2‑甲基‑2‑（5‑氟尿嘧啶）羰基三亚甲基碳酸酯及其制备方法和用途与流程

本发明提供了一种生物可降解聚碳酸酯类化合物及其制备方法和用途，尤其涉及2-甲基-2-(5-氟尿嘧啶)羰基三亚甲基碳酸酯，属于生物医用材料领域。

背景技术：

作为一类人工合成生物可降解高分子材料，脂肪族聚碳酸酯具有良好的生物相容性、生物可降解性和物理机械性能，而且种类很多，在外科手术缝合线、骨固定材料、药物控制释放和组织工程等领域越来越受到重视。脂肪族聚碳酸酯的合成方法主要有酯交换法、光气缩合法、环氧化物和二氧化碳加成聚合法以及环状碳酸酯单体开环聚合法。其中，环状碳酸酯单体开环聚合法具有聚合过程热效应低、聚合速度快和产物分子量高等优点，已经成为合成脂肪族聚碳酸酯最主要的方法。在环状碳酸酯单体中引入不同的功能基团，譬如羧基、氨基、羟基等，能够给脂肪族聚碳酸酯提供进一步的化学修饰。环状碳酸酯单体种类繁多，通过开环聚合可以制备出各种各样脂肪族聚碳酸酯。

技术实现要素：

本发明提供了一种能够合成生物可降解聚碳酸酯的单体材料2-甲基-2-(5-氟尿嘧啶)羰基三亚甲基碳酸酯，其结构式为：

上述2-甲基-2-(5-氟尿嘧啶)羰基三亚甲基碳酸酯为白色晶体，分子式C₁₀H₉FN₂O₆，分子量为272。

本发明还提供了该材料的制备方法，包括以下步骤：(1)、将2，2-二羟甲基丙酸和溴化苄在溶剂中加热反应，反应完毕后除去溶剂，分离有机相并水洗、干燥、浓缩后，再进行重结晶并干燥，得到2，2-二羟甲基丙酸苄酯；

(2)、以三乙胺为催化剂，四氢呋喃为溶剂，将2，2-二羟甲基丙酸苄酯和氯甲酸乙酯在室温下反应，反应完成后过滤，将滤液浓缩进行重结晶并干燥，得到2-甲基-2-苄氧羰基三亚甲基碳酸酯；

(3)、将2-甲基-2-苄氧羰基三亚甲基碳酸酯溶解于溶剂中，并加入钯/碳催化剂，然后在氢气气氛下充分搅拌使其脱去苄基保护，反应完成后过滤，将滤液浓缩并干燥后制得2-甲基-2-羰基三亚甲基碳酸酯；

(4)、以四氢呋喃为溶剂，将2-甲基-2-羰基三亚甲基碳酸酯和草酰氯在室温下充分反应，反应完毕后除去溶剂，得到2-甲基-2-酰氯三亚甲基碳酸酯；

(5)、将2-甲基-2-酰氯三亚甲基碳酸酯和5-氟尿嘧啶溶解于乙酸乙酯中，在室温下反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩后加入过量无水乙醚，析出白色晶体，将白色晶体重结晶，即制得最终产物2-甲基-2-(5-氟尿嘧啶)羰基三亚甲基碳酸酯。

步骤(1)中溶剂为N，N’-二甲基甲酰胺，加热温度为100℃，反应时间为16小时。

步骤(3)中溶剂为乙酸乙酯，搅拌时间为48小时。

本发明所提供的2-甲基-2-(5-氟尿嘧啶)羰基三亚甲基碳酸酯能够用于合成具有生物相容性的功能化聚碳酸酯，由于其侧链5-氟尿嘧是一种抗癌药物，因此所合成的产物在具备癌症治疗效果的基础上，又具备了良好的生物相容性，能够用于制备癌症治疗药物中，具有较高的应用价值。同时本发明的制备方法中所使用的原材料价格便宜、来源广泛、制备工艺简单。

附图说明

图1为本发明所提供的2-甲基-2-(5-氟尿嘧啶)羰基三亚甲基碳酸酯的结构式；

图2为本发明所提供的2-甲基-2-(5-氟尿嘧啶)羰基三亚甲基碳酸酯的合成路线图。

具体实施方式

本发明实施例中所提供的2-甲基-2-(5-氟尿嘧啶)羰基三亚甲基碳酸酯，其结构式如图1所示，该物质的合成路线如图2所示：从2，2-二羟甲基丙酸出发，经保护、关环、脱保护、取代以及缩合反应，制备了新型六元环状碳酸酯单体2-甲基-2-(5-氟尿嘧啶)羰基三亚甲基碳酸酯。下面结合具体实施例本上述合成方法做详细具体的说明：

实施例1

本实施例中所采用的合成步骤如下：

(1)、2，2-二羟甲基丙酸苄酯的制备：将45.0克2，2-二羟甲基丙酸、23.0克氢氧化钾和250毫升N，N’-二甲基甲酰胺置于500毫升圆底烧瓶中，在100℃下加热搅拌1小时，形成均匀透明溶液。69.0克溴化苄滴加至上述溶液，并在100℃下继续加热搅拌16小时。待反应降温后，减压除去溶剂。剩余物中加入300毫升乙酸乙酯、300毫升正己烷和200毫升水，分离有机相，并用200毫升水洗，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩。得到的固体用甲苯重结晶，40℃真空干燥，得到白色晶体，产率为73％。

核磁共振谱结果如下：¹H NMR(CDCl₃，ppm):7.36(m，5H，Ph)，5.21(s，2H，PhCH₂)，3.94(d，2H，J＝10.8Hz，CH₂OH)，3.73(d，2H，J＝10.8Hz，CH₂OH)，1.08(s，3H，CH₃)。

(2)、2-甲基-2-苄氧羰基三亚甲基碳酸酯的制备：将22.4克2，2-二羟甲基丙酸苄酯和28.0克氯甲酸乙酯和600毫升无水四氢呋喃置于1000毫升圆底烧瓶中，冰浴中搅拌。28.0克三乙胺滴加至上述溶液中，约30分钟滴加完。撤走冰浴，室温下继续搅拌2小时。过滤，滤液浓缩后用四氢呋喃和乙醚混合溶剂重结晶，40℃真空干燥，得到白色晶体，产率为85％。

红外结果如下：FT-IR:v＝1754cm^-1(C＝O)。¹H NMR(CDCl₃，ppm):7.37(m，5H，Ph)，5.22(s，2H，PhCH₂)，4.71(d，2H，J＝10.8Hz，CH₂O)，4.21(d，2H，J＝10.8Hz，CH₂O)，1.34(s，3H，CH₃)。

(3)、2-甲基-2-羰基三亚甲基碳酸酯的制备：将5.0克2-甲基-2-苄氧羰基三亚甲基碳酸酯溶于50毫升乙酸乙酯中，并加入250毫克Pd/C(10wt％)。抽气，充入氢气，如此重复三次。在氢气气氛中室温搅拌48小时后，过滤，用甲醇洗涤几次滤渣。合并滤液，浓缩，40℃真空干燥，得到白色固体，产率为98％。

核磁共振谱结果如下：¹H NMR(DMSO-d₆，ppm):13.41(br，1H，COOH)，4.53(d，2H，J＝10.8Hz，CH₂O)，4.31(d，2H，J＝10.8Hz，CH₂O)，1.15(s，3H，CH₃)。

(4)、2-甲基-2-酰氯三亚甲基碳酸酯的制备：将1.6克2-甲基-2-羰基三亚甲基碳酸酯、1.3克草酰氯和50毫升无水四氢呋喃置于100毫升圆底烧瓶中，室温下反应1小时。浓缩除溶剂，得到浅黄色固体，产率为100％。

核磁共振谱结果如下：¹H NMR(CDCl₃，ppm):4.52(d，2H，J＝10.8Hz，CH₂O)，4.24(d，2H，J＝10.8Hz，CH₂O)，1.24(s，3H，CH₃)。

(5)、2-甲基-2-(5-氟尿嘧啶)羰基三亚甲基碳酸酯的制备：将1.78克2-甲基-2-酰氯三亚甲基碳酸酯、1.30克5-氟尿嘧啶、1.1克三乙胺和50毫升乙酸乙酯置于50毫升圆底烧瓶中，室温下反应3小时。过滤，滤液浓缩后加入过量无水乙醚，析出白色晶体，并用四氢呋喃和无水乙醚体积比为1比3的混合溶剂重结晶三次，得到白色晶体，产率为79％。

通过红外(FT-IR)、核磁共振谱(¹H NMR和¹³C NMR)和元素分析(EA)表征分析，证实该白色晶体为2-甲基-2-(5-氟尿嘧啶)羰基三亚甲基碳酸酯。FT-IR:v＝1749cm^-1(C＝O)，v＝1662cm^-1(CONH I)，v＝1524cm^-1(CONH II)。¹H NMR(CDCl₃，ppm):7.35(d，1H，CH＝CF)，4.48(d，2H，J＝10.8Hz，CH₂O)，4.17(d，2H，J＝10.8Hz，CH₂O)，1.28(s，3H，CH₃)。¹³C NMR(CDCl₃，ppm):179.1，159.1，151.3，149.7，139.1，107.3，80.7，31.9，19.6。C₁₀H₉FN₂O₆272.04:Calad.C 44.13，H 3.33，N 10.29；Found C 48.64，H 4.32，N 12.13。

实施例2

将上实施例中所制备的2-甲基-2-(5-氟尿嘧啶)羰基三亚甲基碳酸酯用于合成具有生物相容性的功能化聚碳酸酯，具体方法如下：将0.544克2-甲基-2-(5-氟尿嘧啶)羰基三亚甲基碳酸酯和4.6毫克二氮杂二环溶于2毫升二氯甲烷中，室温下反应5小时。用50毫升正己烷沉淀，所得聚合物在40℃下真空干燥，产率为95.8％。数均分子量为9400，多分散指数为1.21。

红外结果如下：FT-IR:v＝1755cm^-1(C＝O)，v＝1652cm^-1(CONH I)，v＝1538cm^-1(CONH II)。¹H NMR(CDCl₃，ppm):7.38(br，1H，CH＝CF)，4.52-4.21(m，4H，CH₂O)，1.22(s，3H，CH₃)。

所述功能化聚碳酸酯中侧链上的5-氟尿嘧啶是一种抗癌药物，因此该物质能够用于制备癌症治疗药物中，并且由于其自身所具备的生物降解特性，因此所制备的药物具有良好的生物相容性。