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素(1.35g，5mmol)、氢氧化钾(2.80g，50mmol)、二甲亚砜-水(15ml-5ml)，油浴160℃回流2h,反应完毕，加50ml水稀释，盐酸酸化至pH＝3～4，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得到E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯，重量0.93g，收率76％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.40(s,1H),9.15(s,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(d,J＝16.4Hz,1H),6.76(d,J＝16.5Hz,1H),6.33(d,J＝5.6Hz,3H),6.24(d,J＝8.1Hz,1H),6.07(s,1H)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.96,158.58,156.49,140.49,127.61,125.08,123.64,115.72,107.68,104.45,103.03,101.82.

(3)天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄的制备

向圆底烧瓶中加入E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯(1.22g，5mmol),再加入10ml甲醇搅拌溶溶解，冰浴条件下加入10％的钯碳(61mg)，在一个大气压下的氢气氛围室温反应3小时，抽滤，回收钯碳，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄，重量1.11g，收率90％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),9.05(s,2H),8.97(s,1H),6.79(d,J＝8.2Hz,1H),6.27(d,J＝2.3Hz,1H),6.11(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),6.07(d,J＝2.0Hz,2H),6.01(t,J＝2.0Hz,1H),2.56(dt,J＝9.1,5.3Hz,4H)(如图1所示)。¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.61,156.74,156.15,144.79,130.40,118.83,106.78,106.28,102.80,100.43,36.59,31.61(如图2所示).

实施例2

(1)3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素的制备

向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(2.52g，15mmol)、2,4-二羟基苯甲醛(2.07g，15mmol)、三乙胺(4.55g，45mmol)、丙酸酐(10mL)，搅拌，油浴加热至110℃，反应7小时。反应完毕后，将反应液趁热倒入50mL冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，水洗滤饼，收集滤饼，滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，用乙酸乙酯洗涤，用盐酸酸化至pH＝3～4，析出固体，抽滤，水洗，收集滤饼，干燥后得到淡黄色固体，为3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素，重量2.75g，收率68％。

(2)E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的制备

向圆底烧瓶中投入3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素(1.35g，5mmol)、氢氧化钾(2.80g，50mmol)、二甲亚砜-水(20ml，3:1)，油浴120℃回流2h,反应完毕，加50ml水稀释，盐酸酸化至PH＝3～4，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得到E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯，重量0.60g，收率49％。

(3)天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄的制备

向圆底烧瓶中加入E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯(1.22g，5mmol),再加入10ml乙醇搅拌溶溶解，冰浴条件下加入10％的钯碳(61mg)，在一个大气压下的氢气氛围中室温反应3小时，抽滤，回收钯碳，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄，重量1.08g，收率88％。

实施例3

(1)3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素的制备

向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(2.52g，15mmol)、2,4-二羟基苯甲醛(2.07g，15mmol)、三乙胺(4.55g，45mmol)、乙酸酐(10mL)，搅拌，油浴加热至110℃，反应9小时。反应完毕后，将反应液趁热倒入50mL冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，水洗滤饼，收集滤饼，滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，用乙酸乙酯洗涤，用盐酸酸化至pH＝3～4，析出固体，抽滤，水洗，收集滤饼，干燥后得到淡黄色固体，为3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素，重量2.87g，收率71％。

(2)E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的制备

向圆底烧瓶中投入3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素(1.35g，5mmol)、氢氧化钾(2.80g，50mmol)、二甲亚砜-水(20ml，3:1)，180℃下反应2h，反应完毕，加50ml水稀释，盐酸酸化至pH＝3～4，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得到E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯，重量1.04g，收率70％。

(3)天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄的制备

向圆底烧瓶中加入E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯(1.22g，5mmol),再加入10ml乙醇搅拌溶溶解，冰浴条件下加入10％的钯碳(61mg)，在一个大气压下的氢气氛围中室温反应1小时，抽滤，回收钯碳，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄，重量0.86g，收率70％。

实施例4

(1)3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素的制备

向圆底烧瓶中，加入3,5-二羟基苯乙酸(2.52g，15mmol)、2,4-二羟基苯甲醛(2.07g，15mmol)、三乙胺(4.55g，45mmol)、乙酸酐(10mL)，搅拌，油浴加热至110℃，反应5小时。反应完毕后，将反应液趁热倒入50mL冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，水洗滤饼，收集滤饼，滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，用乙酸乙酯洗涤，用盐酸酸化至pH＝3～4，析出固体，抽滤，水洗，收集滤饼，干燥后得到淡黄色固体，为3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素，重量2.03g，收率50％。

(2)E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的制备

向圆底烧瓶中投入3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素(1.35g，5mmol)、氢氧化钾(2.80g，50mmol)、二甲亚砜-水(20ml，3:1)，油浴160℃回流1h，反应完毕，加50ml水稀释，盐酸酸化至PH＝3～4，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得到E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯，重量0.52g，收率43％。

(3)天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄的制备

向圆底烧瓶中加入E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯(1.22g，5mmol)，再加入10ml乙醇搅拌溶溶解，冰浴条件下加入10％的钯碳(61mg)，在一个大气压下的氢气氛围中室温反应3小时，抽滤，回收钯碳，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄，重量1.11g，收率90％。

实施例5

(1)3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素的制备

向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(2.52g，15mmol)、2,4-二羟基苯甲醛(2.07g，15mmol)、三乙胺(3.03g，30mmol)、乙酸酐(10mL)，搅拌，油浴加热至110℃，反应7小时。反应完毕后，将反应液趁热倒入50mL冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，水洗滤饼，收集滤饼，滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，用乙酸乙酯洗涤，用盐酸酸化至pH＝3～4，析出固体，抽滤，水洗，收集滤饼，干燥后得到淡黄色固体，为3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素，重量2.97g，收率73％。

(2)E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的制备

向圆底烧瓶中投入3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素(1.35g，5mmol)、氢氧化钾(2.80g，50mmol)、二甲亚砜-水(20ml，3:1)，油浴160℃回流3h，反应完毕，加50ml水稀释，盐酸酸化至PH＝3～4，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得到E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯，重量0.72g，收率59％。

(3)天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄的制备

向圆底烧瓶中加入E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯(1.22g，5mmol),再加入10ml乙醇搅拌溶溶解，冰浴条件下加入10％的钯碳(61mg)，在一个大气压下的氢气氛围中室温反应3小时，抽滤，回收钯碳，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄，重量1.11g，收率90％。

实施例6

(1)3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素的制备

向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(2.52g，15mmol)、2,4-二羟基苯甲醛(2.07g，15mmol)、三乙胺(6.06g，60mmol)、乙酸酐(10mL)，搅拌，油浴加热至110℃，反应7小时。反应完毕后，将反应液趁热倒入50mL冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，水洗滤饼，收集滤饼，滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，用乙酸乙酯洗涤，用盐酸酸化至pH＝3～4，析出固体，抽滤，水洗，收集滤饼，干燥后得到淡黄色固体，为3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素，重量2.75g，收率68％。

(2)E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的制备

向圆底烧瓶中投入3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素(1.35g，5mmol)、氢氧化铯(2.80g，50mmol)、DMSO-H2O(20ml，3:1)，油浴160℃回流2h，反应完毕，加50ml水稀释，盐酸酸化至PH＝3～4，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得到E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯，重量0.79g，收率65％。

(3)天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄(5)的制备

向圆底烧瓶中加入E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯(1.22g，5mmol),再加入10ml乙醇搅拌溶溶解，冰浴条件下加入10％的钯碳(61mg)，在一个大气压下的氢气氛围中室温反应3小时，抽滤，回收钯碳，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄，重量1.11g，收率90％。

实施例7

(1)3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素的制备

向圆底烧瓶中，加入3,5-二羟基苯乙酸(2.52g，15mmol)、2,4-二羟基苯甲醛(2.50g，18mmol)、三乙胺(4.55g，45mmol)、乙酸酐(10mL)，搅拌，油浴加热至110℃，反应7小时。反应完毕后，将反应液趁热倒入50mL冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，水洗滤饼，收集滤饼，滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，用乙酸乙酯洗涤，用盐酸酸化至pH＝3～4，析出固体，抽滤，水洗，收集滤饼，干燥后得到淡黄色固体，为3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素，重量3.16g，收率78％。

(2)E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的制备

向圆底烧瓶投入3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素(1.35g，5mmol)、碳酸钠(5.30g，50mmol)、二甲亚砜-水(20ml，3:1)，油浴160℃回流2h，反应完毕，加50ml水稀释，盐酸酸化至PH＝3～4，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得到E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯(4)，重量0.44g，收率36％。

(3)天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄的制备

向圆底烧瓶中加入E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯(1.22g，5mmol),再加入10ml甲醇搅拌溶溶解，冰浴条件下加入150μm分散于水中雷尼镍(61mg)，在一个大气压下的氢气氛围室温反应3小时，抽滤，回收钯碳，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄，重量1.06g，收率86％。

实施例8

(1)3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素(3)的制备

向圆底烧瓶中，加入3,5-二羟基苯乙酸(2.52g，15mmol)、2,4-二羟基苯甲醛(2.07g，15mmol)、醋酸钠(3.69g，45mmol)、乙酸酐(10mL)，搅拌，油浴加热至110℃，反应7小时。反应完毕后，将反应液趁热倒入50mL冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，水洗滤饼，收集滤饼，滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，用乙酸乙酯洗涤，用盐酸酸化至pH＝3～4，析出固体，抽滤，水洗，收集滤饼，干燥后得到淡黄色固体，为3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素，重量0.93g，收率23％。

(2)E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的制备

向圆底烧瓶投入3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素(1.35g，5mmol)、碳酸钾(6.90g，50mmol)、二甲亚砜-水(20ml，3:1)，油浴160℃回流2h,反应完毕，加50ml水稀释，盐酸酸化至pH＝3～4，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得到E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯，重量0.56，收率46％。

(3)天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄的制备

向圆底烧瓶中加入E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯(1.22g，5mmol),再加入10ml四氢呋喃搅拌溶溶解，冰浴条件下加入150μm分散于水中雷尼镍(61mg)，在一个大气压下的氢气氛围室温反应3小时，抽滤，回收钯碳，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄，重量0.97g，收率79％。

实施例9

(1)3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素的制备

向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(2.52g，15mmol)、2,4-二羟基苯甲醛(2.07g，15mmol)、DBU(6.84g，45mmol)、乙酸酐(10mL)，搅拌，油浴加热至110℃，反应7小时。反应完毕后，将反应液趁热倒入50mL冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，水洗滤饼，收集滤饼，滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，用乙酸乙酯洗涤，用盐酸酸化至pH＝3～4，析出固体，抽滤，水洗，收集滤饼，干燥后得到淡黄色固体，为3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素，重量1.42g，收率35％。

(2)E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的制备

向圆底烧瓶投入3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素(1.35g，5mmol)、氢氧化钾(2.80g，50mmol)、乙二醇(20ml)，油浴160℃回流2h，反应完毕，加50ml水稀释，盐酸酸化至pH＝3～4，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得到E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯，重量0.81g，收率66％。

(3)天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄的制备

向圆底烧瓶中加入E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯(1.22g，5mmol),再加入10ml四氢呋喃搅拌溶溶解，冰浴条件下加入150μm分散于水中雷尼镍(61mg)，在一个大气压下的氢气氛围室温反应3小时，抽滤，回收钯碳，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄，重量0.97g，收率79％。

实施例10

(1)3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素的制备

向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(2.52g，15mmol)、2,4-二羟基苯甲醛(2.07g，15mmol)、三乙胺(4.55g，45mmol)、乙酸酐(10mL)，搅拌，油浴加热至110℃，反应7小时。反应完毕后，将反应液趁热倒入50mL冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，水洗滤饼，收集滤饼，滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，用乙酸乙酯洗涤，用盐酸酸化至pH＝3～4，析出固体，抽滤，水洗，收集滤饼，干燥后得到淡黄色固体，为3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素，重量3.24g，收率80％。

(2)E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的制备

向圆底烧瓶投入3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素(1.35g，5mmol)、氢氧化钾(2.80g，50mmol)、DMSO(20ml)，油浴160℃回流2h,反应完毕，加50ml水稀释，盐酸酸化至pH＝3～4，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得到E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯，重量0.77g，收率63％

(3)天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄的制备

向圆底烧瓶中加入E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯(1.22g，5mmol),再加入10ml甲醇搅拌溶溶解，冰浴条件下加入10％的钯碳(61mg)，在一个大气压下的氢气氛围室温反应3小时，抽滤，回收钯碳，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄，重量1.11g，收率90％。

实施例11

(1)3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素的制备

向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(2.52g，15mmol)、2,4-二羟基苯甲醛(2.07g，15mmol)、三乙胺(4.55g，45mmol)、乙酸酐(10mL)，搅拌，油浴加热至110℃，反应7小时。反应完毕后，将反应液趁热倒入50mL冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，水洗滤饼，收集滤饼，滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，用乙酸乙酯洗涤，用盐酸酸化至pH＝3～4，析出固体，抽滤，水洗，收集滤饼，干燥后得到淡黄色固体，为3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素，重量3.24g，收率80％。

(2)E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的制备

向圆底烧瓶投入3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素(1.35g，5mmol)、氢氧化钾(1.40g，25mmol)、DMSO-H2O(20ml，3:1)，油浴160℃回流2h,反应完毕，加50ml水稀释，盐酸酸化至pH＝3～4，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得到E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯，重量0.46g，收率38％

(3)天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄的制备

向圆底烧瓶中加入E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯(1.22g，5mmol),再加入10ml甲醇搅拌溶溶解，冰浴条件下加入10％的钯碳(61mg)，在一个大气压下的氢气氛围室温反应3小时，抽滤，回收钯碳，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄，重量1.11g，收率90％。

实施例12

(1)3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素的制备

向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(2.52g，15mmol)、2,4-二羟基苯甲醛(2.07g，15mmol)、三乙胺(4.55g，45mmol)、乙酸酐(10mL)，搅拌，油浴加热至110℃，反应7小时。反应完毕后，将反应液趁热倒入50mL冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，水洗滤饼，收集滤饼，滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，用乙酸乙酯洗涤，用盐酸酸化至pH＝3～4，析出固体，抽滤，水洗，收集滤饼，干燥后得到淡黄色固体，为3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素，重量3.24g，收率80％。

(2)E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的制备

向圆底烧瓶投入3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素(1.35g，5mmol)、氢氧化钾(4.2g，75mmol)、DMSO-H2O(20ml，3:1)，油浴160℃回流2h,反应完毕，加50ml水稀释，盐酸酸化至pH＝3～4，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得到E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯，重量0.51g，收率42％。

(3)天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄的制备

向圆底烧瓶中加入E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯(1.22g，5mmol),再加入10ml甲醇搅拌溶溶解，冰浴条件下加入10％的钯碳(61mg)，在一个大气压下的氢气氛围室温反应3小时，抽滤，回收钯碳，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄，重量1.11g，收率90％。