本发明涉及化合物精制领域中的一种长春胺的精制方法。
背景技术：
长春胺(Vincamine)为小蔓长春花中的一种主要生物碱，为单萜吲哚生物碱中的白坚木碱类，其化学名称为(3α,14β,16α)-14,15-二氢-14-羟基象牙烯宁-14-羧酸甲酯，英文化学名称(3a,14b,16a)-14,15-Dihydro-14-hydroxyeburnamenine-14–carboxylic acid methylester，分子式：C21H26N2O3，分子量354.4，结构式如下(式Ⅰ)：
长春胺能透过血脑屏障，使病变区脑组织维持和恢复葡萄糖的氧化分解代谢，使乳酸的产生和二氧化碳的释放恢复正常，从而扩张脑小血管，改善脑循环，对正常脑组织以及病人脑组织的正常脑区的血流无明显影响，同时也是合成抗癌药物长春西汀的重要原料。目前长春胺的合成方法有两种：一种是全合成法，另一种是半合成法。其中全合成法路线长成本较高。目前国内主要采用半合成法制备长春胺，以马铃果提取物它波宁作为原料，经氢化、氧化、还原、重排制得长春胺。
它波宁结构(式Ⅱ)：
这个化合物结构中存在1和2两个氮原子，在半合成法氧化步骤中，两个氮原子都会被氧化，氧化产物有以下三种
其中1位氮原子氧化产物A是所需目标产物，在常规还原剂存在下即可被还原，然后发生重排反应得到长春胺，但不可避免的都会生成2位氮原子氧化的杂质B和C，此氧化产物由于2位氮原子处于吲哚环上，故难以被还原，经重排得到杂质N-氧化物，结构如下(式Ⅲ)：
此化合物与长春胺结构类似，极性相近，难以分离除去，严重影响长春胺的质量。
半合成所采用原料它波宁来源为植物种子马铃果中提取，导致它波宁中含有部分非它波宁植物成分，使得它波宁含量低，影响半合成方法所得长春胺的含量，需精制除去。
因此，研发一种长春胺的精制方法是目前亟待解决的新课题。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种长春胺的精制方法，除去半合成长春胺引入的N-氧化物杂质及无机盐与它波宁原料引入的非它波宁植物成分，该方法操作简便、安全性高、收率高、成本低，所得长春胺纯度高。
本发明的目的是这样实现的：一种长春胺的精制方法，所述方法包括以下步骤：
(1)在有机溶剂存在下，对长春胺粗品进行打浆，一段时间后，降温析晶，抽滤，滤饼以一定有机溶剂洗涤，干燥得到长春胺打浆物；
(2)将步骤(1)得到的长春胺打浆物加有机溶剂溶解，过滤，滤液减压浓缩，得浓缩物；
(3)将步骤(2)得到的浓缩物加入一定量有机溶剂，在一定温度下打浆，降温析晶，抽滤，滤饼以一定量有机溶剂洗涤，干燥，得长春胺精成品。
在步骤(1)中所述的有机溶剂为无水有机溶剂，所述无水有机溶剂选自乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或几种；所述的洗涤用有机溶剂为极性有机溶剂，所述的极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；在步骤(1)中所述打浆的温度为40℃-90℃，所述打浆的时间为4小时-8小时；优选的在步骤(1)中所述打浆的温度为60℃，所述打浆的时间为7小时；所述的降温析晶分为第一阶段和第二阶段，所述的第一阶段析晶温度为20℃-30℃，析晶时间为4小时-8小时，所述的第二阶段析晶温度为-5℃-5℃，析晶时间为2小时-4小时；优选的所述的第一阶段析晶温度为25℃，析晶时间为8小时，所述的第二阶段析晶温度为0℃，析晶时间为4小时；在步骤(1)中所述有机溶剂的体积与长春胺粗品的质量比为3-10:1，所述的体积单位为毫升，所述的质量单位为克；优选的在步骤(1)中所述有机溶剂的体积与长春胺粗品的质量比为5:1，所述的体积单位为毫升，所述的质量单位为克；在步骤(2)中所述的有机溶剂为二氯甲烷或氯仿；所述有机溶剂的体积与长春胺的质量比为20-40:1，所述的体积单位为毫升，所述的质量单位为克；优选的所述有机溶剂的体积与长春胺的质量比为100:3，所述的体积单位为毫升，所述的质量单位为克；在步骤(3)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮中的一种或几种，优选的有机溶剂为二氯甲烷和甲醇混合溶剂；所述有机溶剂的体积与所述步骤(2)中长春胺打浆物质量比为3-10:1，所述的体积单位为毫升，所述的质量单位为克；优选的所述有机溶剂的体积与所述步骤(2)中长春胺打浆物质量比为5:1，所述的体积单位为毫升，所述的质量单位为克；所述二氯甲烷和甲醇混合溶剂中，二氯甲烷与甲醇的体积比为1:0.5-6，优选的二氯甲烷与甲醇的体积比为1:2；在步骤(3)中所述打浆的温度为40℃-60℃，打浆的时间为2小时-4小时；所述析晶的温度为20℃-30℃，析晶的时间为6小时-9小时；优选的在步骤(3)中所述打浆的温度为60℃，打浆的时间为3小时；所述析晶的温度为21℃，析晶的时间为7小时；
在步骤(1)中，所述的长春胺粗品由如下方法制备：
A.它波宁的制备：
向1000mL四口瓶中加入30.0g它波宁盐酸盐和325.0g石油醚，搅拌下滴加12.3g氨水，滴毕后在25℃下搅拌0.5小时，再加入330g饱和碳酸氢钠溶液搅拌0.5小时；反应完毕后，分液，水层用2×65g石油醚萃取2次；合并有机相，加入5g无水硫酸镁干燥2小时，抽滤，50℃下减压蒸除石油醚，得到它波宁；
B.长春蔓佛明的制备
向配有三通的1000ml四口瓶中加入26.0g它波宁，208.0g甲醇溶解，搅拌下加入2.6gPd/C，99.9％氮气置换空气3次，再用99.5％氢气置换三次后，持续通入氢气，25℃下反应直至TLC监测不到原料点；反应完毕后，过滤，滤饼用2×9.0g有机溶剂洗涤；滤液40℃下减压蒸馏，蒸除甲醇，得到长春蔓佛明；
C.单过氧马来酸的制备
向1000mL四口瓶中加入53.6g顺丁烯二酸酐，96.4gN,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后降温至-5～0℃，滴加30％过氧化氢29.2g，滴毕，继续搅拌15min。再将温度缓慢升至30℃搅拌5小时，反应完毕后，降温至0℃，加入323.8g冷甲醇稀释备用；
D.长春胺的制备
向1000mL四口瓶中加入24.0g长春蔓佛明，133.0g甲醇使其溶解，降温至-5-0℃，搅拌下2.5小时内滴加119.0g单过氧马来酸，滴毕后搅拌40min，继续滴加119.1g单过氧马来酸，2.5小时内滴完，继续搅拌3小时。反应完毕后，滴加40％偏重亚硫酸钠溶液至淀粉KI试纸不再变色，继续搅拌10min，升温至40℃搅拌3小时；反应完毕后，加入433.9g水，降温至25℃，滴加氨水调节溶液pH为8.5-9，继续搅拌降温至0-5℃，析晶2小时后抽滤，滤饼用57.0g冷甲醇洗涤，150g水洗涤，抽干后，滤饼加入500mL单口瓶中，加入300g水，搅拌下加热至60℃打浆2小时，抽滤，40℃真空干燥后，得到长春胺。
本发明的要点在于一种长春胺的精制方法，其药学原理是：(1)通过对步骤(1)中有机溶剂种类及反应温度的优化，对于N-氧化物杂质的去除可获得良好的效果，且溶剂用量少、条件温和，适于工业化生产；(2)通过有机溶剂溶解过滤的方式除去影响产品含量的无机物及植物成分，条件温和，对含量的提高可获得良好的效果；(3)通过步骤(3)中混合有机溶剂比例的优化，对于杂质去除及收率有良好效果；(4)反应原料均为一次性加入，简化操作；(5)本发明得到长春胺纯度高。
一种长春胺的精制方法与现有技术相比，对N-氧化物杂质除去效果好，反应过程操作简便、安全性高、成本低、所得产品收率高、质量好，适合于工业化生产等优点，将广泛地应用于长春胺的精制领域中。
具体实施方式
以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。
实施例一
步骤一：向100ml单口瓶中加入12.0g长春胺粗品，60ml无水有机溶剂，所述有机溶剂的选择情况见表1，搅拌下升温至60℃打浆7小时，降至25℃搅拌8小时，再降至0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用12ml冷甲醇洗，40℃干燥6-9小时。得到白色长春胺打浆物，N-氧化物杂质、纯度及收率情况见表1。
步骤二：向500ml单口瓶中加入6.0g长春胺打浆物，200ml二氯甲烷，搅拌下溶解，过滤，滤液减压浓缩，得浓缩物。
步骤三：向250ml三颈瓶中加入浓缩物，加入10ml二氯甲烷，20ml甲醇，加热至60℃打浆3小时，降至21℃搅拌7小时，析出大量白色晶体，抽滤，滤饼用9ml冷甲醇洗，40℃干燥6-9小时，得到白色长春胺成品5.4g，摩尔收率89.5％。
表1：有机溶剂的选择与N-氧化物杂质、纯度及收率变化
实施例二
步骤一：向100ml单口瓶中加入12.0g长春胺粗品，60ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下升温至一定温度打浆7小时，所述温度的选择情况见表2，降至25℃搅拌8小时，再降至0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用12ml冷甲醇洗，40℃干燥6-9小时。得到白色长春胺打浆物，N-氧化物杂质、纯度及收率情况见表2。
步骤二：向500ml单口瓶中加入6.0g长春胺打浆物，200ml二氯甲烷，搅拌下溶解，过滤，滤液减压浓缩，得浓缩物。
步骤三：向250ml三颈瓶中加入浓缩物，加入10ml二氯甲烷，20ml甲醇，加热至60℃打浆3小时，降至21℃搅拌7小时，析出大量白色晶体，抽滤，滤饼用9ml冷甲醇洗，40℃干燥6-9小时，得到白色长春胺成品5.4g，摩尔收率89.5％
表2：温度的选择与N-氧化物杂质、纯度及收率变化
实施例三
步骤一：向100ml单口瓶中加入12.0g长春胺粗品，60ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下升温至60℃打浆7小时，降至25℃搅拌8小时，再降至0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用12ml冷甲醇洗，40℃干燥6-9小时。得到白色长春胺打浆物10.4g，摩尔收率87.0％。
步骤二：向500ml单口瓶中加入6.0g长春胺打浆物，200ml有机溶剂，所述有机溶剂的选择情况见表3，搅拌下溶解，过滤，滤液减压浓缩，得浓缩物。
步骤三：向250ml三颈瓶中加入浓缩物，加入10ml二氯甲烷和20ml甲醇混合溶剂，加热至60℃打浆3小时，降至21℃搅拌7小时，抽滤，析出大量白色晶体，滤饼用9ml冷甲醇洗，40℃干燥6-9小时，得到白色长春胺成品，成品含量及收率情况见表3
表3：有机溶剂的选择与成品含量及收率情况
实施例四
步骤一：向100ml单口瓶中加入12.0g长春胺粗品，60ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下升温至60℃打浆7小时，降至25℃搅拌8小时，再降至0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用12ml冷甲醇洗，40℃干燥6-9小时。得到白色长春胺打浆物10.4g，摩尔收率87.0％。
步骤二：向500ml单口瓶中加入6.0g长春胺打浆物，200ml二氯甲烷，搅拌下溶解，过滤，滤液减压浓缩，得浓缩物。
步骤三：向250ml三颈瓶中加入浓缩物，加入二氯甲烷和甲醇混合溶剂30ml，所述二氯甲烷和甲醇混合比例的选择情况见表4，加热至60℃打浆3小时，降至21℃搅拌7小时，析出大量白色晶体，抽滤，滤饼用9ml冷甲醇洗，40℃干燥6-9小时，得到白色长春胺成品，N-氧化物杂质、纯度及收率情况见表4。
表4：混合溶剂比例选择与N-氧化物杂质、纯度及收率变化
实施例五
本发明实施例一至四中的长春胺粗品由如下方法制备：
A.它波宁的制备：
向1000mL四口瓶中加入30.0g(80.4mmol)它波宁盐酸盐和325.0g石油醚，搅拌下滴加12.3g(87.7mmol)氨水，滴毕后在25℃下搅拌0.5小时，再加入330g饱和碳酸氢钠溶液搅拌0.5小时。反应完毕后，分液，水层用2×65g石油醚萃取2次。合并有机相，加入5g无水硫酸镁干燥2小时，抽滤，50℃下减压蒸除石油醚，得到27.0g它波宁，质量收率为90％。
B.长春蔓佛明的制备
向配有三通的1000ml四口瓶中加入26.0g(77.3mmol)它波宁，208.0g甲醇溶解，搅拌下加入2.6gPd/C，99.9％氮气置换空气3次，再用99.5％氢气置换三次后，持续通入氢气，25℃下反应直至TLC监测(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1)不到原料点。反应完毕后，过滤，滤饼用2×9.0g有机溶剂洗涤。滤液40℃下减压蒸馏，蒸除甲醇，得到长春蔓佛明24.7g，质量收率为95.0％。
C.单过氧马来酸的制备
向1000mL四口瓶中加入53.6g(546.6mmol)顺丁烯二酸酐，96.4gN,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后降温至-5～0℃，滴加30％过氧化氢29.2g(257.6mmol)，滴毕，继续搅拌15min。再将温度缓慢升至30℃搅拌5小时，反应完毕后，降温至0℃，加入323.8g冷甲醇稀释备用。
D.长春胺的制备
向1000mL四口瓶中加入24.0g(70.9mmol)长春蔓佛明，133.0g甲醇使其溶解，降温至-5-0℃，搅拌下2.5小时内滴加119.0g(60.9mmol)单过氧马来酸，滴毕后搅拌40min，继续滴加119.1g(60.9mmol)单过氧马来酸，2.5小时内滴完，继续搅拌3小时。反应完毕后，滴加40％偏重亚硫酸钠溶液至淀粉KI试纸不再变色，继续搅拌10min，升温至40℃搅拌3小时。反应完毕后，加入433.9g水，降温至25℃，滴加氨水调节溶液pH为8.5-9，继续搅拌降温至0-5℃，析晶2小时后抽滤，滤饼用57.0g冷甲醇洗涤，150g水洗涤，抽干后，滤饼加入500mL单口瓶中，加入300g水，搅拌下加热至60℃打浆2小时，抽滤，40℃真空干燥后，得到长春胺18.8g，质量收率78.3％。