本发明涉及一种16-β甲基孕甾烯甾体激素中间体及其制备方法，属于制药技术领域。
背景技术：
倍他米松(Betamethasone)，化学名称为：16β-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮，分子式为：C22H29FO5，具有式(V)所示结构，是一类具有广泛用途的激素类原料药。
16-β甲基孕甾烯类中间体是制备倍他米松等甾体类原料药的重要中间体，现有的制备倍他米松的方法为：
以霉菌发酵物：11α-羟基-(16,17)-环氧-4-烯孕甾-3,20-二酮为原料，经过普氏氧化反应，得到普氏氧化物：(16,17)-环氧-4-烯-孕甾-3,11,20-三酮；
普氏氧化物经过缩酮反应，得到缩酮物11酮-(16,17)-环氧-4-烯孕甾-3,20-二酮缩乙二醇：
缩酮物经过还原反应和水解反应，得到还原物：11β-羟基-(16,17)-环氧-4-烯孕甾-3,20-二酮；
还原物经过脱羟反应，得到脱酯物：(16,17)-环氧-4,9-二烯孕甾-3,11,20-三酮；
脱酯物经过格氏反应，得到格氏物：16β-甲基-17α-羟基-4,9-二烯孕甾-3,20-二酮；
格氏物经过生物发酵法脱氢，得到脱氢物：16β-甲基-17α-羟基-1,4,9-三烯孕甾-3,20-二酮；
脱氢物经过上碘反应，得到碘化物：16β-甲基-17α-羟基-21,21-双碘-1,4,9-三烯孕甾-3,20-二酮；
碘化物经过置换反应，得到置换物：16β-甲基-17α,21-二羟基-1,4,9-三烯孕甾-3,20-二酮-21-醋酸酯；
置换物经过环氧化反应，得到环氧物：16β-甲基-17α,21-二羟基-9,11-环氧-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯；
环氧物经过水解反应，得到水解物：16β-甲基-9,11-环氧-17α,21-二羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮；
水解物经过上氟反应，得到倍他米松：16β-甲基-9α-氟-11β,17α,21-三羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮。
然而，传统的制备倍他米松的方法具有工艺路线长、原料消耗大、废弃物多等不利因素，大幅度提高了倍他米松的生产成本。
中国专利文件CN105399791A公开了一种甾体药物中间体的制备方法，具体涉及一种倍他米松中间体，即16β-甲基-17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的制备方法，它由9α-羟基-4-烯-孕甾-3，17-二酮经过氰化反应、缩酮保护反应、双消除反应、环氧反应和格氏加成水解反应制得目标产物。该文献所述的中间体在氰化反应中需用到剧毒的氰化物，在双消除反应中也需要用到毒性较大的原料。另外，该路线中所述的中间体合成路线较长，成本较高。该专利文献中公开的中间体16β-甲基-17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮结构式如下：
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供一种16-β甲基孕甾烯甾体激素中间体及其制备方法。本发明以霉菌发酵物为原料，采用缩酮保护、格氏反应、水解反应三步，获得该中间体。
术语说明：
化合物(I)：16-β甲基-11α，16α-二羟基-4-孕甾烯-3，20-二酮。
化合物(II)：16α，17α-环氧-11α-羟基-4-孕甾烯-3，20-二酮。
化合物(III)：16α，17α-环氧-11α-羟基-4-孕甾烯-3，20-二酮-3，20-双缩乙二醇。
化合物(IV)：16-β甲基-11α，16α-二羟基-4-孕甾烯-3，20-二酮-3，20-双缩乙二醇。
化合物(V)：16β-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系。
本发明的技术方案如下：
一种16-β甲基孕甾烯甾体激素中间体，具有式(I)所示的结构：
式(I)所示化合物，化学名为：16-β甲基-11α，16α-二羟基-4-孕甾烯-3，20-二酮；该化合物的3位为酮基，11位为α羟基，16位为β甲基，17位为α羟基。
根据本发明，上述16-β甲基孕甾烯甾体激素中间体化合物(I)的制备方法，包括步骤如下：
(1)将化合物(II)经缩酮保护反应，得化合物(III)；
(2)化合物(III)经格氏反应，得化合物(IV)；
(3)化合物(IV)经水解反应，得化合物(I)；
根据本发明，更为详尽的，上述16-β甲基孕甾烯甾体激素中间体化合物(I)的制备方法，包括步骤如下：
(1)缩酮反应：
在化合物(II)的有机溶液中，加入酸性催化剂和乙二醇，搅拌反应2‐6小时；减压浓缩除去有机溶剂，加入醇溶剂进行重结晶，得化合物(III)；
(2)格氏反应：
将化合物(III)加入到格氏反应液中，加热回流反应20‐30小时，降温至室温，将反应液冲入氯化铵饱和溶液中，搅拌水析1‐3小时，得化合物(IV)；
(3)水解反应
在冰醋酸中加入化合物(IV)，加热回流反应10‐40分钟，冷却至室温，将反应物冲入水中，得化合物(I)。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述的有机溶液为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、吡啶，有机溶剂与化合物(II)的重量比为5～20；酸性催化剂选用硫酸、盐酸、三氯化磷、五氯化磷、对甲基苯磺酸等；
优选的，化合物(II)、乙二醇和酸性催化剂的质量比为1：(1.2-5.0)：(0.001-0.5)，进一步优选的，化合物(II)与乙二醇的质量比例为1：1.5；化合物(II)与酸性催化剂的质量比例为：1：0.01；
优选的，搅拌反应温度为0-60℃；
优选的，所述的醇溶剂为甲醇、乙醇或丙醇。
根据本发明，优选的，步骤(2)中化合物(III)和格氏反应液中格氏物的摩尔比为1：(1.2-2.0)；
优选的，回流反应温度为65-80℃。
根据本发明，步骤(2)中所述的格氏反应液可按现有技术制备得到，优选按如下方法制得：
将镁片投入干燥的四氢呋喃中，加热至30-45℃，在氮气保护下，逐滴加入溴甲烷/四氢呋喃溶液，控制滴加速度以控制反应温度在40-45℃，逐滴完毕后，加热至回流，回流反应1-3小时，冷却至室温，获得格氏反应液。
根据本发明，优选的，步骤(3)中回流反应温度为75-80℃；
优选的，化合物(IV)和冰醋酸的质量比为1：(1.5–10)。
本发明所述的化合物(II)为霉菌发酵物，按如下方法得到：
目前制药工业上霉菌发酵物主要采用沃氏反应物为原料，采用生物发酵法在沃氏反应物上进行11α羟基化反应，经提取和提纯后得到的，该化合物也可以通过商业化途径购买获得。
根据本发明，所得16-β甲基孕甾烯甾体激素中间体化合物(I)用于制备类甾体激素原料药。
以倍他米松为例，制备路线如下：
即以该中间体化合物(I)为原料，经过脱羟反应，得到16β-甲基-17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，再经过脱氢反应、碘代反应、置换反应、环氧化反应、水解反应和上氟反应，即可制得甾体激素原料药倍他米松。
本发明的有益效果：
1、在本发明所述的中间体中，保留了来自原料11α-羟基-(16,17)-环氧-4-烯孕甾-3,20-二酮甾体母环11位上的羟基，在后续的合成过程中，只需一步消除反应即可得到双烯物16β-甲基-17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮。相对于现有的生产倍他米松的工艺，避免了对11α羟基上的氧化、还原、消除等反应，减少了两个步骤，能大幅度降低了原材料和能源的消耗，降低生产成本。
2、本发明以霉菌发酵物(16α，17α-环氧-11α-羟基-4-孕甾烯-3，20-二酮)为原料，经过缩酮保护、格氏反应、水解反应三个步骤即可获得16-β甲基孕甾烯甾体激素中间体。该中间体可用于合成倍他米松类甾体激素原料药，以该物质为中间体，可大幅度缩短倍他米松的合成路线，降低成本，降低“三废”排放。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的16-β甲基孕甾烯甾体激素中间体化合物(I)的1HNMR谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例中所述的化合物(II)为霉菌发酵物，按如下方法得到：
目前制药工业上霉菌发酵物主要采用沃氏反应物为原料，采用生物发酵法在沃氏反应物上进行11α羟基化反应，经提取和提纯后得到的。
该化合物也可以通过市场化途径购买获得，如：山东泰华生物科技有限公司有售。
实施例中所述的格氏反应液按如下方法制得：
将12g镁片投入干燥的90g四氢呋喃中，加热至40℃，在氮气保护下，逐滴加入溴甲烷/四氢呋喃溶液，控制滴加速度以控制反应温度在35℃，逐滴完毕后，加热至回流，回流反应3小时，冷却至室温，获得格氏反应液。
实施例1、16-β甲基孕甾烯甾体激素中间体化合物(I)的制备
(1)缩酮反应：
在10g化合物(II)加入到100g四氢呋喃中，加入0.01g浓硫酸和15g乙二醇，于20℃搅拌反应4小时；减压浓缩除去有机溶剂，加入甲醇进行重结晶，得化合物(III)；
(2)格氏反应：
将10g化合物(III)加入到20g格氏反应液中，加热回流反应25小时，降温至室温，将反应液冲入氯化铵饱和溶液中，搅拌水析2小时，得化合物(IV)；
(3)水解反应
在20g冰醋酸中加入10g化合物(IV)，加热回流反应30分钟，冷却至室温，将反应物冲入水中，得化合物(I)。
化合物(I)的总收率为25.5％，其1HNMR谱图如图1所示。
实施例2、16-β甲基孕甾烯甾体激素中间体化合物(I)的制备
(1)缩酮反应：
在10g化合物(II)加入到200g三氯甲烷中，加入0.01g对甲基苯硼酸和20g乙二醇，于50℃搅拌反应4小时；减压浓缩除去有机溶剂，加入乙醇进行重结晶，得化合物(III)；
(2)格氏反应：
将10g化合物(III)加入到15g格氏反应液中，加热回流反应25小时，降温至室温，将反应液冲入氯化铵饱和溶液中，搅拌水析2小时，得化合物(IV)；
(3)水解反应
在50g冰醋酸中加入10g化合物(IV)，加热回流反应30分钟，冷却至室温，将反应物冲入水中，得化合物(I)。
化合物(I)的总收率为36.2％。
实施例3、16-β甲基孕甾烯甾体激素中间体化合物(I)的制备
(1)缩酮反应：
在10g化合物(II)加入到30g二氯甲烷中，加入0.01g三氯化磷和20g乙二醇，于30℃搅拌反应4小时；减压浓缩除去有机溶剂二氯甲烷，加入丙醇进行重结晶，得化合物(III)；
(2)格氏反应：
将10g化合物(III)加入到30g格氏反应液中，加热回流反应25小时，降温至室温，将反应液冲入氯化铵饱和溶液中，搅拌水析2小时，得化合物(IV)；
(3)水解反应
在30g冰醋酸中加入10g化合物(IV)，加热回流反应30分钟，冷却至室温，将反应物冲入水中，得化合物(I)。
化合物(I)的总收率为27.8％。