本发明涉及药物合成领域，具体的涉及化合物达格列净的制备方法。
背景技术：
达格列净，化学名：(2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇，结构：
ⅱ型糖尿病[非胰岛素依赖型糖尿病(niddm)]其特征在于因过量肝葡萄糖生成和外周胰岛素抗性所致高血糖。据认为高血糖为发生糖尿病并发症的主要危险因素，很可能与出现在晚期niddm的胰岛素分泌减少直接由关。预期钠依赖型葡萄糖转运蛋白(sglt2)抑制剂在肾中通过促进葡萄糖排泄能帮助血浆葡萄糖水平恢复正常，同时可能有助体重恢复正常。
持续控制糖尿病患者的血浆葡萄糖水平可抵消出现在晚期疾病的糖尿病并发症发生和β细胞缺失。据报道用sglt2抑制剂长期(6个月)治疗zucker糖尿病大鼠可提高胰岛素对糖血的反应，提高胰岛素的敏感性，延缓这些动物肾病和神经病的发作，未发现肾脏病变和血浆电解质失调。预期通过促进尿中葡萄糖排泄，糖尿病患者sglt2的选择性抑制可使血浆葡萄糖水平恢复正常，因为提高胰岛素敏感性，延缓糖尿病并发症发生。
化合物ⅰ是一种sglt2抑制剂，可用于治疗或延缓糖尿病的发作或进展，包括糖尿病并发症例如视网膜病、神经病、肾病和延迟性伤口愈合，以及相关疾病如胰岛素抗性和葡萄糖体内平衡受损(igh)、高血糖症、高胰岛素血症、高血脂肪酸或甘油水平、肥胖、高脂血症包括高甘油三酯血症、高血压、动脉粥样硬化及相关疾病，以及用于提高高密度脂质水平。
目前，国际文献公开的化合物ⅰ的制备方法主要为：us7932379、us6515117及us7919598，可总结为以下路线：
该路线步骤较长，不利于工业放大，因此需要提供缩短步骤的操作，使其在制备化合物ⅰ期间产生的中间体最少以提高收率和纯度。进一步需要这种方法采用立体有选择性操作以便制备基本上对映体纯化物。
技术实现要素：
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种纯度高、收率高的式ⅰ化合物达格列净的制备方法，包括以下步骤：
a、式ⅱ化合物与式ⅲ化合物反应得到式ⅳ化合物,
其中，r1是羟基保护剂，x选自溴或碘；优选的，r1是硅烷基，x是溴；更优选的，r1是三甲基硅基；
将式ⅲ化合物加入有机溶剂中，降温并氮气保护，缓慢加入丁基锂，式ⅲ化合物反应完全后，缓慢加入式ⅱ化合物。反应完毕后，缓慢加入酸一的水溶液，控制温度，加毕后自然升温至0～40℃，反应2～3小时，后处理得到式ⅳ化合物。酸一选自盐酸、硫酸、硝酸、甲磺酸或三氟乙酸，优选三氟乙酸。
丁基锂选自正丁基锂或叔丁基锂，优选正丁基锂，所述的式ⅲ化合物：式ⅱ化合物：丁基锂的摩尔比约为1:1.0-2.0:1.0-2.0，优选1:1.5:1.3。
反应溶剂选自四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯或乙醚，优选四氢呋喃和甲苯的混合溶剂；
b、式ⅳ化合物反应得到式ⅴ化合物，
将式ⅴ化合物加入乙醇溶解，降温至0～40℃后缓慢加入酸性醇溶液，保温反应5～8小时，后处理得到式ⅴ化合物。其中酸性醇溶液选自盐酸、硫酸、硝酸、甲磺酸或三氟乙酸的乙醇溶液，优选盐酸乙醇溶液。
式ⅴ化合物还可以用有机溶剂重结晶纯化。将式ⅴ化合物良性溶剂溶解，加入不良溶剂析晶，其中良性溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，优选正丙醇；不良溶剂选自正庚烷、正己烷或环己烷，优选正庚烷。
c、式ⅴ化合物还原反应得到式ⅰ化合物，
还原剂是硅烷和三氟化硼乙醚混合物，其中硅烷选自三乙基硅烷、三甲基硅烷、异丙基硅烷或苯基硅烷，优选三乙基硅烷。
步骤c中的还原反应温度为-20～-10℃；
本发明提供的制备方法能够高收率、高纯度的制备式ⅴ化合物。用高纯度的式ⅴ化合物制备的式ⅰ化合物具有较高的纯度，无需进一步纯化。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。下
面实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例1
化合物4a的制备
将化合物3a(180g，0.55mol)、四氢呋喃(360ml)、甲苯(720ml)加入5l三口瓶中，搅拌至溶清，氮气保护，干冰-丙酮浴降温至-80～-70℃，滴加正丁基锂溶液(287ml，0.715mol，1.3eq)，滴加过程控制温度在-80～-70℃，滴毕后-80～-70℃搅拌反应0.5h。滴加化合物2a(400g，0.86mol)的溶于甲苯(360ml)的溶液，滴加过程控制温度在-80～-70℃，滴毕后-80～-70℃搅拌反应1小时。
将三氟乙酸(126g，1.10mol)溶于水(600ml)的溶液滴加到反应液中，控制温度小于-20℃，滴毕后自然升温至10～20℃，反应2～3小时。
反应完毕，向反应液中加入水(180ml)、乙酸乙酯(180ml)，搅拌30min后分层，水层乙酸乙酯(540ml)萃取，合并有机层。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(720ml)和水(720ml)洗涤，无水硫酸钠(400g)干燥2小时，过滤后，42℃减压浓缩至干得化合物4a(230g)，收率98.4％。
实施例2
化合物4a的制备
将化合物3a(180g，0.55mol)、四氢呋喃(360ml)、甲苯(720ml)加入5l三口瓶中，搅拌至溶清，氮气保护，干冰-丙酮浴降温至-80～-70℃，滴加正丁基锂溶液(287ml，0.715mol，1.3eq)，滴加过程控制温度在-80～-70℃，滴毕后-80～-70℃搅拌反应0.5h。滴加化合物2a(385g，0.825mol)的溶于四氢呋喃(360ml)的溶液，滴加过程控制温度在-80～-70℃，滴毕后-80～-70℃搅拌反应1小时。
将三氟乙酸(126g，1.10mol)溶于水(600ml)的溶液滴加到反应液中，控制温度小于-20℃，滴毕后自然升温至10～20℃，反应2～3小时。
反应完毕，向反应液中加入水(180ml)、乙酸乙酯(180ml)，搅拌30min后分层，水层乙酸乙酯(540ml)萃取，合并有机层。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(720ml)和水(720ml)洗涤，无水硫酸钠(400g)干燥2小时，过滤后，42℃减压浓缩至干得化合物4a(225g)，收率96.2％。
实施例3
化合物5a的制备
化合物4a(230g，054mol)中加入乙醇(1.3l)，搅拌溶清，降温至10～20℃，滴加甲磺酸的乙醇溶液(105.7g溶于500ml)，滴毕后保温反应5～8小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(1.8l)中，加入水(1.8l)和乙酸乙酯(1.8l)，搅拌30min后分层，水层用乙酸乙酯(1.8l)萃取，合并有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液(900ml)洗涤，无水硫酸钠(500g)干燥2小时，过滤后42℃减压浓缩至干得化合物5a(242.7g，油状物)，收率99.0％，纯度95.9％。
实施例4
化合物5a的制备
化合物4a(230g，054mol)中加入乙醇(1·3l)，搅拌溶清，降温至10～20℃，滴加2mol/l盐酸乙醇溶液，滴毕后保温反应5～8小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(1.8l)中，加入水(1.8l)和乙酸乙酯(1.8l)，搅拌30min后分层，水层用乙酸乙酯(1.8l)萃取，合并有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液(900ml)洗涤，无水硫酸钠(500g)干燥2小时，过滤后42℃减压浓缩至干得化合物5a(242.7g，油状物)，收率99.0％，纯度97.4％。
实施例5
化合物5a的纯化
将实施例3所得化合物5a(240g)中加入正丙醇(720ml)，40℃搅拌溶清，降温至10～20℃，加入正庚烷(3.6l)、水(18ml)，析出大量固体，继续搅拌5小时，过滤，滤饼正庚烷(300mlx2)洗涤。固体40℃真空干燥3小时，得化合物5a(206.6g，白色固体)，收率86.1％，纯度99.4％。
实施例6
式ⅰ化合物的制备
将实施例5所得化合物4a(10.0g,22.1mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)和乙腈(50ml)中，加入活化的分子筛(30g)干燥过夜。
将上述溶液加入到反应瓶中，氮气保护下加入三乙基硅烷(7.7g,66.2mmol,3.0eq)，降温至-20℃～-10℃，滴加三氟化硼乙醚(6.3g,44.2mmol,2.0eq)，滴加完毕后，保温搅拌4小时，再升至室温搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，分液，水相再用乙酸乙酯(50ml)萃取一次，合并有机相，用水(50ml)洗涤一次后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得式ⅰ化合物8.8g，收率97.3％，纯度99.8％，最大单杂0.03％。
光谱数据：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)1.75(s,3h),1.77(s,3h),1.85-1.87(d,3h),5.12(br,2h),6.06-6.10(q,j＝6.4hz,1h),6.99(s,1h),7.04-7.07(m,1h),7.28-7.31(m,1h),7.40-7.43(m,1h),7.44-7.53(m,2h),7.85(s,1h)。
ir(kbr):3478,3268,3081,2982,1627,1514,1483,1551,1455,1427,1397,1189,1274,1096,860,819,775cm-1。ms(m/z)：471.06031[m+h]+。
对比例1
式ⅰ化合物的制备
将化合物4a′(10.0g,22.1mmol,1.0eq，纯度90.2％)溶于二氯甲烷(50ml)和乙腈(50ml)中，加入活化的分子筛(30g)干燥过夜。
将上述溶液加入到反应瓶中，氮气保护下加入三乙基硅烷(7.7g,66.2mmol,3.0eq)，降温至-20℃～-10℃，滴加三氟化硼乙醚(6.3g,44.2mmol,2.0eq)，滴加完毕后，保温搅拌4小时，再升至室温搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，分液，水相再用乙酸乙酯(50ml)萃取一次，合并有机相，用水(50ml)洗涤一次后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得式ⅰ化合物7.4g，收率83.1％，纯度85.0％。
对比例2
纯化式5a′化合物：甲基-1-c-(2-氯-4′-乙氧基二苯基甲烷3-基)-α-d-吡喃葡萄糖
完全按照按专利cn200810088495.2实施例17，制备得到式5a′化合物，纯度89.1％。
将上步所得化合物5a′(10g)中加入正丙醇(30ml)，40℃搅拌溶清，降温至10～20℃，加入正庚烷(150mll)、加水(75μl)，析出大量固体，继续搅拌5小时，过滤，滤饼正庚烷(5ml)洗涤。固体40℃真空干燥3小时，得化合物5a′(7.6g，白色固体)，收率76.1％，纯度89.2％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。