本发明属于克罗拉滨中间体制备技术领域，具体涉及一种2-脱氧-2-氟-1,3,5-三苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖的制备方法。
背景技术：
克罗拉滨，又称克罗拉宾、氯法拉滨、氯法拉宾、氯伐他滨，是美国Bioenvision公司开发，Genzyme公司生产，用于治疗急性淋巴细胞性白血病。它是一个专门用于儿童白血病的药物，用于治疗1-21岁顽固性或复发性急性淋巴细胞白血病(ALL)的主要药物，其治疗的治愈率高，病人耐受性好，无不可预知的不良反应。白血病，尤其是急性淋巴细胞白血病是儿童和青少年最常见的恶性肿瘤。尽管儿童白血病的治愈率较高，但如果以成人用药治疗，会给儿童会带来很大的毒副作用，严重影响儿童的身心健康和生活质量。
嘌呤核苷类衍生物的氯法拉滨，是通过抑制核苷酸还原酶作用，降低细胞内脱氧三磷酸核苷储量，抑制DNA的合成；通过与DNA链结合，竞争性抑制DNA聚合酶，使DNA链的延长和修复中止。氯法拉滨三磷酸物对这些酶的亲和力相似或大于脱氧胞苷。临床前研究表明，在修复阶段，氯法拉滨通过与DNA链的结合，具有抑制DNA修复作用。氯法拉滨-5’-三磷酸化物也能破坏线粒体膜的完整性，导致凋亡线粒体蛋白、细胞色素C、凋亡诱导因子的释放，最终导致程序性细胞死亡。
2-脱氧-2-氟-1，3，5-三苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖是氯法拉滨合成的关键中间体，而该化合物的合成关键是2位羟基的氟代。目前文献报道的该化合物的合成方法均是以2-(1'-咪唑磺酰氧基)-1,3,5-三苯甲酰氧基-alpha-D-呋喃核糖与氟化试剂三乙胺氢氟酸盐反应得到。该方法中氟化试剂三乙胺氢氟酸盐价格昂贵，对于2-脱氧-2-氟-1,3,5-三苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖来说，生产成本较高。
技术实现要素：
本发明提出一种2-脱氧-2-氟-1,3,5-三苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖的制备方法，该制备方法所用的氟化剂成本低，并且收率高。
本发明的技术方案是这样实现的：
2-脱氧-2-氟-1,3,5-三苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖的制备方法，以2-(1'-咪唑磺酰氧基)-1,3,5-三苯甲酰氧基-alpha-D-呋喃核糖与四氟硼酸钠为原料，首先将2-(1'-咪唑磺酰氧基)-1,3,5-三苯甲酰氧基-alpha-D-呋喃核糖溶解在有机溶剂中得到呋喃核糖溶液，将四氟硼酸钠溶于水中得到四氟硼酸钠水溶液，再将呋喃核糖溶液与四氟硼酸钠水溶液混合，在相转移催化剂的作用下，进行反应即可，反应式如下：
进一步，所述2-(1'-咪唑磺酰氧基)-1，3，5-三苯甲酰氧基-alpha-D-呋喃核糖与四氟硼酸钠的摩尔质量比为1:0.5～1。
进一步，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、苯或者甲苯。
进一步，所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或者十四烷基三甲基氯化铵。
本发明的有益效果：
本发明的合成方法是使用NaBF4作为氟化试剂，成本大为降低。而且操作简便，副产物少，几乎没有废水废气的产生，收率高，环境友好，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
以二氯甲烷作为溶剂，2-(1'-咪唑磺酰氧基)-1,3,5-三苯甲酰氧基-alpha-D-呋喃核糖与氟化试剂摩尔比1:0.5，具体方法如下：
用500mL二氯甲烷搅拌溶解100g2-(1'-咪唑磺酰氧基)-1,3,5-三苯甲酰氧基-alpha-D-呋喃核糖，将9.2g四氟硼酸钠溶于50mL水，两相溶液混合，投入2g四丁基溴化铵。40℃搅拌6h。冷却、静置、分层。有机层再用200mL水洗涤。有机层浓缩干。用300mL无水乙醇重结晶，得到约70g产物，收率88％。
实施例2
以甲苯作为溶剂，底物与氟化试剂摩尔比1:0.5，具体方法如下：
用500mL甲苯搅拌溶解100g2-(1'-咪唑磺酰氧基)-1,3,5-三苯甲酰氧基-alpha-D-呋喃核糖，将9.2g四氟硼酸钠溶于50mL水，两相溶液混合，投入2g四丁基溴化铵。40℃搅拌6h。冷却、静置、分层。有机层再用200mL水洗涤。有机层浓缩干。用300mL无水乙醇重结晶，得到约68g产物，收率88％。
实施例3
以二氯甲烷作为溶剂，底物与氟化试剂摩尔比1:1，具体方法如下：
用500mL二氯甲烷搅拌溶解100g2-(1'-咪唑磺酰氧基)-1,3,5-三苯甲酰氧基-alpha-D-呋喃核糖，将18.5g四氟硼酸钠溶于50mL水，两相溶液混合，投入2g四丁基溴化铵。40℃搅拌6h。冷却、静置、分层。有机层再用200mL水洗涤。有机层浓缩干。用300mL无水乙醇重结晶，得到约70g产物，收率88％。
实施例4
以甲苯作为溶剂，底物与氟化试剂摩尔比1:0.5，回流反应，具体方法如下：
用500mL甲苯搅拌溶解100g2-(1'-咪唑磺酰氧基)-1,3,5-三苯甲酰氧基-alpha-D-呋喃核糖，将9.2g四氟硼酸钠溶于50mL水，两相溶液混合，投入2g四丁基溴化铵。加热回流搅拌约3h。冷却、静置、分层。有机层再用200mL水洗涤。有机层浓缩干。用300mL无水乙醇重结晶，得到约68g产物，收率88％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。